叉头框蛋白 P1； FOXP1

富含谷氨酰胺因子 1； QRF1

HGNC 批准的基因符号：FOXP1

细胞遗传学位置：3p13 基因组坐标（GRCh38）：3:70,954,708-71,583,978（来自 NCBI）

▼ 说明

FOXP1 是一种转录抑制因子，在单核细胞分化和巨噬细胞功能中发挥着关键作用（Shi et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

Li 和 Tucker（1993） 克隆了一种富含谷氨酰胺的因子，他们将其命名为 QRF1，该因子优先在 B 细胞的终末分化阶段和骨骼肌中表达。推导的 707 个氨基酸的 QRF1 蛋白包含一个 84 个氨基酸的片段，该片段与肝细胞核因子 3/forkhead（参见 FOXA1；602294）蛋白家族的 DNA 结合域具有显着的序列同源性。

Banham 等人通过使用血液和睾丸 cDNA 文库进行表达克隆来鉴定单克隆抗体（JC12） 的靶标（2001）获得了编码FOXP1的全长cDNA。预测的 677 个氨基酸的蛋白质在其 N 端半部含有卷曲螺旋、富含谷氨酰胺和富含丝氨酸/苏氨酸的结构域；中心锌指结构域；以及卷曲螺旋、富含丝氨酸/苏氨酸/脯氨酸、翼状螺旋和其 C 端一半的酸性结构域。 FOXP1 还具有许多假定的磷酸化位点，其 C 端一半有 2 个核定位信号（NLS），其 C 端酸性区域有 2 个 PEST 基序。多组织阵列分析显示，FOXP1在正常成人和胎儿组织中普遍表达，其中在淋巴和胃肠组织中表达最高。免疫组织化学显示 FOXP1 蛋白在正常组织中广泛表达，主要定位于核。

王等人（2003） 指出小鼠 Foxp1 有 4 个剪接变体，指定为 Foxp1a 到 Foxp1d。他们鉴定并克隆了 Foxp1d，它编码缺乏 Foxp1a 和 Foxp1b 中发现的 N 端多谷氨酰胺结构域的 Foxp1 同工型。 Northern 印迹分析和 RNase 保护测定显示所有 4 个变体在小鼠中的组织特异性表达。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到 FOXP1 变体的组织特异性表达，其中外周血淋巴细胞和脑尾状核中的水平最高。 Western blot 分析检测到小鼠组织中 Foxp1a、Foxp1c 和 Foxp1d 的不同表达，其中所有 3 种亚型在肺中均高表达。

▼ 基因功能

王等人（2003） 发现小鼠 Foxp1a、Foxp1c、Foxp1d 和相关的 Foxp2（605317） 蛋白结合 7 核苷酸核心序列 TATTT（G/A）T。这些 Foxp 蛋白通过与该共有位点结合来抑制基因转录，该位点在 SV40 和 IL2（147680） 启动子内被鉴定。在某些情况下，Foxp1 抑制的强度是由聚谷氨酰胺结构域介导的。小鼠 Foxp1 蛋白还与亚家族成员形成同二聚体或异二聚体，并且保守的 C2H2 锌指和亮氨酸拉链基序介导二聚化。

Rousso 等人利用基因操作（2008） 证明 Foxp1 建立了胚胎小鼠中 LIM-同源域蛋白（参见 601999）的表达模式，并相应地组织了运动轴突投射、它们与外周目标的连接以及运动池的建立。 Hox 蛋白（参见 142950）决定了脊髓中 Foxp1 的表达模式，并且 Foxp1 和 Hox 都是小鼠运动柱和运动池的节段适当生成所必需的。

施等人（2008） 生成了在单核细胞/巨噬细胞谱系细胞中过度表达人 FOXP1 的转基因小鼠。这些小鼠的循环血单核细胞巨噬细胞集落刺激因子受体（CSF1R；164770）的表达减少，迁移能力受损，并且脾巨噬细胞的积累减少。巨噬细胞功能全面受损，破骨细胞生成和骨吸收减弱。 Csf1r 的强制过度表达逆转了许多缺陷，表明 Csf1r 的抑制可能是 FOXP1 对单核细胞分化和巨噬细胞功能影响的主要机制。

FOXP1 与癌症的关联

通过分析肿瘤/正常组织表达阵列，Banham 等人（2001） 发现与匹配的正常组织相比，FOXP1 的表达在结肠肿瘤中较低，而在胃和前列腺肿瘤中较高。免疫组织化学分析显示，实体瘤中主要为核的 FOXP1 蛋白频繁表达缺失、表达增加以及细胞质错误定位。

