富马酰乙酰乙酸水解酶； FAH

具有序列相似性的家族 128，成员 B； FAM128B
有丝分裂旋转

富马酰乙酰乙酸酶

HGNC 批准的基因符号：FAH

细胞遗传学位置：15q25.1 基因组坐标（GRCh38）：15:80,152,789-80,186,949（来自 NCBI）

▼ 说明

富马酰乙酰乙酸水解酶（FAH；EC 3.7.1.2）是酪氨酸分解代谢途径中的最后一种酶（Tanguay 等人总结，1990）。

▼ 克隆与表达

法纳夫等人（1991） 通过用特异性抗体筛选肝脏 cDNA 表达文库并与大鼠 FAH cDNA 探针进行噬菌斑杂交，孤立了人 FAH cDNA 克隆。从转染的哺乳动物细胞中的瞬时表达来看，由 FAH 基因编码的单条多肽链似乎包含功能活性所需的所有遗传信息，表明体内发现的二聚体是同型二聚体。

格罗姆佩等人（1993）指出Fah主要在小鼠的肝脏和肾脏中表达。

▼ 测绘

通过原位杂交，Berube 等人（1989） 将 FAH 基因分配给染色体 15q23-q25。 Tanguay 等人使用原位杂交（1990） 通过分析啮齿动物-人类杂交细胞证实了 15 号染色体的归属。

通过体细胞杂交的研究和使用 FAH cDNA 的原位杂交，Phaneuf 等人（1991） 证明该基因定位于染色体 15q23-q25。

▼ 基因功能

Jorquera 和 Tanguay（2001） 报道，亚凋亡剂量的延胡索酰乙酰乙酸（遗传性 I 型酪氨酸血症中积累的诱变代谢物）会在啮齿动物和人类细胞中引起纺锤体紊乱和分离缺陷。还观察到细胞外信号调节蛋白激酶（ERK；参见 MAPK1，176948）的持续激活。来自未经富马酰乙酰乙酸外源治疗的 I 型酪氨酸血症患者的原代皮肤成纤维细胞显示出类似的有丝分裂衍生的改变和 ERK 激活。用 GSH 单乙酯补充细胞内谷胱甘肽（GSH） 可消除 ERK 激活，并将延胡索酰乙酰乙酸酯诱导的染色体不稳定性降低 80%。作者推测，这种致瘤相关现象可能依赖于富马酰乙酰乙酸作为硫醇反应和细胞器/有丝分裂纺锤体干扰剂的生化/细胞效应。

▼ 分子遗传学

唐圭等人（1990） 使用 mRNA 水平、免疫反应蛋白和酶活性分析了无关的 I 型酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 的肝脏中的 FAH。他们证明了 1 名 FAH mRNA 正常但没有免疫反应蛋白或酶活性的患者的 cDNA 中 FAH 基因存在错义突变。在这项工作的全文中（Phaneuf 等人，1992）指出，一名法裔加拿大患者的突变是 asn16 到 ile（N16I） 的替换（613871.0001）。

格罗姆佩等人（1994） 发现来自魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 100% 酪氨酸血症 I 型患者和来自世界其他地区的 28% TYRSN1 患者在 FAH 基因的内含子 12 中携带剪接供体位点突变（ 613871.0003）。来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 25 名患者中，有 20 名是纯合子。根据对新生儿血斑的筛查，在魁北克该地区，携带者状态的频率约为每 25 人中有 1 人，在魁北克省总体约为每 66 人中有 1 人。 Demers 等人使用 FAH 基因的 cDNA 探针（1994） 在法裔加拿大人的 118 条正常染色体中鉴定出 10 个具有 5 个 RFLP 的单倍型。在 29 名患有遗传性酪氨酸血症的儿童中，发现单倍型 6 与疾病密切相关，其发生频率为 90%，而在 35 名对照个体中，单倍型 6 的发生频率约为 18%。在来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 24 名患者中，这一频率增加至 96%。发现大多数患者在该人群中的特定单倍型是纯合的。对来自 9 个国家的 24 名酪氨酸血症患者的分析显示，单倍型 6 的频率约为 52%，表明在世界范围内存在相对较高的关联性。

哈恩等人（1995） 回顾了 7 种先前报道的 I 型酪氨酸血症突变，并添加了另外 2 种复合杂合状态的突变。

Timmers 和 Grompe（1996） 报告了 I 型遗传性酪氨酸血症患者 FAH 基因中的 6 个新突变：2 个剪接突变、3 个错义突变和 1 个无义突变。

