白细胞介素13; IL13

HGNC 批准的基因符号：IL13

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,656,522-132,661,110（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Minty 等人通过对来自活化的外周血单核细胞的组织消减 cDNA 文库进行差异筛选，使用抗 CD28 诱导淋巴因子 mRNA 作为主要筛选标准（1993） 发现了一种新的淋巴因子，白介素-13，它在活化的人类 T 淋巴细胞中表达。重组IL13蛋白抑制人外周血单核细胞中脂多糖诱导的炎症细胞因子的产生。此外，它与 IL2（147680） 协同调节大颗粒淋巴细胞中的干扰素-γ 合成。明蒂等人（1993） 表明白细胞介素 13 可能在调节炎症和免疫反应中至关重要。麦肯齐等人（1993）还分离出了白细胞介素13的cDNA，并表明IL13蛋白的相对分子质量约为10,000。

▼ 基因功能

普诺宁等人（1993） 证明 IL13 诱导人类 B 细胞合成 IgG4 和 IgE。 IL13 的活性被证明孤立于 IL4（147780），但这两种细胞因子可能具有共同的信号传导途径。与 IL4 一样，IL13 诱导 B 细胞上的 CD23 表达，增强 CD72、表面 IgM 和 II 类 MHC 抗原表达，并诱导高度纯化的 B 细胞中种系 IgE 重链基因转录。 Zurawski 和 de Vries（1994） 回顾了 IL13 和 IL4 作用的异同以及 IL13 在人类和小鼠细胞中的差异。

由于 IL4 和 IL13 及其特定信号通路被认为是治疗过敏和哮喘的有吸引力的靶标，Kelly-Welch 等人（2003）回顾了这些细胞因子的信号传导联系。 IL4 以高亲和力与 IL4R（147781） 相互作用，导致与常见 γ 链（IL2RG; 308380）（多种细胞因子受体的一个组成部分）二聚化，形成 I 型受体，或与 IL13RA1（300119） 形成二聚化，形成 I 型受体。形成II型受体。另一方面，IL13 以高亲和力与 IL13RA1 结合，诱导与 IL4R 异二聚化，形成与 II 型受体相同的复合物。或者，IL13 可能以更高的亲和力与 IL13RA2（300130） 结合，而 IL13RA2 无法诱导信号，表明它充当诱饵受体。 IL4 和 IL13 受体亚基的 C 末端尾部与 Janus 激酶家族的酪氨酸激酶（例如 JAK1；147795）相互作用，导致与 STAT6（601512） 相互作用，STAT6 与 IL4- 和 IL13 启动子中的共有序列结合IL13 调节基因。凯利-韦尔奇等人（2003） 提出，由于 IL4R 对接位点附近的多态性，IL4 和 IL13 信号传导的细微差异可能对过敏和哮喘产生深远的影响。

朱等人（2004） 证明，酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase；606080）是通过小鼠气源过敏原哮喘模型中上皮细胞和巨噬细胞中 T 辅助细胞 2（Th2） 特异性、IL13 介导的途径诱导的，并在人类中大量表达哮喘。 AMCase 中和可改善小鼠的 Th2 炎症和气道高反应性，部分是通过抑制 IL13 通路激活和趋化因子诱导来实现的。朱等人（2004） 得出结论，AMCase 可能是 IL13 诱导的 Th2 主导疾病（例如哮喘）反应的重要介质。他们发现，AMCase 的表达在非肺部疾病对照患者的人肺样本中并不明显，但在哮喘患者组织样本的上皮细胞和巨噬细胞中很容易检测到。在这些研究中，哮喘患者样本中具有 AMCase mRNA 表达的上皮百分比和 AMCase 阳性上皮下细胞的数量显着高于对照组。朱等人（2004） 还发现 AMCase 在 IL13 诱导的病理过程中发挥下游作用。