Banham 等人通过对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（BCL） 组织微阵列进行免疫组织化学分析（2005） 发现，与 FOXP1 阴性患者相比，FOXP1 阳性细胞核百分比较高且未经治疗的患者的生存率显着降低且进展更早。

Haralambieva 等人在 275 个 BCL 中（2006） 发现只有 5 个（3 个胃肠道、1 个甲状腺和 1 个颈部淋巴结）携带 FOXP1 基因染色体断点和强核 FOXP1 表达。所有都是弥漫性大 BCL，而不是边缘区 BCL。哈拉兰比耶娃等人（2006） 得出结论，3p13 的遗传改变与 FOXP1 的强表达有关。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Banham 等人（2001） 将 FOXP1 基因定位到染色体 3p14.1。

▼ 细胞遗传学

施特劳贝尔等人（2005） 指出 3 个染色体易位，t（11;18）（q21;q21）、t（14;18）（q32;q21） 和 t（1;14）（p22;q32） 与粘膜相关相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。他们在一例甲状腺 MALT 淋巴瘤病例中发现了 t（3;14）（p14;q32）。 FISH 研究表明 IGH 基因座（147100） 发生了重新排列，长距离反向 PCR 鉴定出 FOXP1 为 3 号染色体上的伴侣基因。Streubel 等人使用 FISH 检测筛选了 91 例对 3 种常见易位呈阴性的 MALT 淋巴瘤（2005） 在 9 例（3 例甲状腺、4 例眼附属器和 2 例皮肤）中鉴定出 t（3;14）（p14;q32）。大多数 t（3;14）（p14;q32） 阳性 MALT 淋巴瘤还存在其他遗传异常，例如 3 三体性。所有 4 种 MALT 相关易位都是相互排斥的。实时 RT-PCR 分析显示，t（3;14）（p14;q32） 或 3 三体性 MALT 病例中 FOXP1 表达上调。Streubel 等人（2005） 得出结论，FOXP1 是 MALT 淋巴瘤位点依赖性亚型中 IGH 的易位伴侣。

卡尔等人（2010） 报道了一名患有严重言语迟缓和运动发育迟缓的男孩（见 613670），他携带 3p14.1 染色体从头杂合 1.0-Mb 间质缺失，仅涉及 FOXP1 基因。该表型因 Chiari I 畸形而混乱，该畸形在 30 个月大时通过手术矫正。患者的粗大运动技能出现延迟，并在 16 个月大时开始行走。在接受 Chiari 畸形手术后，他的运动技能有了一些改善。最显着的特征是言语延迟，言语输出有限，并且难以清晰地表达整个单词和多音节言语，尽管他在口部运动协调方面没有缺陷。 4 岁时，他出现了与癫痫样放电相关的凝视发作和运动停止。他有轻度畸形的面部特征，包括宽额头、距离过远、下斜睑裂、下垂、短鼻子、宽鼻尖和光滑的人中。卡尔等人（2010） 得出结论，FOXP1 可能在语言和运动技能的发展中发挥作用。

▼ 分子遗传学

哈姆丹等人（2010） 在 2 名具有中度智力迟钝、表达性语言缺陷和自闭症特征的法裔加拿大血统的无关儿童中鉴定了 FOXP1 基因中的 2 种不同的从头杂合突变（分别为 605515.0001 和 605515.0002）（613670）。第一个突变（605515.0001） 是一个小缺失，是通过对 80 名自闭症谱系障碍（ASD） 患者和 30 名智力障碍患者进行基于阵列的比较基因组杂交发现的。第二个突变（R525X；605515.0002）是通过对 FOXP1 基因直接测序在 110 名智力障碍患者、84 名自闭症谱系障碍患者和 51 名两者兼有的患者中发现的。哈姆丹等人（2010） 选择检查 FOXP1 基因是因为 FOXP2 基因（605317） 在言语和语言障碍中的作用（SPCH1; 602081）；智力障碍和自闭症谱系障碍患者经常表现出语言障碍。结果表明 FOXP1 的破坏对大脑发育具有全局影响。

Le Fevre 等人对一名 6.5 岁男孩进行了研究，该男孩患有精神发育迟滞和语言障碍，但没有自闭症特征（2013） 鉴定了 FOXP1 基因（605515.0003） 内的从头杂合基因内缺失，预计会导致单倍体不足。

