糖原贮积病 Ia； GSD1A

GSD Ia
糖原贮积病 I； GSD1
冯吉尔克病
肝肾型糖原贮积症
葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症
肝肾糖原增多症

糖原贮积症 Ia（GSD1A）是由染色体 17q21 上编码葡萄糖 6 磷酸酶（G6Pase）的 G6PC 基因（613742）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

I 型糖原累积病，也称为 von Gierke 病，通常在出生后第一年出现，由于糖原积聚导致严重低血糖和肝肿大。受影响的个体表现出生长迟缓、青春期延迟、乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症，并且成人中肝腺瘤的发病率很高（Lei等人总结，1993）。

▼ 临床特征

伯切尔等人（1987）报道了两名女性，年龄分别为 51 岁和 22 ，患有部分 GSD Ia 型，以及一名 54 岁男性患有完全 GSD Ia 型。完全Ia型患者从7岁起就有不明原因的肝肿大和出血素质，从38岁起就有痛风。他有蜘蛛状血管瘤、黄色瘤、痛风石、严重低血糖和代偿性代谢性酸中毒。直到他出现肝细胞癌时才做出诊断。 2 名部分 Ia 型患者对胰高血糖素的血糖反应较低或没有。他们的低血糖症状是在运动时出现的，这表明他们无法通过将肝葡萄糖产量增加到一定水平以上来做出反应。在这两种情况下，多吃富含玉米淀粉的食物后，症状都得到了缓解，这是 Chen 等人提出的一种治疗方法（1984）。 2 名 Ia 型 GSD 姐妹均患有多发性肝腺瘤，其中 1 人在 20 岁时罹患恶性肿瘤。该患者的整个病程中 AFP 水平均正常，而妹妹尽管没有恶性病变，但 AFP 水平却升高。

陈等人（1988）发现在他们照顾的38名I型糖原累积病患者中，18名10岁以下的儿童肾功能正常。 20 名老年患者（年龄 13 至 47 岁）中有 14 名肾功能受损，表现为持续性蛋白尿；许多人还患有高血压、血尿或肌酐清除率改变。这 14 名患者中有 6 名出现进行性肾功能不全，导致 3 名患者因肾衰竭死亡。蛋白尿发作时，7 名患者的肌酐清除率升高。平均 10 年蛋白尿后进行的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化。

Restaino 等人在对 11 名患者进行的研究中（1993）发现 5 人患有肾结石、肾钙质沉着症或两者兼而有之，5 人患有高钙尿症。所有 9 名接受测试的人都有酸排泄受损的证据。雷斯坦诺等人（1993）将这一发现解释为表明存在不完全形式的远端肾小管酸中毒，这可能是高钙尿症和肾钙质沉着症的原因。

奥原等人（1993）描述了 2 名患有 I 型糖原贮积病的成年患者（一名 37 岁女性和一名 28 岁男性）的肾脏组织学。

Smit（1993）对来自 5 个不同欧洲中心的 41 名 10 岁以上患者进行了回顾性研究。 19 人的身高低于第三个百分位。6 人仍报告低血糖。40 人中有 39 人存在肝肿大，其中至少 11 人有明显肝肿大。 39 名患者中有 11 名检测出腺瘤。 38 名患者中有 31 名血液胆固醇浓度升高； 34 名患者中有 29 名血液甘油三酯升高。 35 名患者中有 19 名血尿酸浓度升高，其中 12 名正在接受别嘌呤醇治疗。

Ullrich 和 Smit（1993）回顾了一次研讨会上讨论的 I 型 GSD 的临床方面。在个别病例中报告了与高甘油三酯血症或严重代谢性酸中毒相关的胰腺炎。妊娠后未观察到肝腺瘤进展。一名女性患者的巨大腺瘤被成功手术切除。以肾小球滤过率升高为表现的肾脏高滤过的机制尚不清楚。它在一岁以下的儿童中被发现。