2 型免疫负责对蠕虫寄生虫的保护性免疫反应，是过敏性哮喘发病机制的根本原因，由主要 2 型细胞因子 IL4、IL5（147850） 和 IL13 主导的反应组成。 T细胞是适应性免疫反应中这些细胞因子的重要来源，但先天细胞来源仍有待全面确定。 Neill 等人使用 Il13-eGFP 报告小鼠（2010） 鉴定了一种新型先天 2 型免疫效应白细胞，并对其进行了功能表征，他们将其称为核细胞。核细胞在体内响应 2 型诱导细胞因子 IL25（605658） 和 IL33（608678） 进行扩增，代表了巴西圆线虫蠕虫感染期间 IL13 的主要早期来源。在同时缺乏 IL25 和 IL33 信号传导的情况下，核细胞无法扩增，导致蠕虫排出出现严重缺陷，但通过过继转移体外培养的野生型核细胞（而非 Il13 缺陷型核细胞）可以挽救这一缺陷。因此，尼尔等人（2010） 得出结论，核细胞代表 2 型免疫中至关重要的先天效应细胞。

吴等人（2011） 表明，嗜酸性粒细胞是小鼠白色脂肪组织中主要表达 IL4 的细胞，如果没有嗜酸性粒细胞，替代激活的巨噬细胞就会大大减弱。嗜酸性粒细胞通过整合素依赖性过程迁移到脂肪组织中，并通过 IL4 或 IL13 依赖性过程重建交替激活的巨噬细胞。在缺乏嗜酸性粒细胞的情况下，喂食高脂肪饮食的小鼠会出现体脂增加、糖耐量受损和胰岛素抵抗，而蠕虫诱导的脂肪组织嗜酸性粒细胞增多则增强了糖耐量。吴等人（2011） 得出结论，嗜酸性粒细胞可能通过维持脂肪替代性活化的巨噬细胞在代谢稳态中发挥意想不到的作用。

努斯鲍姆等人（2013） 表明血清 IL5 水平由外周组织中的长寿命 2 型先天淋巴（ILC2） 细胞维持。 ILC2 细胞组成型分泌 IL5，并在 2 型炎症过程中被诱导共表达 IL13，导致局部嗜酸细胞趋化因子产生和嗜酸性粒细胞积聚。在嗜酸性粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子（见 601156）构成的小肠中，ILC2 细胞共表达 IL5 和 IL13；这种共表达在摄入热量后增强。昼夜节律同步血管活性肠肽（VIP; 192320） 还通过 VPAC2 受体（VIPR2; 601970） 刺激 ILC2 细胞释放 IL5，将嗜酸性粒细胞水平与代谢循环联系起来。组织ILC2细胞通过组成型和受刺激的细胞因子表达来调节基础嗜酸性粒细胞生成和组织嗜酸性粒细胞积累，并且这种分离的调节可以通过营养摄入和中央昼夜节律来调节。

博苏吉等人（2017） 表明单独使用 IL4（147780） 或 IL13 是不够的，但 IL4 或 IL13 与凋亡细胞一起诱导巨噬细胞中的组织修复程序。凋亡细胞传感器的基因消融会损害组织驻留巨噬细胞的增殖，以及蠕虫感染后肺部或结肠炎诱发后肠道中抗炎和组织修复基因的诱导。相比之下，凋亡细胞的识别对于模式识别受体（CLEC7A；606264）、细胞粘附或巨噬细胞中趋化基因的细胞因子依赖性诱导是可有可无的。因此，凋亡细胞的检测可以在空间上划分或防止多效性可溶性细胞因子（例如 IL4 或 IL13）的过早或异位活性。