Sollis 等人在 3 名患有精神发育迟滞和语言障碍的无亲缘关系的儿童中进行了研究（2016） 鉴定了 FOXP1 基因（605515.0005-605515.0007） 中的 3 个不同的从头杂合突变。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实了这些突变，包括 1 个无义突变和 2 个错义突变。体外研究表明，突变导致细胞定位和蛋白质聚集体形成的改变，以及转录抑制活性的丧失。这些变体保留了与野生型 FOXP1 相互作用的能力，表明它们可以发挥显性负效应。

关联待确认

贝凯尔尼亚等人（2017） 对来自 62 个家庭的 112 名临床诊断为肾脏和泌尿道先天性异常的个体进行了全外显子组测序（WES）（CAKUT；参见 610805），并在 FOXP1 基因中发现了 1 个有害的从头 SNP。然后，他们查询了贝勒米拉卡遗传实验室的临床数据库，并在 FOXP1 中发现了另外 7 个不相关的个​​体，这些个体具有新的从头单核苷酸变异（SNV）。有3个错义突变、4个移码突变和1个剪接位点突变。未进行功能研究。所有 8 个人都具有与 FOXP1 功能丧失变异一致的神经发育表型。然而，这8人中有4人还存在上尿路缺陷，5人存在下泌尿生殖道缺陷，包括睾丸未降、尿道下裂和神经源性膀胱。此外，这些患者的大脑和心脏受累，这与FOXP1在这些器官发育中的作用一致。本研究中患者的表型包括中枢神经系统畸形，包括脑积水和心脏缺陷。

▼ 动物模型

胡等人（2006） 发现缺乏 Foxp1 的小鼠在胚胎第 14.5 天因心脏瓣膜和流出道异常而死亡。用 Foxp1 -/- 或 Foxp1 +/- 胎儿肝细胞重建 Rag2（179616） 缺陷小鼠，导致受体中成熟 B 细胞减少，但胸腺细胞正常。 Foxp1 -/- pro-B 细胞的 IgM、Rag1（179615） 和 Rag2 表达减少，并且 Foxp1 -/- B 细胞中的 V（D）J 重排也受损。染色质免疫沉淀和 EMSA 分析表明，Foxp1 以 B 谱系特异性方式与 Erag 增强子中的 Foxp 位点 2（Fkh2） 结合，该增强子位于 Rag2 的上游。胡等人（2006） 得出结论，FOXP1 在早期阶段影响 B 细胞发育，FOXP1 缺陷会导致类似于 E2A（TCF3; 147141） 和 EBF（164343） 双单倍体不足的表型。

冯等人（2010） 在双阳性胸腺细胞中条件性删除 Foxp1 的小鼠中，发现外周 Cd4（参见 186940）和 Cd8（参见 186910）细胞也缺乏 Foxp1，并且单阳性胸腺细胞在胸腺中获得了激活的表型。外周细胞还表现出激活的表型和增加的细胞凋亡，并且在 T 细胞受体结合后很容易产生细胞因子。冯等人（2010） 得出结论，FOXP1 是胸腺细胞发育和静止幼稚 T 细胞生成的重要转录调节因子。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 伴有语言障碍和自闭症特征的智力低下
FOXP1，390 KB DEL

Hamdan 等人在一名患有智力障碍、语言障碍和自闭症特征的法裔加拿大女孩（613670） 中进行了研究（2010） 在 FOXP1 基因中发现了一个从头杂合的 390-kb 基因内缺失。该缺失涵盖了最长 FOXP1 同工型的外显子 4 至 14，包括翻译起始位点以及对转录活性重要的亮氨酸拉链和锌指结构域。

.0002 伴有语言障碍和自闭症特征的智力低下
FOXP1、ARG525TER

Hamdan 等人在一名患有精神障碍、语言障碍和自闭症特征的法裔加拿大男孩（613670） 中进行了研究（2010） 鉴定了 FOXP1 基因中的从头杂合 1573C-T 转换，导致 arg525 到 ter（R525X） 取代。该突变预计会消除该蛋白质的最后 152 个残基，包括部分叉头 DNA 结合（FHD） 结构域和保守的核定位信号。在 570 名对照中未发现该突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，R525X 突变体损害了 FOXP1 的转录抑制能力，与功能丧失一致。

索利斯等人（2016）表明R525X突变蛋白在细胞转染研究中形成大的细胞质聚集体并被排除在细胞核之外；这些发现表明异常蛋白质存在错误折叠。 R525X 变体显示出与野生型 FOXP1 和 FOXP2（605317） 的相互作用完全丧失，并且无法自我关联，表明单倍体不足是致病机制。