肝腺瘤经常出现在 GSD I 中（Howell et al., 1976），并且可能发生恶变（Zangeneh et al., 1969）。史蒂文森等人（1984）描述了一名患有 GSD I 的 29 岁男性患上肝细胞癌，该男性在 2 年前被诊断出患有多发性肝腺瘤。他在童年和青少年时期相对无症状。他的成长落后于同龄人，青春期推迟到17岁。然而，他在高中时积极参加竞技体育活动，并在27岁时应征入伍（1987）描述了患有 GSD I 和肝母细胞瘤的同胞。

Bianchi（1993）发现了50例已发表的GSD I肝细胞腺瘤病例和10例肝细胞癌病例。

Reitsma-Bierens（1993）指出，成年患者可能患有慢性肾病。痛风、肾病和肾结石并不是唯一的并发症；经过一段时间的“沉默”之后过度滤过、肾损伤并伴有蛋白尿、高血压和肾功能障碍。此类患者的活组织检查显示局灶性肾小球硬化。

在美国和加拿大的一项多中心研究中，Talente 等人（1994）回顾了 37 名 Ia 型 GSD 患者、5 名 Ib 型 GSD 患者（GSD1B; 232220）和 9 名 III 型 GSD 患者（GSD3; 232400）的数据，所有患者年龄均为 18 岁或以上。 Ia型GSD患者的问题包括身材矮小（90%）、肝肿大（100%）、肝腺瘤（75%）、贫血（81%）、蛋白尿或微量白蛋白尿（67%）、肾脏钙化（65%）、骨质减少或骨折，或两者兼而有之（27%），碱性磷酸酶（61%）和γ-谷氨酰转移酶（93%）活性增加，以及血清胆固醇（76%）和甘油三酯（100%）水平增加。 89%存在高尿酸血症。塔伦特等人（1994）建议对高尿酸血症和肾盂肾炎进行治疗，以防止肾钙质沉着症和额外的肾脏损害。

Pizzo（1980）和 Furukawa 等人（1990）描述了与 GSD I 相关的血管收缩性肺动脉高压。在这两名患者中，没有门静脉高压的证据；两名患者在二十岁时都出现了肺动脉高压。古川等人（1990）提出，这种罕见的并发症，如果不是巧合，可能是由于肺血管床对无法被受损肝脏清除或灭活的循环介质的反应所致，或者是由于异常呼吸引起的夜间氧饱和度下降所致。睡眠期间。

Michels 和 Beaudet（1980）以及 Kikuchi 等人（1991）等报道了慢性胰腺炎是这种疾病的高脂血症的并发症。

瑞安等人（1994）描述了一名患有 Ia 型 GSD 的中国妇女连续 3 次怀孕。诊断是在童年时做出的。 10岁时，出现肝肿大、肾肿大、贫血、空腹低血糖、高尿酸血症、高甘油三酯血症、鼻出血频繁、出血时间延长等。开放性肝活检仅显示微量葡萄糖-6-磷酸酶活性（正常微粒体活性的 1% 至 2%）。她开始实行每日频繁喂养的方案，为生长和发育提供充足的营养支持。然而，青春期延迟，14岁时初潮。23岁时，发现2个与肝腺瘤一致的肝脏肿块。夜间鼻胃饲喂 Polycose（来自玉米淀粉受控水解的葡萄糖聚合物），剂量为 90 克/8 小时。这导致肝脏总大小减少，但腺瘤大小没有减少。该患者29岁时第一次怀孕，但在妊娠33周零5天时胎儿意外死亡。尸检时，胎儿没有明显的异常现象可以解释死亡原因。有人认为母亲可能发生了未被识别的低血糖事件。随后的两次妊娠分别在第三十三周和第三十四周后在医院进行监测。第二次怀孕时，在第35周零4天时进行剖腹产，产下女孩。第三次妊娠在第 35 周零 2 天时再次进行剖腹产，产下男孩。两名婴儿都很健康，似乎没有受到冯吉尔克病的影响。妊娠期间肝腺瘤没有增大。

