FORMIN 2; FMN2

HGNC 批准的基因符号：FMN2

细胞遗传学位置：1q43 基因组坐标（GRCh38）：1:240,091,883-240,475,187（来自 NCBI）

▼ 说明

FMN2 基因编码 formin-2，它属于福尔明同源（FH）结构域蛋白家族，在细胞骨架组织和/或细胞极性的建立中发挥作用（Law 等人总结，2014）。另请参见 FMN1（136535）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索 FMN 同源物，探测小鼠 cDNA 文库，并进一步搜索人类 EST 数据库，Leader 和 Leder（2000）鉴定了编码 FMN2 的小鼠 cDNA 和部分人类 cDNA。序列分析预测，1,567 个氨基酸的小鼠蛋白和部分人蛋白在 N 末端具有大约 79% 的同一性，在 C 末端具有 90% 的同一性。它们还与果蝇“卡布奇诺”有很高的同源性。蛋白质。 Fmn2 的 FH1 结构域包含 11 个脯氨酸重复序列。 Northern 印迹分析显示，所有中枢神经系统组织和胎儿大脑中都有 6 至 7 kb FMN2 转录物的表达。整体原位杂交分析检测到第 9.5 至 10.5 天时 Fmn2 在小鼠胚胎脊髓和大脑中的主要表达。

Law 等人在出生后第 14 天的小鼠中（2014）发现 Fmn2 基因在海马颗粒神经元树突树中表达，它与肌节蛋白细胞骨架共定位。 Fmn2 缺失小鼠的海马体非常完整，这反对 Fmn2 在神经元迁移或分化中的作用。

▼ 基因功能

在培养的小鼠原代海马神经元中，Law 等人（2014）发现 Fmn2 与突触后密度标记 Psd95（DLG4; 602887）以及突触前标记 Vglut1（SLC17A7; 605208）和 Syn1（313440）之间存在部分相邻和重叠的蛋白质定位。研究结果表明，FMN2 定位于膜树突棘和树突棘附近的细胞内位点。

▼ 测绘

Leader 和 Leder（2000）使用 PCR 将小鼠 Fmn2 基因定位到 1 号染色体，该区域与人类染色体 1q23-q32 显示同线性。

▼ 分子遗传学

Law 等人在患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 47（MRT47；616193）的 2 个不相关的近亲家庭的受影响成员中（2014）在 FMN2 基因中发现了 2 个不同的截短突变（606373.0001 和 606373.0002）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的。来自 1 名患者、一名未受影响的家庭成员和一名对照者的成纤维细胞被重新编程形成神经细胞，并且在存活、分化、树突复杂性或核形态方面没有显示出差异。然而，与其他 2 种细胞系相比，患者来源的细胞突触密度降低了 43%。法律等人（2014）表明，在树突棘发育、成熟或重塑过程中，FMN2 可能是肌节蛋白细胞骨架的调节所必需的，并且 FMN2 功能的丧失可能会因突触密度降低而导致智力障碍。

▼ 动物模型

领袖等人（2002）确定 Fmn2 是一种母体效应基因，在卵母细胞中表达，并且是小鼠减数分裂 1 中期进展所必需的。 Fmn2 是中期 1 期间孤立于微管的染色质定位所必需的，而 Fmn2 缺失的卵母细胞无法在减数分裂 1 期间正确定位中期纺锤体并形成第一极体。 Fmn2 缺失卵母细胞的受精导致多倍体胚胎形成、反复妊娠丢失以及 Fmn2 缺失雌性的生育力低下。

法律等人（2014）发现 Fmn2 缺失小鼠的海马体基本完整，但与对照组相比，海马体的树突棘密度减少了 32%。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 47
FMN2、1-BP INS、1394C

Law 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 47（MRT47；616193）（2014）在 FMN2 基因的外显子 1 中发现了纯合 1-bp 插入（c.1394_1395insC），导致移码和提前终止（Ala466GlyfsTer483）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 dbSNP 和外显子组变异服务器数据库或包含 3,000 个外显子组或 200 个匹配个体的内部对照外显子组数据集中未发现该基因。患者皮肤成纤维细胞完全不存在该蛋白质，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。培养的患者成纤维细胞没有显示出任何主要的形态缺陷。

.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 47
FMN2、1-BP DEL、2515A

Law 等人在 3 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 47（MRT47；616193）（2014）在 FMN2 基因的外显子 5 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.2515delA），导致移码和提前终止（Thr839ArgfsTer848）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 dbSNP 和外显子组变异服务器数据库或包含 3,000 个外显子组或 200 个匹配个体的内部对照外显子组数据集中未发现该基因。