.0003 伴有语言障碍但不具有自闭症特征的精神发育迟滞
FOXP1，190 KB DEL

Le Fevre 等人对一名 6.5 岁智力低下且有语言障碍但无自闭症特征的男孩（613670） 进行了研究（2013） 鉴定了 FOXP1 基因内的从头杂合 190-kb 基因内缺失，导致外显子 6 至 13 的缺失，并可能导致截短或无功能的蛋白质，与单倍体不足一致。

.0004 伴有语言障碍和自闭症特征的智力低下
FOXP1、TRP534ARG

Srivastava 等人在一名患有精神发育迟滞且语言障碍的儿童（患者 41）中（613670）（2014） 鉴定了 FOXP1 基因中的从头 c.1600T-C 转变，导致 trp534 到 arg（W534R） 的取代。该患者是从 78 名患有各种神经发育障碍的患者中确定的，这些患者接受了全外显子组测序。未进行 FOXP1 变体的功能研究，但表型与之前已显示 FOXP1 单倍体不足的患者一致。该患者的其他特征包括大头畸形、发育迟缓和脑成像延迟髓鞘形成。

索利斯等人（2016）表明突变的W534R蛋白在细胞转染研究中定位异常并形成细胞质聚集体。荧光素酶报告基因检测显示，突变蛋白的抑制活性显着丧失，表明它无法正确调节靶基因的转录。 W534R 变体显示出与野生型 FOXP1 和 FOXP2（605317） 的相互作用丧失，并且自关联能力降低，这与单倍体不足作为致病机制一致。

.0005 伴有语言障碍和自闭症特征的智力低下
FOXP1、ARG465GLY

Sollis 等人对一名 11 岁男孩（患者 1）进行了研究，该男孩患有精神发育迟滞和语言障碍，具有多种自闭症特征（613670），但不符合经典自闭症的标准（2016） 在 FOXP1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1393A-G 转变（chr3.71,026,829A-G，GRCh37），导致 DNA 结合结构域中的保守残基处发生 arg465-t0-gly（R465G） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外细胞表达研究表明，突变蛋白定位异常，并形成细胞质和核聚集体。荧光素酶报告基因检测显示，突变蛋白的抑制活性显着丧失，表明它无法正确调节靶基因的转录。 R565G 变体保留了与野生型 FOXP1 和 FOXP2（605317） 相互作用的能力，并导致核聚集体中野生型蛋白的错误定位，表明可能存在显性失活效应。

.0006 患有语言障碍但不具有自闭症特征的精神发育迟滞
FOXP1、ARG514CYS

Sollis 等人对一名患有精神发育迟滞和语言障碍的 7 岁荷兰男孩（患者 2）（613670）进行了研究，该男孩被诊断​​患有广泛性发育障碍，但不符合自闭症标准（2016） 在 FOXP1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1540C-T 转换（chr3.71,021,818C-T，GRCh37），导致 DNA 结合结构域中的保守残基处的 arg514 到 cys（R514C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外细胞表达研究表明，突变蛋白定位异常，并形成细胞质和核聚集体。荧光素酶报告基因检测显示，突变蛋白的抑制活性显着丧失，表明它无法正确调节靶基因的转录。 R514C 变体保留了与野生型 FOXP1 和 FOXP2（605317） 相互作用的能力，并导致核聚集体中野生型蛋白的错误定位，表明可能存在显性失活效应。

.0007 伴有语言障碍和自闭症特征的智力低下
FOXP1、TYR439TER

Sollis 等人对一名 15 岁荷兰女孩（患者 3）进行了研究，该女孩患有精神发育迟滞、语言障碍和自闭症特征（613670）（2016） 在 FOXP1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1317C-G 颠换（chr3.71,027,010C-G，GRCh37），导致 tyr439-to-ter（Y439X） 取代，截断了亮氨酸拉链二聚化结构域和DNA 结合域。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变预计会导致 FOXP1 单倍体不足，但没有可用的患者材料来证实无义介导的改变转录物的 mRNA 衰减。体外研究表明，Y439X 变体形成大的细胞质聚集体，并且不存在于细胞核中。荧光素酶报告基因检测显示，突变蛋白的抑制活性显着丧失，表明它无法正确调节靶基因的转录。 Y439X 变体保留了与野生型 FOXP1 和 FOXP2（605317） 相互作用的能力，并导致野生型蛋白在细胞质聚集体中错误定位，表明可能存在显性失活效应。