王等人（2012）报告了 202 名受试者（163 名 GSDIa 和 39 名 GSDIb）的血液学数据和铁研究。贫血的定义是血红蛋白浓度低于年龄和性别的第 5 个百分位数；严重贫血定义为血红蛋白低于 10 g/dl。在 GSDIa 中，163 名患者中有 68 名在最后一次随访时出现贫血。青春期前患者往往会因缺铁而出现较轻的贫血，但慢性病贫血在成人中占主导地位。 163 名患者中有 8 名出现严重贫血，其中 75% 患有肝腺瘤。接受肝脏病灶切除术的所有 10 名受试者的贫血均得到改善或缓解。 72% 的 GSDIb 患者存在贫血，39 名患者中有 16 人出现严重贫血。 GSDIb 患者的贫血与糖原累积病小肠结肠炎的恶化有关，并且 C 反应蛋白和血红蛋白水平之间存在显着相关性（p = 0.036）。王等人（2012）的结论是，尽管贫血对于 GSDIa 和 GSDIb 来说都很常见，但它们的病理生理学似乎不同。 GSDIa 的严重贫血可能是由于肝腺瘤，而 GSDIb 的贫血可能是由于小肠结肠炎。

米纳里奇等人（2012）研究了 GSDIa 和 Ib 患者的骨矿物质密度。在 GSDIa 中，42 名患者中有 23 名（55%）骨矿物质密度较低，这往往与其他疾病并发症（p = 0.02）和较低的平均血清 25-羟基维生素 D 浓度（p = 0.03）相关。在 GSDIb 患者中，12 名患者中有 8 名（66.7%）骨密度较低。米纳里奇等人（2012）没有检测到粒细胞集落刺激因子治疗持续时间、平均甘油三酯水平、红细胞沉降率或 25-羟基维生素 D 浓度之间的关联，并且没有证据表明皮质类固醇治疗与较低的骨矿物质密度相关。

▼ 生化特征

在 Ia 型糖原累积病患者中，血清甘油三酯浓度显着升高，而磷脂和胆固醇水平仅中度升高。此外，VLDL 和 LDL 脂蛋白分数均升高。尽管存在这些异常，但内皮血管功能障碍和动脉粥样硬化在此类患者中似乎很少见。特里奥什等人（2000）研究了 Ia 型糖原累积病患者的 apoE（107741）多态性（40 名患者）和血清浓度（20 名患者）。 apoE 基因座上每个等位基因的分布与一般人群中报道的相似，而 GSD Ia 患者的血清 apoE 浓度升高。 65 名年龄匹配的正常对照中，平均 apoE 浓度为 10.35 +/- 3.80 mg/dL，而平均 apoE 浓度为 4.08 +/- 1.23 mg/dL。特里奥什等人（2000）假设血清中升高的 apoE 水平可以在平衡与 GSD Ia 患者血脂相关的动脉粥样硬化风险增加方面发挥重要作用。特里奥什等人（2000）认为肝脏合成增加是 apoE 水平增加的可能病因。

▼ 诊断

Seydewitz 和 Matern（2000）在一项针对 40 名 GSD Ia 患者的研究中实现了 100% 的突变检出率。他们在 G6PC 基因中发现了 5 个新突变。作者认为，在诊断 GSD Ia 时，分子遗传学分析是新鲜肝活检标本中酶测定的可靠且方便的替代方法。

马科隆戈等人（1998）使用光散射方法研究了 6-磷酸葡萄糖（G6P）、葡萄糖和正磷酸盐转运至从 6 名不同 GSD I 亚型患者分离的肝微粒体中的情况。他们发现，在 4 例 Ia 型 GSD 病例中，G6P、葡萄糖和磷酸盐都可以穿过微粒体膜。相反，GSD Ib（232220）和 Ic（232240）患者的 G6P 和磷酸盐的肝微粒体转运分别存在缺陷。马科隆戈等人（1998）指出这些结果支持多种蛋白质（和基因）参与 GSD I。由于用光散射方法获得的结果与微粒体葡萄糖-6-磷酸酶系统的常规动力学分析一致，Marcolongo 等人等人（1998）建议该技术可用于直接诊断 Ib 和 Ic 型 GSD。

产前诊断

曲等人（1996）在一个德系犹太人家庭中通过绒毛膜绒毛取样进行了产前诊断，该家庭的前一个孩子是同等位基因，父母双方都是 G6PC 基因中 R83C 突变（613742.0002）的杂合子。分子分析显示胎儿没有受到影响。