克努森等人（2020） 发现 2 型细胞因子 IL13 在肌肉运动中被诱导，它协调代谢重编程，保留糖原，有利于脂肪酸氧化和线粒体呼吸。 Il13缺失小鼠中运动训练介导的线粒体生物发生、跑步耐力和有益的血糖效应均消失。相比之下，增强的肌肉 IL13 信号传导足以增加跑步距离、葡萄糖耐量和线粒体活性，类似于运动训练的效果。在肌肉中，IL13 通过其受体 IL13R-α-1（300119） 和转录因子 Stat3（102582） 发挥作用。这些下游效应器中任何一个的基因消融都会降低小鼠的跑步能力。因此，努森等人（2020） 的结论是，协调的免疫和生理反应介导运动引起的代谢适应，从而最大限度地提高肌肉燃料经济性。

▼ 生化特征

拉波特等人（2008）报道了IL4和IL13 I型（IL4RA/IL2RG/IL4）和II型（IL4RA/IL13RA1/IL4和IL4RA/IL13RA1/IL13）三元信号复合物在3.0埃水平的完整晶体结构。他们指出，I 型受体复合物在调节 Th2 发育方面更加活跃，而 II 型受体复合物在 T 细胞上没有发现，并且在调节介导气道过敏和粘液分泌的细胞方面更加活跃。 I 型复合物揭示了 IL2RG 识别 6 种不同 IL2RG 细胞因子的能力的结构基础。

▼ 基因结构

IL-13 基因的结构与 IL3（147740）、IL5、IL4 和 GMCSF（CSF2; 138960） 的基因结构非常相似。

▼ 测绘

IL13 基因与 IL3、IL5、IL4 和 CSF2 聚集在 5q 上（Morgan 等，1992）。 5q23-q31 区域的物理图谱显示以下顺序：cen--IL3--CSF2--IL13--IL4--IL5--tel，其中 IL13 特别接近 IL4（Paul，1993）。

斯米尔诺夫等人（1995） 表明 IL13 基因以尾对头的方向位于 IL4 基因上游 12 kb 处，并讨论了这 2 个基因之间组织的相似性。

▼ 分子遗传学

海因茨曼等人（2000） 确定 IL13 的 R130Q 变体（147683.0002）（他们称之为 R110Q）与英国和日本病例对照人群中的哮喘相关（峰值比值比（OR） = 2.31，95% 置信区间，1.33 - 4.00）；该变异还可以预测一般日本儿童群体中的哮喘和较高的血清 IL13 水平。陈等人（2004） 指出 R110Q 编号不包括 20 个氨基酸的信号序列，并且 R110Q 变体被称为 R130Q。免疫组织化学表明，IL13R 的两个亚基在哮喘受试者的支气管上皮和平滑肌中显着表达。详细的分子模型分析表明，IL13 的残基 110 在配体的内部构成中很重要，并且在配体-受体相互作用中至关重要。

为了研究 IL13 基因多态性是否与 Graves 病（GD; 275000） 的发展相关，Hiromatsu 等人（2005） 研究了 310 名日本 GD 患者和 244 名没有抗甲状腺自身抗体或自身免疫性疾病家族史的健康对照受试者的 IL13 基因多态性。他们发现，与对照组相比，GD 患者的 -1112T 等位基因频率（147683.0001） 显着降低（16% vs 23%；P = 0.0019）。与对照组相比，GD 患者中外显子 4 上的 2044A 等位基因（147683.0002） 的频率也较低。单倍型分析显示GD患者中-1112T/2044A单倍型显着减少。

