酪蛋白激酶 I，α-1； CSNK1A1
CK1-α
CK1
HGNC 批准基因符号：CSNK1A1
细胞遗传学位置：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:149,492,982-149,551,439（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
塔皮亚等人（1994） 使用基于牛序列的 PCR 引物从胎脑文库中分离出编码人酪蛋白激酶 I 的 cDNA。对该 cDNA 进行了测序，结果显示其预测的氨基酸序列与牛蛋白相同，只是它在羧基末端含有 12 个额外的氨基酸。
▼ 基因功能
贾等人（2004） 表明蛋白激酶 A（PKA；参见 188830） 和酪蛋白激酶 I（CKI） 调节 Smo（601500） 细胞表面积累和响应刺猬（Hh；参见 600725） 的活性。阻断果蝇翼盘中的 PKA 或 CKI 活性可防止 Hh 诱导的 Smo 积累并减弱通路活性，而增加 PKA 活性则促进 Smo 积累和通路激活。贾等人（2004） 表明 PKA 和 CKI 在多个位点磷酸化 Smo，并且磷酸化缺陷形式的 Smo 无法在细胞表面积累，并且无法转导 Hh 信号。相反，模拟磷酸化的 Smo 变体表现出组成型细胞表面表达和信号传导活性。此外，贾等人（2004）发现Smo细胞表面表达和活性的水平与其磷酸化水平相关。贾等人（2004） 得出结论，Hh 通过 PKA 和 CKI 诱导 Smo 进行性磷酸化，导致 Smo 细胞表面水平和信号活性升高。
比德尔等人（2009） 进行了平行筛选，包括对 CARMA1（607210） 结合伴侣进行质谱分析，以及对 CBM 依赖性“活化 B 细胞样”生长抑制进行 RNA 干扰筛选（ABC） 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型（DLBCL；参见 605027）。比德尔等人（2009） 报道称，两次筛选都将 CK1-α 鉴定为 NF-kappa-B 的双功能调节剂（164011）。 CK1-α 与 CBM 复合物在 T 细胞受体接合上动态结合，参与细胞因子的产生和淋巴细胞增殖。然而，CK1-α 激酶活性通过随后促进 CARMA1 的磷酸化和失活而具有相反的作用。因此，CK1-α 具有双重“门控”功能。首先促进然后终止受体诱导的 NF-κ-B 的功能。 ABC DLBCL 细胞需要 CK1-α 来实现 NF-kappa-B 的组成型活性，表明 CK1-α 作为条件必需恶性肿瘤基因发挥作用。
埃利亚达等人（2011） 表明酪蛋白激酶 I-α（β-连环蛋白（116806） 破坏复合物的一个组成部分）是 Wnt 信号传导（参见 164820）途径的关键调节因子。诱导肠道中 Csnk1a1 的消融会触发大量 Wnt 激活，令人惊讶的是却不会引起肿瘤发生。除了 Wnt 激活之外，CKI-α 缺陷的上皮细胞还显示出人类结直肠肿瘤的许多特征，特别是诱导 DNA 损伤反应和细胞衰老，这两者都被认为提供了防止恶性转化的屏障。小鼠中的上皮 DNA 损伤反应伴随着 p53 的大量激活（191170），表明 p53 通路可能抵消 Wnt 过度激活的促肿瘤作用。值得注意的是，人类从良性腺瘤到侵袭性结直肠癌的转变通常与 p53 失活有关，这强调了 p53 作为防止恶性进展的保障措施的重要性；然而，p53介导的肿瘤抑制机制尚不清楚。埃利亚达等人（2011） 表明，CKI-α 缺陷肠道中肠道稳态的维持需要 p53 介导的生长控制，因为 Csnk1a1 和 p53 或其靶基因 p21（116899） 的联合消融引发了高度不典型增生和广泛增殖。出乎意料的是，这些消融还诱导非增殖细胞迅速侵入绒毛固有层，在整个小肠中产生浸润性癌。此外，在p53缺陷的肠道中，编码CKI-α的基因杂合性的丧失引起了高度侵袭性癌，表明CKI-α引起了高度侵袭性癌，表明当p53失活时CKI-α起到肿瘤抑制因子的作用。埃利亚达等人（2011） 鉴定了一组因 p53 和 CKI-α 缺失而激活的基因（p53 抑制的侵袭性特征，PSIS），这可能是快速诱导侵袭性的原因。 p21 抑制 PSIS 转录和肿瘤侵袭，与细胞周期控制无关。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。 PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因。
来那度胺是治疗 5q 染色体缺失（del（5q） MDS；153550） 的骨髓增生异常疾病的高效疗法。克朗克等人（2015） 证明来那度胺通过 E3 泛素连接酶 CUL4 诱导 CK1-α 泛素化（参见 603137）-RBX1（603814）-DDB1（600045）-CRBN（609262）（称为 CUL4-CRBN），从而产生 CK1-α降解。 CK1-α 由基因 CSNK1A1 编码，位于 del（5q） MDS 的常见缺失区域内，单倍体表达不足使细胞对来那度胺治疗敏感，为来那度胺治疗 del（5q） MDS 的治疗窗口提供了机制基础。克朗克等人（2015） 发现小鼠细胞对来那度胺具有抗性，但将小鼠 Crbn 中的单个氨基酸改变为相应的人类残基，可以实现 CK1-α 的来那度胺依赖性降解。作者进一步证明，沙利度胺和新型类似物 CC-122 中的微小侧链修饰可以调节 CRL4-CRBN 靶向的底物谱。
▼ 测绘
塔皮亚等人（1994） 鉴定出含有人类基因的 YAC 基因组克隆，并使用它们将 CKI 定位到染色体 13q13。鱼等人（1995） 通过 FISH 将 CSNK1A1 基因定位到染色体 13q13.1-q14.1。然而，Gross（2011） 根据 CSNK1A1 序列（GenBank BC008717） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 CSNK1A1 基因对应到染色体 5q32。