▼ 临床管理

Emmett 和 Narins（1978）发现肾移植没有改善。然而，塞尔比等人（1993）报道了一名 16.5 岁 GSD I 女孩的原位肝移植治疗成功。

陈等人（1984）介绍了用生玉米淀粉饮食替代连续夜间输液作为对抗低血糖的措施的经验，低血糖是该疾病主要表现发病机制的共同点。对于胰腺活性水平较低的婴儿，该疗法无效。

陈等人（1990）发现，接受全肠外营养、夜间鼻胃管输注葡萄糖或经常口服生玉米淀粉等饮食疗法的患者，近端肾小管功能障碍指标有所改善。使用的指标是氨基酸、磷酸盐和β-2-微球蛋白的尿排泄量（109700）。

Lee 等人在 14 名年龄从 4 岁到 16 岁之间患有 GSD Ia 和 GSD Ib 的儿童中（1996）发现使用生玉米淀粉达到令人满意的血糖水平，中位数仅持续 4.25 小时（范围 2.5 至 6）。

Rennert 和 Mukhopadhyay（1968）首先描述了在 Ia 型 GSD 患者中使用二氮嗪来改善葡萄糖稳态。由于皮疹，治疗被放弃，后来被遗忘。 Nuoffer 等人没有意识到这一早期观察（1997）用低剂量二氮嗪（每天 3 至 4.8 mg/kg）分别治疗 2 名患有 Ia 型 GSD 且身材矮小的青春期前女孩，分别治疗 7 年和 4 年。两者都表现出令人印象深刻的追赶式增长。这似乎是由于该药物延长了餐后血糖正常水平并减少了空腹乳酸性酸中毒。诺弗等人（1997）推测血乳酸性酸中毒是这种疾病中生长迟缓的主要原因。二氮嗪的作用方式似乎与 K（+）-ATP 通道激活有关。由此产生的膜超极化减少了胰岛素的释放。该药在饭前和睡前服用。

费弗尔等人（1999）报道了 3 例 GSD Ia 患者，他们在 15、17 和 23 岁时进行了肝移植，因为这 3 名患者均患有多发性肝腺瘤，担心恶变、代谢平衡差和严重生长迟缓在最年轻的时候。所有患者的肾功能均正常。在移植后的6到8年里，生活质量最初得到了很大的改善，没有了以前的饮食限制，身高也有了惊人的增长。然而，长期并发症包括一名患者的慢性丙型肝炎，另一名患者的痛风发作，以及第三名患者的局灶节段性肾小球硬化伴进行性肾功能不全。该经验表明肝移植不能预防与 GSD Ia 相关的局灶节段性肾小球硬化。

韦恩斯坦等人（2001）研究了 15 名患有 Ia 型糖原贮积病的患者，发现年龄和柠檬酸盐排泄之间存在很强的反指数关系。尿柠檬酸盐排泄与代谢控制标志物无关。 15 名患者中有 9 名出现高钙尿症，并且与年龄呈负相关。韦恩斯坦等人（2001）得出结论，随着年龄的增长，代谢代偿的 GSD Ia 患者会出现低柠檬酸尿症。低柠檬酸排泄和高钙尿症的结合似乎在肾钙质沉着症和肾结石的发病机制中很重要。韦恩斯坦等人（2001）表明补充柠檬酸盐可能有益于预防或改善 GSD Ia 中的肾钙质沉着症和泌尿系结石的发展。

维尔兹比基等人（2001）使用外源标记方法对来自与已确定的 GSD Ia 有亲属关系的 1 名同胞进行了外源标记方法研究了 GSD Ia 中的 apoB 周转。他们的研究表明，VLDL 的肝脏分泌正常，但 VLDL 分解代谢不足，可能是由于缺乏脂蛋白脂肪酶活性。中密度脂蛋白（IDL）的产生率略有增加，但LDL的周转率正常。维尔兹比基等人（2001）提出，除了玉米淀粉饮食和限制脂肪外，治疗 GSD Ia 型严重混合性高脂血症可能应涉及贝特类药物，该类药物可激活脂蛋白脂肪酶并可增强 IDL 的清除，而不是主要抑制肝功能的 omega-3 脂肪酸。 VLDL的分泌。