▼ 其他特点

长程调控元件很难通过实验发现；然而，它们在哺乳动物中往往是保守的，这表明跨物种序列比较应该可以识别它们。为了寻找调控序列，Loots 等人（2000） 检查了约 1 兆碱基的人类和小鼠直系同源序列，以查找在至少 100 个碱基对上具有大于或等于 70% 同一性的保守非编码元件。发现了 90 个符合这些标准的非编码序列，对其中 15 个元件的分析发现，大约 70% 在哺乳动物中是保守的。对繁殖人类 5q31 酵母人工染色体的转基因小鼠中最大元件的表征表明，它是 3 个基因（白细胞介素 4、白细胞介素 13 和白细胞介素 5）的协调调节因子。这个保守的非编码序列被 Loots 等人称为 CNS1（2000），长度为 401 bp，位于 IL4 和 IL13 之间的基因间区域，大约 13 kb。 CNS1 在哺乳动物中表现出高度的保守性（在小鼠、人类、牛、狗和兔子中具有 80% 的同一性），这与在侧翼基因 IL4 和 IL13 的编码区中观察到的相对较低的保守性形成鲜明对比，这两个基因人类和老鼠之间只有50%的同一性。该元件在人类基因组中是单拷贝，并且在进化过程中一直保守，不仅在序列方面而且在基因组位置方面也如此，已在狗、狒狒、人类和小鼠中定位到 IL4-IL13 基因间区域。转基因小鼠实验表明，CNS1 通过影响 IL4、IL13 和 IL5 的转录活性发挥作用。在活化的 Th2 细胞或其他测试组织中，YAC 中其他基因的表达相对于野生型没有变化。

▼ 动物模型

哮喘的发病机制部分涉及 T 细胞细胞因子的活性。小鼠模型支持 IL4 和 IL4R 参与哮喘。格鲁尼格等人（1998） 发现选择性中和 Il13（与 Il4 一样，与 Il4 受体的 α 链结合）可改善哮喘表型，包括气道高反应性、嗜酸性粒细胞募集和粘液过量产生。施用Il13或Il4通过Il4受体α链依赖性途径赋予未免疫的T细胞缺陷小鼠哮喘样表型。

在小鼠中，Wills-Karp 等人（1998）发现Il13对于过敏性哮喘的表达是必要且充分的。 Il13 以孤立于免疫球蛋白 E 和嗜酸性粒细胞的方式诱导哮喘的病理生理学特征。因此，威尔斯-卡普等人（1998） 得出结论，IL13 对过敏原诱发的哮喘至关重要，但其作用机制不同于那些经典的过敏反应机制，尽管 IL4 可能具有免疫调节重要性，但它似乎不是主要效应分子。

在转基因小鼠中，Zhu 等人（1999） 产生了 Il13 的靶向肺部表达，发现它引起单核和嗜酸性炎症反应、粘液细胞化生、Charcot-Leyden 样晶体沉积、气道纤维化、嗜酸细胞趋化因子的产生、气道阻塞和非特异性气道高反应性。他们认为 IL13 可能在哮喘类似反应的发病机制中发挥重要作用。

通过对含有 5q31 细胞因子基因的人类 YAC 转基因小鼠进行分析，Lacy 等人（2000） 确定人类蛋白质是在体外 Th2 条件下产生的，并在体内响应巴西尼波圆线虫（一种 Th2 诱导刺激物）。作者观察到对小鼠淋巴器官没有不利影响。与对照小鼠相比，转基因小鼠产生内源性小鼠细胞因子的细胞更少，这表明小鼠和人类基因之间存在稳定表达的竞争。数据还表明，人类转基因内的调节元件能够与反式作用鼠因子相互作用。

郑等人（2000） 将诱导型 IL13 靶向转基因小鼠的肺部，并表明这种细胞因子在诱导性过度表达时，会导致肺气肿，肺体积和顺应性增强，粘液化生和炎症。 IL13 在这些小鼠的肺部诱导产生基质金属蛋白酶（MMP） 和组织蛋白酶。此外，用 MMP 或半胱氨酸蛋白酶拮抗剂治疗可显着减少这些动物的肺气肿和炎症，但不能减少粘液。实验表明，IL13 通过 MMP 和组织蛋白酶依赖性途径引起肺气肿，并强调了可能是慢性阻塞性肺病（COPD；606963） 和哮喘的常见机制。

