转化/转录域相关蛋白； TRRAP

PAF400

HGNC 批准的基因符号：TRRAP

细胞遗传学位置：7q22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:98,878,532-99,013,241（来自 NCBI）

▼ 说明

TRRAP 作为具有组蛋白乙酰转移酶活性的多蛋白共激活因子复合物的一部分发挥作用，该复合物对于其他转录因子（如 MYC（190080）和 E2F1（189971））的转录活性至关重要（McMahon 等人总结，1998）。 TRRAP 是一种大型多结构域蛋白激酶，作为细胞中的辅助因子帮助介导组蛋白乙酰化。 TRRAP 在身体的许多组织和大脑中广泛表达，还参与 DNA 损伤修复和染色质重塑（Mavros 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

麦克马洪等人（1998）描述了通过亲和纯化分离高度保守的 434-kD 蛋白，称为 TRRAP，它与 ATM/PI3 激酶家族具有同源性。预测的 3,828 个氨基酸蛋白包含一个二分核定位信号、一个潜在的亮氨酸拉链和 2 个 TPR 区域。它还具有分散在整个蛋白质中的 8 个 LXXLL 序列，这是与几种转录共激活因子相关的基序。 TRRAP 几乎完全是核本地化的。

瓦西列夫等人（1998）克隆并表征了 400-kD PCAF 相关因子，称为 PAF400。他们发现 PAF400 与 TRRAP 几乎相同，并且与 ATM 超家族（包括 FRAP（601231）和 ATR（107410））以及 DNAPK（600899）的催化亚基具有显着的序列相似性。值得注意的是，PAF400 和 FRAP 在覆盖整个 PAF400 序列 80% 的广泛区域中具有序列相似性。从缺乏激酶基序和自磷酸化活性判断，PAF 不是蛋白激酶。

夏等人（2019）在小鼠耳蜗中发现了 Trarap 基因的表达，表明它可能在听力能力的发展中发挥作用。

▼ 基因功能

麦克马洪等人（1998）发现 TRRAP 与 MYC（190080） N 末端和 E2F1（189971）反式激活结构域相互作用。 TRRAP 蛋白或反义 RNA 的反义突变体的表达阻断了 MYC 和 E1A 介导的致癌转化。这些数据表明 TRRAP 是 MYC 和 E1A/E2F 致癌转录因子途径的重要辅助因子。

NuA4 组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物负责酵母中组蛋白 H4（参见 602822）和 H2A（参见 613499）N 末端尾部的乙酰化。其催化亚基 Esa1 与人 TIP60（HTATIP; 601409）同源。 Doyon 等人使用亲和纯化、蛋白质印迹分析、细胞分级分离、免疫沉淀和质谱分析（2004）发现 TIP60 及其剪接变体 TIP60B/PLIP 是多亚基 NuA4 复合物的一部分，在多种人类细胞系中具有 HAT 活性。他们鉴定了 12 个酵母 NuA4 亚基中的 11 个的人类同源物，包括 TRRAP。

Fazzio 等人在小鼠胚胎干（ES）细胞中使用 RNA 干扰（2008）发现 Tip60-p400（EP400; 606265） HAT 和核小体重塑复合物的 7 个成分（包括 Trarap）的任何耗尽都会导致相同的表型。与在球形 3 维集落中生长的正常 ES 细胞不同，耗尽任何 7 个 Tip60-p400 HAT 成分的 ES 细胞表现出扁平且拉长的形态，具有单层生长和减少的细胞与细胞接触。这些敲低细胞继续循环，S期细胞减少，G2期细胞增加。 Tip60-p400 HAT 成分敲低的效果是 ES 细胞所特有的，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中敲低后观察到的变化可以忽略不计。

▼ 测绘

麦克马洪等人（1998）指出，TRRAP 基因对应于 EST（GenBank T17018），通过辐射杂交作图将其分配给 7q21.3-q22.1。

▼ 分子遗传学

发育迟缓，伴有或不伴有面部畸形和自闭症

Mavros 等人在一名 11 岁男孩中，其神经/精神表型与发育迟缓一致，但没有畸形面容或自闭症（DEDDFA; 618454）（2018）鉴定了 TRRAP 基因中的从头杂合错义突变（R1986Q; 603015.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组测序计划或gnomAD数据库中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。马夫罗斯等人（2018）指出，之前的几项大型研究已经在患有多种神经发育或认知障碍的患者中发现了从头杂合的 TRRAP 变异，包括儿童崩解性障碍和精神分裂症（Gupta et al., 2017 和 Xu et al.（2011, 2012）））。