卢梭-内普顿等人（2018）使用 Glycosade 代替生玉米淀粉来控制 9 名患有 GSD1A 的成年人的过夜禁食，发现平均禁食时间从 4 小时增加到 8 小时，且没有出现低血糖事件。他们还发现，根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）调查问卷评估的睡眠质量显着改善，而睡眠日记、体动记录仪或生活质量评估则没有发现任何变化。

▼ 遗传

糖原累积病 Ia 是一种常染色体隐性遗传疾病（Lei 等，1993）。

▼ 群体遗传学

雷等人（1993）指出糖原累积病Ia的发病率为十万分之一至三十万分之一。

埃克斯坦等人（2004）发现德系犹太人中 GSD Ia 的患病率为 20,000 分之一，比一般白种人高出 5 倍。

▼ 分子遗传学

Lei 等人在 2 名 Ia 型糖原累积病患者中（1993）分别鉴定了 G6PC 基因（613742.0001-613742.0003）中的纯合和复合杂合突变。

雷等人（1995）使用 SSCP 分析和 DNA 测序来表征 70 名经酶法确诊为 Ia 型 GSD 的无关患者的 G6PC 基因，并检测到除 17 个等位基因（88%）之外的所有突变。他们发现了 16 个突变，通过表达显示这些突变会消除或大大降低 G6Pase 活性，因此是导致临床疾病的原因。 R83C（613742.0002）和 Q347X（613742.0004）是白种人中最常见的突变； 130X（613742.0001）和 R83C 在西班牙裔中最为普遍； R83H 在中文中最为流行。 Q347X 突变仅在白种人中发现，130X 突变仅在西班牙裔患者中发现。

Burchell 和 Waddell（1990）在一名患者中描述了 GDS Ia 的一种形式，称为 GSD IaSP，被认为是由 21-kD 稳定蛋白 SP 的缺陷引起的，SP 是根据其稳定蛋白的能力而纯化的。 G6Pase 体外催化单元。雷等人（1995）证明了 G6PC 基因外显子 2 的突变，将 IaSP 型患者的两个等位基因中密码子 83 处的 arg 转变为 cys（R83C）。 R83C突变（613742.0002）也在1名GSD Ia型患者中以纯合形式和5名GSD Ia型患者中以杂合形式被证明，表明所谓的IaSP型是GSD Ia型的错误分类。

梶原等人（1995）在日本 Ia 型 GSD 患者（613742.0005）肝脏的 G6PC cDNA 的外显子 5（727G-T）中发现了剪接突变。另外8个无血缘关系的日本家庭，共计9名受影响个体，也被发现具有相同的突变，因此占日本GSD Ia患者和携带者的91%。

谢瓦利埃-波斯特等人（1996）对 24 名法国 GSD Ia 型患者的两个等位基因进行了测序；发现了 14 种不同的突变，从而可以鉴定所有患者的完整基因型。其中包括 9 个新突变。 Q347X、R83C、D38V（613742.0006）、G188R（613742.0012）和 158Cdel 五个突变占突变等位基因的 75%。

帕瓦里等人（1997）报道了以色列不同家族的12名GSD Ia患者的生化和临床特征以及突变分析，他们代表了以色列大部分的GSD Ia患者。所有 9 名犹太患者以及一名穆斯林阿拉伯患者均被发现患有 R83C 突变（613742.0002）。两名穆斯林阿拉伯患者患有 val166 至甘氨酸（V166G）突变（613742.0014），这种突变在其他人群中尚未发现。

赤沼等人（2000）在 51 名无关的日本 GSD Ia 患者的所有等位基因中鉴定出 G6PC 突变。共鉴定出7个突变，其中3个为新突变。最常见的突变 727G-T 占 102 个突变等位基因中的 88 个，在外显子 5 内产生异常的 3-prime 剪接位点。作者证明，可以在类淋巴母细胞中检测到异位转录的 G6Pase mRNA，并可用于表征影响 mRNA 剪接的突变。他们的结论是，无创分子诊断可能最终取代日本患者需要进行肝活检的传统酶诊断方法。