库珀曼等人（2002） 表明，缺乏 STAT6 的小鼠可以免受 IL13 的所有肺部影响。在没有炎症、纤维化或其他肺部病理的情况下，仅在上皮细胞中重建 STAT6 就足以引起 IL13 诱导的气道高反应性和粘液产生。这些结果证明了 IL13 对上皮细胞的直接作用在引起哮喘的 2 个主要特征中的重要性。

Lanone 等人通过检查 Il13 转基因对野生型小鼠和缺乏 Mmp9（120361） 或 Mmp12（601046） 的小鼠的影响（2002） 确定哮喘（600807）、COPD 和间质性肺疾病中发生的肺部 IL13 介导的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎症以及肺泡重塑依赖于 MMP9 和 MMP12 机制。结果表明，MMP9 抑制中性粒细胞积累，但与 MMP12 不同，对嗜酸性粒细胞、巨噬细胞或淋巴细胞积累没有影响。此外，发现 IL13 诱导的 MMP2（120360）、MMP9、MMP13（600108） 和 MMP14（600754） 的产生依赖于 MMP12。

Blackburn 等人在肺部过度表达 Il13 的小鼠中（2003）观察到肺部炎症和重塑伴随着腺苷积累的进行性增加、腺苷脱氨酶（ADA；608958）活性和mRNA积累的抑制以及几种腺苷受体表达的增加（参见102776）。 Ada 酶疗法减少了 IL13 诱导的腺苷增加，抑制了 Il13 诱导的炎症、趋化因子加工、纤维化和肺泡破坏，并延长了 IL13 转基因小鼠的生存期。在 Ada 缺失小鼠中，腺苷强烈诱导 IL13。布莱克本等人（2003） 得出结论，腺苷和腺苷信号传导有助于并影响 IL13 诱导的组织反应的严重程度，并且 IL13 和腺苷在放大途径中相互刺激。

陈等人（2005） 发现，在肺部特异性过度表达 Il13 的转基因小鼠表现出 Il11（147681） 和 Il11ra（600939） 的上调，但不上调 Il6r（147880），以及其他 IL6（147620） 型细胞因子的上调和适度的增加在 gp130（IL6ST；600694）中。 Il13 转基因 Il11ra -/- 小鼠表现出在 Il13 转基因 Il13ra +/+ 小鼠中观察到的炎症反应减少，以及纤维化、透明质酸积累、趋化因子产生和肺泡重塑反应减少。 Il13 转基因 Il11ra -/- 小鼠的存活时间也显着长于 Il13 转基因 Il11ra +/+ 小鼠。陈等人（2005） 得出结论，IL11RA 在 IL13 诱导的炎症和重塑的发病机制中起着关键作用。他们提出，在哮喘等炎症性疾病中，IL11 与 IL13 同时诱导，可能介导 IL13 的组织效应。

IL13 是许多慢性传染病和自身免疫性疾病纤维化的主要诱导剂。在对小鼠中这种诱导机制的研究中，Fichtner-Feigl 等人（2006） 发现 IL13 通过一个 2 阶段过程诱导巨噬细胞中的转化生长因子-β-1（TGFB1; 190180），首先，诱导以前被认为仅作为诱饵受体发挥作用的受体 IL13R-α- 2（IL13RA2；300130）。这种诱导需要 IL13（或 IL4）和肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）。在体内，他们发现，阻止IL13RA2表达会减少恶唑酮诱导的结肠炎中TGFB1的产生，并且阻止IL13RA2表达、IL13RA2基因沉默或阻断IL13RA2信号传导会导致博来霉素诱导的肺中TGFB1产生和胶原蛋白沉积显着下调。纤维化。这些数据表明，长期炎症期间的 IL13RA2 信号传导是预防 TGFB1 介导的纤维化的重要治疗靶点。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 哮喘，易感
IL13，-1112C-T，启动子

