RAD51 参数 C； RAD51C

RAD51，酿酒酵母，C 的同源物

HGNC 批准的基因符号：RAD51C

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:58,692,573-58,735,611（来自 NCBI）

▼ 说明

在酵母和人类中均发现的相关基因 RAD51 家族编码的链转移蛋白被认为参与 DNA 损伤的重组修复和减数分裂重组。哺乳动物 RAD51 基因家族的几个成员已被鉴定；参见例如RAD51A（179617）、RAD51B（602948）、XRCC3（600675）和DMC1（602721）（Dosanjh等人的总结，1998）。

▼ 克隆与表达

多桑杰等人（1998）分离并表征了 RAD51 家族的一个新成员，他们将其命名为 RAD51C。作者通过筛选 EST 数据库，鉴定了几个与人类 XRCC3 和酵母 Rad51 蛋白具有氨基酸相似性的克隆。然后他们从人类白细胞 cDNA 文库中分离出全长 RAD51C cDNA。 RAD51C cDNA 编码预测的 376 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与人类 RAD51 家族的其他成员具有 18% 至 26% 的氨基酸同一性。通过 Northern blot 分析，Dosanjh 等人（1998）表明 RAD51C 在多种人体组织中以大约 1.3 kb mRNA 的形式表达，其中在睾丸、心肌、脾脏和前列腺中表达最高。使用酵母2-杂交系统，他们证明RAD51C蛋白与RAD51B有强烈相互作用，与XRCC3有中等相互作用，但与其本身没有相互作用。

圣人等人（2010）指出 RAD51C 的 N 末端包含假定的线粒体靶向序列。

▼ 基因功能

作为了解 RAD51 旁系同源物在重组中的作用的第一步，Masson 等人（2001）过表达人类 RAD51C 和 XRCC3（600675）蛋白，并从杆状病毒感染的昆虫细胞中纯化它们。这两种蛋白质作为复合物共纯化，这一特性反映了在 HeLa 细胞中观察到的它们的内源关联。纯化的 RAD51C-XRCC3 复合物结合单链而非双链 DNA，形成可通过电子显微镜观察的蛋白质-DNA 网络。

刘等人（2004）证明，携带重组/修复基因 RAD51C 或 XRCC3 突变的细胞提取物降低了霍利迪连接体解离酶活性水平。此外，从分馏的人类提取物中去除 RAD51C 会导致分支迁移和解析活性丧失，但这些功能可以通过与多种含有 RAD51C 的 RAD51 旁系同源复合物互补来恢复。刘等人（2004）得出结论，RAD51 旁系同源物参与人类细胞的霍利迪连接体加工。

Sage 等人使用蛋白质印迹分析（2010）发现人类细胞系中 RAD51、RAD51C 和 XRCC3 的线粒体水平因氧化应激和弱电离辐射而增加。免疫沉淀分析表明，氧化应激增加了 RAD51 与线粒体 DNA（mtDNA）的相互作用。氧化应激通常会增加 mtDNA 拷贝数；然而，敲低 RAD51、RAD51C 或 XRCC3 会抑制这种应激反应，并导致 mtDNA 拷贝数减少。圣人等人（2010）得出结论，同源重组途径的蛋白质是维持线粒体基因组所必需的。

阿德尔曼等人（2013）报道 Helq（606769）解旋酶缺陷小鼠表现出生育能力低下、生殖细胞损耗、链间交联（ICL）敏感性和肿瘤易感性，Helq 杂合子小鼠表现出与无效小鼠相似但不太严重的表型，表明单倍体不足。阿德尔曼等人（2013）确定 HELQ 直接与 RAD51 旁系同源复合体 BCDX2（RAD51B、RAD51C、RAD51D、602954；和 XRCC2、600375）相互作用，并与 Fanconi 贫血途径平行发挥作用，以促进受损复制叉处的有效同源重组。阿德尔曼等人（2013）得出的结论是，他们的结果揭示了 HELQ 在哺乳动物复制耦合 DNA 修复、生殖细胞维持和肿瘤抑制中的关键作用。

▼ 测绘

多桑杰等人（1998）指出，先前从 RAD51C 中识别出的 STS（GenBank G20939）已被定位到远端 17q。

瓦兹等人（2010）通过自合性作图将 RAD51C 基因定位到染色体 17q21-q24。

▼ 分子遗传学

范可尼贫血，补充 O 组

Vaz 等人通过对巴基斯坦 Fanconi 贫血家族（FANCO; 613390）进行全基因组自合性作图，然后进行候选基因测序（2010）鉴定出 RAD51C 基因中的纯合突变（R258H; 602774.0001）。体外功能研究表明，该突变导致 DNA 损伤时 RAD51 焦点形成的丧失，并且该缺陷可以通过野生型 RAD51C 的表达来挽救。