斯特罗皮亚诺等人（1999）分析了 53 名无关的意大利患者的 G6Pase 基因，并鉴定出 88 个突变等位基因（82.6%），其中 18 个（17.4%）尚未鉴定。最常见的突变是 R83C（46.2%），其次是 Q347X（20.7%）；其他 3 个突变（R295C、D38V 和 G270V）占疾病等位基因的 5.6%。作者建议，无创筛查可用于临床怀疑患有 GSD Ia 的意大利患者，特别是来自西西里岛的患者，那里 80% 的突变等位基因中存在 R83C 突变。

在所有 13 名无关的韩国 GSD Ia 患者中，Ki 等人（2004）鉴定出 G6PC 基因的突变等位基因。鉴定出 3 个已知突变和 2 个新突变。最常见的突变等位基因是727G-T，存在于26个等位基因中的21个（81％），略低于日本人的86个等位基因（92％），但远高于中国台湾人（存在于 44.4% 的等位基因中）。

肝细胞腺瘤是 I 型糖原累积病常见的长期并发症，某些病例会恶变为肝细胞癌（HCC；参见 114550）。基什纳尼等人（2009）对 10 例 GSD Ia 相关 HCA 和 7 例普通人群 HCA 病例进行了全基因组 SNP 分析和靶基因突变检测。 60% 的 GSD Ia HCA 和 57% 的普通人群 HCA 检测到染色体畸变。仅在 GSD Ia HCA（3 例）中观察到染色体 6p 的同时增加和 6q 的缺失，另外 1 名 GSD I 患者显示亚显微 6q14.1 缺失。具有 6 号染色体畸变的 GSD Ia 腺瘤的大小大于没有变化的腺瘤的大小（p = 0.012）。在检查的 7 个 GSD Ia HCA 中，超过 50% 的 6q 处 IGF2R（FCGR2A; 146790）和 LATS1（603473）候选肿瘤抑制基因的表达降低。 GSD Ia HCA 中没有一个 HNF1A（142410）基因具有双等位基因突变。作者认为，6 号染色体的改变可能是 GSD I 肝脏肿瘤发生的早期事件，也可能是一般人群的肝脏肿瘤发生的早期事件。

Chou 和 Mansfield（1999）回顾了 I 型糖原累积病的分子遗传学。

▼ 动物模型

雷等人（1996）创造了一种 G6Pase 基因敲除小鼠，模仿人类 GSD Ia 患者的病理生理学。在基因敲除小鼠中，GTPase 酶活性和葡萄糖-6-P 转运活性均被破坏。通过检查肝脏和肾脏（主要糖异生组织）中的 G6P 酶，他们证明葡萄糖-6-P 转运和水解是由紧密耦合的单独蛋白质进行的。他们提出了一种用于 G6Pase 催化的改良转位酶催化单元模型。

Sun 等人使用新生 G6Pase 缺陷小鼠（2002）证明腺病毒和腺相关病毒载体介导的基因转移组合导致G6Pase在肝脏和肾脏中持续表达，并纠正小鼠GSD Ia疾病至少12个月。

林等人（2005）报道，大鼠下丘脑葡萄糖水平的主要增加通过抑制葡萄糖-6-磷酸酶而抑制肝脏葡萄糖产生来降低血糖。葡萄糖的作用需要其转化为乳酸，然后刺激丙酮酸代谢，从而激活 ATP 敏感的钾通道。

▼ 历史

Cori 和 Cori（1952）对 I 型糖原贮积病中葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的证明通常被认为是在遗传性疾病中发现的第一个特定酶病。尽管这可能是第一种被视为真正的加洛迪先天性代谢缺陷的疾病，但吉布森（1948）在高铁血红蛋白血症（250800）中较早发现了酶缺乏症。

Senior 和 Loridan（1968）发现，口服甘油对葡萄糖和乳酸水平的影响，以及对肾上腺素或胰高血糖素的反应，可以区分几种类型的肝糖原增多症（I、II、III 和 IV）。