根韦尔特等人（1996） 将 62 名不同种族的遗传性酪氨酸血症 I 型患者临床分类为急性、慢性或中间表型，并筛选了 14 个已发表的 FAH 基因因果突变。 PCR 扩增的基因组 DNA 的限制性分析鉴定出 74% 的突变等位基因。 IVS12+5G-A 突变（613871.0003） 在法裔加拿大人 I 型酪氨酸血症患者中占主导地位，是欧洲、巴基斯坦、土耳其和美国患者 32 个等位基因中最常见的突变。 IVS6-1G-T 突变（613871.0010） 存在于 14 个等位基因中，在中欧和西欧很常见。有一个明显的“斯堪的纳维亚”风格。 1009G-to-A 组合剪接和错义突变（12 个等位基因），“巴基斯坦”突变192G-to-T 剪接突变（11 个等位基因），“土耳其”突变D233V 突变（6 个等位基因）和“芬兰”突变或北欧 W262X（613871.0009） 突变（7 个等位基因）。根韦尔特等人（1996） 评论说，尽管无法建立明确的基因型/表型相关性，但某些突变似乎倾向于急性 I 型酪氨酸血症，而另一些突变则倾向于更慢性的 I 型酪氨酸血症。

▼ 动物模型

格罗姆佩等人（1993） 发现 Fah -/- 小鼠表现出的表型与 FAH 无效突变的人类显着不同。 Fah-/-小鼠出生时表现正常，但它们很快出现低血糖和肝功能障碍，并在出生12小时内死亡。 Fah -/- 小鼠没有酪氨酸血症。电子显微镜显示 Fah -/- 小鼠肝脏内质网的破坏。

维斯特菲尔德等人（2013） 指出，通过持续使用药物尼替西农（NTBC） 治疗可以预防 Fah -/- 小鼠的死亡。通过短发夹 RNA 筛选，他们发现 Mkk4（601335） 的稳定敲低可对抗 Fah -/- 小鼠在 NTBC 停药后的致死率。在 NTBC 停药后的 FAH -/- 小鼠以及急性和慢性肝衰竭小鼠模型中，Mkk4 的敲低显着增加了肝细胞的再生能力，并减少了凋亡肝细胞的数量。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 I 型酪氨酸血症
FAH、ASN16ILE

Phaneuf 等人在一名患有 I 型遗传性酪氨酸血症（TYRSN1; 276700） 的法裔加拿大患者中（1992）证明了 FAH 等位基因的复合杂合性，该等位基因似乎不在先证者的肝脏中表达，而第二个等位基因携带 47A-T 颠换，用异亮氨酸取代了天冬酰胺-16（N16I）。这些发现表明，法裔加拿大人中至少存在两种​​不同的酪氨酸血症突变。

.0002 I 型酪氨酸血症
FAH、ALA134ASP

Labelle 等人在患有 I 型遗传性酪氨酸血症（TYRSN1; 276700） 且肝脏中 FAH 酶活性极低的患者中（1993） 发现 FAH 基因中 ala134-to-asp（A134D） 突变存在杂合性。另一个等位基因的性质尚未确定。

.0003 I 型酪氨酸血症
FAH、IVS12DS、G-A、+5

Grompe 和 Al-Dhalimy（1993） 在一名来自魁北克省东部的 I 型酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 中证明了剪接突变的纯合性，该剪接突变由内含子 12（IVS12+） 供体共有序列中的鸟嘌呤变为腺嘌呤的改变组成5G-A） FAH 基因。还鉴定出另外两种突变：glu357-to-ter（E357X） 和 glu364-to-ter（E364X）。格罗姆佩等人（1994）设计了等位基因特异性寡核苷酸测试来检测这3种突变，并用它们证明魁北克东部所有I型酪氨酸血症患者都携带剪接供体位点突变，其中大多数处于纯合状态。圣路易斯等人（1995） 在一位复合杂合的挪威患者中发现了相同的突变。事实上，这是法裔加拿大病例中的主要突变（在魁北克 I 型酪氨酸血症患者中的频率为 77.6%），这一事实可能表明其古老的起源。挪威患者的另一个突变是 G337S（613871.0007）。

I 型酪氨酸血症临床表型的两个极端是“急性”和“急性”（一种早期发病和死亡的严重疾病）和“慢性”；（显示延迟发作和缓慢的病程）形式。已提出肝细胞中的等位基因异质性和/或突变回复来解释临床异质性。普德里尔等人（1998） 研究了 2 名来自法裔加拿大分离株的先证者，其中 I 型酪氨酸血症流行，其中一名患有急性，另一名患有慢性。两者均被发现是 IVS12+5G-A 剪接位点突变的种系纯合子。两者都显示出 FAH 免疫反应性的肝脏嵌合现象，并有证据表明 FAH 染色的结节中突变回复为杂合性，如从显微解剖结节中提取的 DNA 的扩增所示。对来自恢复的 FAH 表达结节的蛋白质进行的蛋白质印迹分析显示，与平均正常肝脏相比，FAH 免疫反应物质为 29 +/- 3%。这与在这个大的再生结节中测得的 FAH 水解活性（25%） 一致。这些发现表明，基因型异质性不足以解释临床异质性，并且涉及表观遗传和其他改变这种疾病表型的因素。

