癫痫发作，良性家族性婴儿，2； BFIS2

抽搐，良性家族性婴儿，2； BFIC2

良性家族性婴儿癫痫 2（BFIS2）是由染色体 16p11 上的 PRRT2 基因（614386）杂合突变引起的。

▼ 说明

良性家族性婴儿惊厥是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是发生在 3 至 12 个月大的无发热部分复杂性或全身强直阵挛性惊厥，对药物反应良好，无神经系统后遗症。癫痫发作通常会在 18 个月大时缓解（Weber 等人，2004 年总结）。

有关良性家族性婴儿癫痫发作的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 BFIS1（601764）。

良性家族性婴儿癫痫发作也可能发生在 2 种等位基因疾病中：婴儿惊厥和舞蹈手足徐动症（ICCA；602066）和阵发性运动源性舞蹈手足徐动症（EKD1；128200）。

▼ 临床特征

卡拉巴洛等人（2001）识别并研究了 7 个常染色体显性 BFIS 家族。在 1 个家庭中，卡拉巴洛等人（2001）观察到一名 BFIS2 基因明显纯合的患者。与所有其他受影响的家庭成员和经典的 BFIS 相比，婴儿惊厥对抗惊厥药物的反应不佳。此外，虽然仅根据 BFIS 的临床证据选择家庭，但该患者从 2 岁时开始患有非典型阵发性舞蹈症/肌张力障碍。发病年龄早于典型的阵发性运动障碍（通常开始于 5 至 16 岁）。运动障碍有时会在开始用力后几秒钟发生，这表明是运动诱发型。然而，患者对卡马西平没有反应，这一发现与劳力型而非运动型一致。

韦伯等人（2004）报道了 14 个 BFIS2 家族，显示与染色体 16p12-q12 连锁。癫痫发作发生在 2 至 7 个月大时，最迟在 18 个月大时消失。癫痫发作类型包括复杂部分性癫痫发作和全身强直阵挛性癫痫发作。其他特征包括意识丧失、面色苍白、发绀、肌张力减退、目光偏离和局灶性阵挛。药物治疗有效，4 岁时可以停药，癫痫发作不会复发。大多数发作间期脑电图未显示异常，但部分有局灶性癫痫活动。

舒伯特等人（2012）报道了 39 个患有 BFIS2 的家庭。表型是同质的，癫痫发作在 3 至 12 个月大之间，几乎所有病例的结果都是良性的，无需长期抗惊厥治疗。癫痫发作类型主要包括复杂部分性癫痫发作和全身强直阵挛性癫痫发作。一些患者报告有偏头痛，但没有人出现热性惊厥、舞蹈手足徐动症或运动障碍。斯特里亚诺等人此前曾报道过其中一些家庭（2006）和韦伯等人（2004）。

▼ 遗传

Schubert 等人报道的 BFIS2 在家庭中的遗传模式（2012）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

卡拉巴洛等人（2001）对 7 个常染色体显性 BFIS 家族进行了连锁分析。结果排除了与染色体 19q 的连锁，并建立了与染色体 16p12-q12 的连锁（最大 2 点 lod 得分为 3.32）。作者认为 BFIS2、PKC 和 ICCA 综合征可能是等位基因疾病。或者，他们认为同源基因可能是通过 16 号染色体这一区域的复制而产生的，这可能是非等位基因疾病的原因。

Weber 等人在 14 个患有 BFIS 的家庭中（2004）发现 D16S690 和 D16S3136 之间染色体 16p12-q12 上的 22.5 Mb 区域存在连锁（D16S411 处的最大累积 2 点 lod 得分为 6.1）。有证据表明外显率不完全。斯特里亚诺等人（2006）在 16 个 BFIS 家族中发现与染色体 16p12-q12 的连锁（1 模型下 D16S401 的最大 lod 得分为 10.18）。

卡伦巴赫等人（2005）在 2 个具有纯 BFIS 的无血缘关系的荷兰家庭中发现了与 16p 的联系。通过单倍型分析并结合早期研究的数据，Callenbach 等人（2005）将疾病位点缩小至 16p12-p11 标记 D16S690 和 D16S685 之间的 2.7 Mb 间隔。两个家庭的外显率约为 60%。另外两个患有 BFIS 的荷兰家庭未定位到任何已知的 BFIS 位点，表明进一步的遗传异质性。

▼ 分子遗传学

Heron 等人在 17 个患有良性家族性婴儿癫痫发作的家庭中，有 14 个家庭（82%）的受影响成员中-2（2012）鉴定了 PRRT2 基因中的杂合突变（参见例如 614386.0001 和 614386.0006）。 649insC 突变（614386.0001）是最常见的突变，在 12 个 BFIS2 家族中发现。在患有家族性婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA; 602066）的 6 个家庭中，也发现了 5 个（83%）的 PRRT2 基因杂合突变，这是一种家族综合征，其中婴儿癫痫发作和青少年发作的运动障碍、阵发性运动源性舞蹈手足徐动症（ EKD1；128200），同时出现。 3个ICCA家族中发现649insC突变。具有这种突变的家族具有不同的种族血统，包括西欧血统的澳大利亚人、瑞典人和以色列塞法迪犹太人，并且没有证据表明这些家族之间存在共同的单倍型，这表明存在突变热点。这些发现表明，PRRT2 的突变会导致癫痫和运动障碍，并且在表达年龄方面具有明显的多效性。通过连锁分析鉴定突变，确认与染色体 16p 的连锁，然后对候选区域内的编码和启动子序列进行序列捕获阵列。

舒伯特等人（2012）在 49 个患有 BFIS2 的家庭中的 39 个以及 1 名散发该疾病的患者（占指示病例的 77%）中发现了 PRRT2 基因的杂合 649dupC 突变。在其他 3 个患有该疾病的家族中发现了另外 3 个杂合 PRRT2 突变（参见，例如 614386.0013；614386.0014）。这些患者有德国、意大利、日本和土耳其血统。斯特里亚诺等人此前曾报道过其中一些家庭（2006）和韦伯等人（2004）。 649dupC突变发生在由9个胞嘧啶组成的不稳定DNA序列中，在不同起源的家族中孤立出现。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。

小野等人（2012）在 15 个患有 EKD1 的日本家庭中的 14 个和 2 个患有 BFIS2 的日本家庭中发现了 649dupC 突变。该突变被证明至少在 1 个家族中从头发生，表明它是一个突变热点。即使在同一家族内，EKD1、ICCA 和 BFIS2 也会因突变而分离。研究结果表明，所有 3 种疾病都是等位基因，并且可能由类似的机制引起。在一个家庭中，一对日本母女均携带杂合突变（Q250X；614386.0015）。母亲患有 EKD1，女儿患有 BFIS2。

佩尔泽等人（2014）重新审视了一个多代荷兰大家庭，将 BFIS 和家族性偏瘫性偏头痛分开。 Terwindt 等人此前曾报道过该家庭（1997）和 Vanmolkot 等人（2003）患有 BFIS 和家族性偏瘫性偏头痛 2（FHM2; 602481），与 ATP1A2 基因杂合突变（R689Q; 182340.0004）相关。佩尔泽等人（2014）在该家族 4 名患有 BFIS 的成员中发现了 PRRT2 基因（614386.0016）的杂合截短突变。 4名没有热性惊厥病史的家庭成员也发现了这种突变。因此，该家族中分离出两种不同的神经系统疾病；诊断更为复杂，因为两种疾病均表现出不完全外显率。