家族性乳腺癌-卵巢癌易感性 3

梅德尔等人（2010）在 480 名来自乳腺癌和卵巢癌谱系的无关女性中，有 6 名（1.3%）发现了 RAD51C 基因中的 6 种不同的单等位基因（杂合）致病性突变（例如 602774.0002-602774.0004）（BROVCA3；613399）。有 2 个移码插入、2 个剪接位点突变和 2 个非功能性错义突变。在 620 个仅患有乳腺癌的家系或 2,912 个德国健康对照中未发现 RAD51C 突变。肿瘤组织分析显示 RAD51C 基因座杂合性丧失，体外研究表明突变蛋白无法恢复 RAD51C 缺陷细胞的正常 RAD51C 活性。这些发现与 RAD51C 作为肿瘤抑制基因的作用一致。梅德尔等人（2010）得出的结论是，结果支持“常见疾病，罕见等位基因”。癌症的假设。

佩尔塔里等人（2011）在芬兰乳腺癌卵巢癌患者中发现了 RAD51C 基因中的 2 个复发突变（602774.0007 和 602774.0008）。与家族性乳腺癌和卵巢癌风险增加相关的突变（比值比（OR）为 13.59；与对照组相比，p = 0.026），特别是在没有乳腺癌的情况下与家族性卵巢癌相关（OR 为 213；p = 0.0002 ）。这些突变也与未选择的卵巢癌相关（OR 为 6.31；p = 0.033），但家族病例中的突变率显着较高。然而，仅在家族性乳腺癌病例中未发现突变，并且所有乳腺癌病例中的突变频率与对照组没有差异。结果提示RAD51C是卵巢癌的中高危易感基因。

汤普森等人（2012）在 335 个患有乳腺癌或卵巢癌的家庭中的 2 个中发现了 RAD51C 基因中的 2 个截短突变（参见例如 602774.0005）。另外 267 名卵巢癌患者中的一名被发现携带另一种截短突变（602774.0006）。在 1,053 个仅患有乳腺癌的家庭中未发现 RAD51C 突变。研究结果表明，在卵巢癌风险增加的家庭中，RAD51C 突变的频率较低（低于 1%），特别是在乳腺癌背景下。

Loveday 等人在来自有或不患有乳腺癌的卵巢癌家族史的 1,132 名先证者中，以及来自医院未经选择的病例系列中的 272 名卵巢癌患者中，（2012）在 RAD51C 基因中发现了 12 个截短突变。其中九个突变发生在家族病例中，但在任何一个家族中都没有证明与疾病有关的分离。 1,156 个对照中的 1 个也发现了一种突变。 RAD51C 突变携带者患卵巢癌的相对风险估计为 5.88（p = 7.65 x 10（-7））。相反，没有证据表明与乳腺癌相关（相对风险 = 0.91，p = 0.8）。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 FANCONI 贫血，补充组 O
RAD51C、ARG258HIS

在患有 Fanconi 贫血的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中，补充 O 组（FANCO; 613390），Vaz 等人（2010）在 RAD51C 基因的外显子 5 中鉴定出纯合的 773G-A 转换，导致高度保守的残基中的 arg258-to-his（R258H）取代。结构分析表明受影响的残基位于 2 个 α 螺旋之间，并且突变可能会破坏氢键相互作用，从而导致二级结构的扰动。然而，在蛋白质印迹分析中可检测到突变蛋白，表明稳定性不受影响。对患者成纤维细胞的体外研究显示，暴露于链间交联剂后，染色体断裂增加，细胞周期在 G2 明显停滞，与 RAD51（179617）病灶形成受损相关。该缺陷被野生型 RAD51C 挽救。 R258H突变导致FANCD2（227646）和FANCI（611360）的单泛素化下游缺陷，从而影响DNA修复过程中的同源重组步骤。一些细胞研究表明，R258H 突变可能是一个亚等位基因。每个未受影响的父母都是杂合突变，而在 47 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。

.0002 乳腺癌，家族性，易感性，3
RAD51C、IVS5DS、G-T、+5

Meindl 等人对来自德国家庭的 3 名患有乳腺癌-卵巢癌 3（BROVCA3; 613399）的女性进行了研究（2010）在 RAD51C 基因的内含子 5（904+5G-T）中发现了种系杂合性 G-T 颠换，导致剪接位点突变和外显子 6 的跳跃，这一点已通过 mRNA 研究得到证实。其中两人分别在 44 岁和 36 岁时患乳腺癌，第三人在 81 岁时患卵巢癌。 2 名患者的肿瘤组织显示 RAD51C 基因座杂合性缺失。在 2,912 个对照中未发现该突变。