霍华德等人（2001） 报道，IL13 基因的 -1112C-T 启动子变体（他们称之为 -1111C-T）对支气管高反应性和哮喘易感性有显着影响（600807），但对总血清 IgE 水平没有影响。在通过患有哮喘的先证者确定的荷兰家庭的研究中，Howard 等人（2002） 发现特应性和哮喘相关表型与多种 IL4R（147781） 多态性（包括 S503P（147781.0003））和总血清 IgE 水平存在显着关联。检测到 IL4RA 中的 S503P 与 IL13 中的 -1111 启动子变异之间存在显着的基因间相互作用。与具有两种非风险基因型的个体相比，具有两种基因风险基因型的个体患哮喘的风险几乎高出 5 倍。数据表明，IL4R 的变化导致总血清 IgE 水平升高，并且 IL4R 和 IL13 之间的相互作用显着增加个体对哮喘的易感性。

他等人（2003）指出，这种多态性被称为相对于转录起始位点的-1112C-T，但它也被称为-1055C-T和-1111C-T。

吸虫寄生虫血吸虫尾蚴感染导致雄性/雌性蠕虫对栖息在膀胱静脉丛中，每天产 300 至 3,000 个卵。这些卵可能滞留在膀胱和输尿管壁中，有时会导致致命的阻塞性肾病。其他卵通过带血的尿液，可能会感染宿主水生蜗牛，最终排出传染性尾蚴。对感染的抵抗力与 Th2 免疫相关，但与疾病无关。对血吸虫感染的易感性由包括 IL4、IL5 和 IL13 在内的基因座控制（参见 181460）。库里巴等人（2005） 对马里 2 个多贡村庄的家庭中这些基因的多态性进行了评估，这些村庄是血吸虫感染流行的地方。他们鉴定了 IL13 启动子中的 2 个 SNP，-1055C/T 和 -591A/G，并发现 -1055C 和 -591A 等位基因显着遗传给感染负担最高的儿童（通过尿卵计数和血清蠕虫抗原测量）水平。对血生链球菌感染的保护作用与 -1055TT 基因型相关，Kouriba 等人（2005）指出也会加重哮喘。

.0002 哮喘，易感
过敏性鼻炎，易感
IL13、ARG130GLN

海因茨曼等人（2000） 确定 IL13 的 R130Q 变体（他们称之为 R110Q）与英国和日本病例对照人群中的哮喘相关（峰值比值比（OR） = 2.31，95% 置信区间，1.33 - 4.00）；该变异还可以预测一般日本儿童群体中的哮喘和较高的血清 IL13 水平。陈等人（2004） 指出 R110Q 编号不包括 20 个氨基酸的信号序列，并且 R110Q 变体被称为 R130Q。免疫组织化学表明，IL13R 的两个亚基在哮喘受试者的支气管上皮和平滑肌中显着表达。详细的分子模型分析表明，IL13 的残基 110 在配体的内部构成中很重要，并且在配体-受体相互作用中至关重要。

Wang 等人在中国成年过敏性鼻炎患者（607154） 中进行了研究（2003） 发现 IL13 arg130-to-gln（R130Q） SNP 与血清总 IgE 水平存在显着关联，但 IL13 启动子 -1112C-T SNP（147683.0001） 没有显着关联。具有gln/gln基因型的患者比具有arg/arg基因型的患者表现出更高的血清总IgE。

广松等人（2005）指出，R130Q 氨基酸取代源自 IL13 基因外显子 4 中核苷酸 2044（G2044A） 处的 G 到 A 转变。

弗拉迪奇等人（2005） 通过比较 IL13 R130Q 变体与野生型 IL13 对人类过敏性炎症初级效应细胞的活性，研究了 IL13 R130Q 变体对 IL13 功能特性的影响。在多种效应物测定中，IL13 R130Q 的活性显着高于野生型 IL13，并且被 IL13R-α-2 诱饵中和的效果较差。弗拉迪奇等人（2005）表明IL13编码区的自然变异可能是过敏易感性的重要遗传决定因素。