.0004 I 型酪氨酸血症
FAH、GLU357TER

Grompe 和 Al-Dhalimy（1993） 发现一名 I 型酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 是 FAH 基因中 2 个无义突变的复合杂合子，该突变将酶第 357 和 364 位的谷氨酸密码子更改为终止子密码子（E357X 和 E364X，613871.0005）。一位父母来自魁北克，另一位来自英国。

.0005 I 型酪氨酸血症
FAH、GLU364TER

有关 Grompe 和 Al-Dhalimy（1993） 在 I 型酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 复合杂合状态下发现的 FAH 基因中 glu364-to-ter（E364X） 突变的讨论，请参见 613871.0004。

.0006 富马酰乙酰乙酸酶假性缺陷
FAH，ARG341TRP

根韦尔特等人（1994） 发现延胡索酰乙酰乙酸酶假缺陷（参见 276700）是由于 FAH 基因中核苷酸 1021 的 C 到 T 转换，导致 516 名健康挪威志愿者中 2.2% 的 FAH 等位基因中 arg341 到 trp（R341W） 替换。

.0007 I 型酪氨酸血症
FAH、GLU337SER

圣路易斯等人（1995） 发现挪威一名肝肾酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 为 FAH 基因 2 个突变的复合杂合子； IVS12+5G-A 突变（613871.0003），这是法裔加拿大病例中最常见的突变，以及 glu337 到丝氨酸（E337S） 的替换。

.0008 I 型酪氨酸血症
FAH，ARG381GLY

在一例加拿大法裔遗传性酪氨酸血症 I 型（TYRSN1; 276700） 病例中，St-Louis 等人（1995） 发现 FAH 基因中存在复合杂合突变：从父亲遗传的 arg381-to-gly（R381G），从母亲遗传的 glu357-to-ter（613871.0004）。

.0009 I 型酪氨酸血症
FAH、TRP262TER

圣路易斯等人（1994） 报道了 5 名芬兰 I 型遗传性酪氨酸血症患者（TYRSN1; 276700） 的 FAH 基因（W262X） 停止突变。这种突变似乎在芬兰人群中占主导地位，在测试的 10 名受影响患者中，它占等位基因的 95%（19/20）（St-Louis 等人（1996）），并且在任何其他人群中都没有发现。其余等位基因携带 IVS12+5G-A 剪接位点突变（613871.0003），这种突变在法裔加拿大人群中占主导地位，但也见于其他来源的患者。圣路易斯等人（1996）描述了“芬兰语”的简单测试。突变。

.0010 I 型酪氨酸血症
FAH、IVS6AS、G-T、-1

Rootwelt 等人对 62 名不同种族的 I 型酪氨酸血症（TYRSN1；276700） 患者进行了一项研究（1996） 发现第二常见的 FAH 突变是外显子 6 最后一个核苷酸中的 G 到 T 颠换。该突变在中欧和西欧常见于 14 个等位基因中。

.0011 I 型酪氨酸血症
FAH，GLN279ARG

Kim 等人对一名患有 I 型酪氨酸血症（TYRSN1；276700）的 37 岁女性进行了研究，她婴儿时期的肝病和儿童时期的佝偻病通过饮食治疗得到了缓解（2000）报道了 FAH 基因外显子 9 中的 A 到 G 转变，导致 gln279 到 arg（Q279R） 取代，与 IVS6-1G-T 突变形成复合杂合性（613871.0010）。从14岁开始，患者恢复了不受限制的饮食，酪氨酸血症的生化特征持续存在，但肝功能保持正常。成年后，她只积累了少量的琥珀酰丙酮。尽管进化为温和的生化和临床表型，她最终还是患上了肝细胞癌。

与 γ-微管蛋白 2B 环相关的 DLE 组织蛋白；莫扎特2B

HGNC 批准的基因符号：MZT2B

细胞遗传学位置：2q21.1 基因组坐标（GRCh38）：2:130,181,654-130,204,793（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

使用 SDS-PAGE，Hutchins 等人（2010） 发现 MOZART2B 的表观分子质量约为 16.2 kD。

▼ 基因功能

Hutchins 等人利用 BAC 上的基因标签、蛋白质定位和串联亲和纯化质谱法（2010） 表明 MOZART1（C13ORF37; 613448）、MOZART2A 和 MOZART2B 与 γ-微管蛋白（参见 TUBG1; 191135） 环复合物（γ-TuRC） 的亚基共纯化，这对于纺锤体组装和染色体分离至关重要。当使用 MOZART1 和 MOZART2B 作为诱饵时，所有 6 个 γ-TuRC 亚基均被识别。 MOZART1 和 MOZART2B 在整个细胞周期中都位于中心体上，并且在较小程度上位于同步 HeLa 细胞的有丝分裂纺锤体上。

▼ 测绘

Hartz（2010） 根据 FAM128B 序列（GenBank BC014255） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 FAM128B 基因对应到染色体 2q21.1。