.0003 乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，3
RAD51C、GLY125VAL

Meindl 等人在来自德国家庭的 3 名患有乳腺癌卵巢癌的女性中进行了研究-3（613399）（2010）鉴定了 RAD51C 基因外显子 2 中的种系杂合 374G-T 颠换，导致 gly125 至 val（G125V）取代。两个人分别在 45 岁和 33 岁时患乳腺癌，第三个人在 63 岁时患乳腺癌，在 65 岁时患卵巢癌。所有肿瘤的肿瘤组织均显示 RAD51C 基因座杂合性缺失。在 2,912 个对照中未发现该突变。体外研究表明，G125V 突变体无法恢复 RAD51C 缺陷细胞的正常 RAD51C 活性。

.0004 乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，3
RAD51C、LEU138PHE

Meindl 等人在来自德国家庭的 3 名患有乳腺癌卵巢癌的女性中进行了研究-3（613399）（2010）在 RAD51C 基因的外显子 3 中发现了种系杂合 414G-C 颠换，导致 leu138 到 phe（L138F）的取代。其中两人在 53 岁时患上卵巢癌，第三人在 50 岁出头时患上乳腺癌。来自所有肿瘤的肿瘤组织均显示 RAD51C 基因座杂合性缺失。 3名已故女性家庭成员有其他癌症病史。在 2,912 个对照中未发现该突变。体外研究表明，L138F 突变体无法恢复 RAD51C 缺陷细胞的正常 RAD51C 活性。

.0005 乳腺癌，家族性，易感性，3
RAD51C、GLN133TER

Thompson 等人在 3 名来自患有乳腺癌卵巢癌家庭的女性中（613399）（2012）在 RAD51C 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 397C-T 转换，导致 gln133 到 ter（Q133X）的取代。在 427 个对照中未发现该突变。该家庭属于 314 个患有乳腺癌卵巢癌家庭的更大队列中的一部分。另外两名患有结直肠癌的家庭成员也发现了这种突变。

洛夫戴等人（2012）在一名卵巢癌患者和一名无关的乳腺癌患者中发现了 Q133X 突变。该卵巢癌患者有 2 名已故亲属患有卵巢癌，但未对这些患者进行基因研究。该乳腺癌患者有一位已故的乳腺癌姐妹和一位已故的卵巢癌母亲，但并未对这些患者进行基因研究。

.0006 乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，3
RAD51C，1-BP DEL，230G

Thompson 等人在一名患有乳腺癌-卵巢癌 3（613399）的患者中（2012）在 RAD51C 基因的外显子 2 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（230delG），导致移码和提前终止（Gly77ValfsTer24）。在 427 个对照中未发现该突变。没有家族史。

.0007 乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，3
RAD51C，1-BP DEL，93G

Pelttari 等人在来自芬兰家庭的 3 名患有乳腺癌卵巢癌的女性中进行了研究-3（613399）（2011）在 RAD51C 基因的外显子 1 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（93delG），导致移码和提前终止（Phe32SerfsTer8）。在另外 2 名患有皮肤癌的家庭成员（1 名男性和 1 名女性）和 2 名未受影响的男性家庭成员中也发现了这种缺失。另一个芬兰家庭的一名患有卵巢癌的妇女也被发现携带 93delG 突变。她的母亲患有卵巢癌，无法参加研究。三名未受影响的家庭成员（其中两名是女性）也携带这种突变。这两个家庭是由 277 个患有乳腺癌或卵巢癌的芬兰家庭组成的更大队列的一部分。对其他队列的筛查发现，409 名未选择的卵巢癌患者中有 2 名患者存在 93delG 突变，而 1,279 名对照患者中有 2 名（0.2%）存在 93delG 突变。在芬兰坦佩雷地区 686 名未经选择的乳腺癌患者中，有 2 名患者也发现了这种突变，但在该地区的 807 名对照患者中却没有发现这种突变。

.0008 乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，3
RAD51C、IVS5DS、G-A、+1

佩尔塔里等人（2011）在 277 个患有乳腺癌卵巢癌的芬兰家庭中的 2 个（613399）中发现了 RAD51C 基因内含子 5（837+1G-A）中的 G 到 A 转变。在 409 名未经选择的卵巢癌患者中，有 2 名患者也发现了这种突变，但在 1,279 名对照者中却没有发现这种突变。该转变被证明会导致剪接位点突变并形成 2 个突变转录本。