Cogne 等人在 24 名患者（包括 2 名同胞）中使用了 DEDDFA（2019）在 TRRAP 基因中鉴定了 17 种不同的从头杂合错义突变（参见，例如 603015.0002-603015.0005）。这些患者是通过国际合作或 GeneMatcher 项目收集的。通过外显子组测序发现的所有突变都发生在保守残基处； gnomAD 数据库中不存在任何内容。其中 13 个突变发生在残基 1031-1159 之间（包括残基 1031-1159）；这些人患有复杂的多系统综合症，具有广泛的智力功能。具有该残基簇之外突变的个体的表型包括自闭症谱系障碍、智力障碍和癫痫。未对这些变异进行功能研究，但对 2 名具有 1031-1159 残基簇之外突变的患者（L805F，603015.0002 和 W1866C，603015.0005）的成纤维细胞进行分析，显示与对照相比存在差异基因表达模式，其中涉及的基因上调神经功能和离子转运。由于所有鉴定出的突变都是错义的，Cogne 等人（2019）得出的结论是，它们要么具有功能增益效应，要么具有显性负效应。

常染色体显性耳聋 75

Xia 等人在患有成人发病常染色体显性耳聋 75（DFNA75; 618778）的 3 代中国家庭（SH-05）的 4 名受影响成员中（2019）鉴定了 TRRAP 基因中的杂合错义变体（R171C; 603015.0006）。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 500 名种族匹配对照或东亚血统个体中未发现该变异。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。对 66 名散发性听力损失患者的 TRRAP 基因进行直接测序，在 3 名不相关的患者中发现了另外 3 种杂合变异：D394N、Pro509fs 和 E2750D。没有对后一种变体进行功能研究。

体细胞突变

Wei 等人使用外显子组测序（2011）在 167 个黑色素瘤样本中的 6 个（4%）（参见 155600）样本中发现了复发性体细胞 ser722-to-phe（S722F）突变。 S722F 突变发生在高度保守的残基中，当转染到 NIH 3T3 细胞中时，与野生型相比，显示出更高的转化潜力。这些发现表明 TRRAP 可能充当癌基因。用siRNA敲低S722F突变蛋白导致黑色素瘤细胞凋亡增加，表明突变TRRAP对于黑色素瘤细胞的存活至关重要。

▼ 基因型/表型相关性

科涅等人（2019）表明与 TTRAP 突变相关的表型可以大致分为 2 个主要组。在他们对 24 名患者进行的研究中，那些具有影响残基 1031-1159 的突变的患者患有更严重的疾病，通常涉及多系统，包括肾脏、心脏和泌尿生殖系统，以及大脑结构异常。在该区域之外发生突变的患者往往具有不太严重的表型，自闭症发生率较高，并且通常没有全身性受累。

▼ 动物模型

赫尔采格等人（2001）表明，小鼠中 Trarap 的无效突变会因胚泡增殖受阻而导致植入前致死。他们使用诱导型 Cre-loxP 系统表明，Trrap 的缺失会阻碍细胞增殖，因为有丝分裂退出异常，并伴有胞质分裂失败和核内复制。尽管存在染色体错误分离和纺锤体破坏，Trrap 缺陷细胞仍无法维持有丝分裂停滞，并且表现出 cdk1 活性受损。因此，Trrap 对于早期发育至关重要，并且是有丝分裂检查点和正常细胞周期进程所必需的。

斑马鱼的神经丘由毛细胞和支持细胞组成，它们在听力、群体行为、捕食和定向方面发挥着重要作用，斑马鱼的毛细胞在结构上与人类内耳内的毛细胞相似。夏等人（2019）发现，与对照组相比，吗啉代和靶向敲低斑马鱼的 trrap 基因会导致耳朵发生剂量依赖性变化，包括神经丘数量更小且数量减少、每个神经丘毛细胞更少以及毛发中的静纤毛更少且更薄细胞。与对照组相比，突变斑马鱼的声音惊吓反应也有所下降，声音诱发的快速逃避反射也受损，这表明听力受损。 Trarap 还被发现在发育中的小鼠耳蜗中表达，这表明它可能在听力能力的发育中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 发育迟缓，无面部畸形或自闭症
TRRAP，ARG1986GLN

Mavros 等人在一名 11 岁男孩中，其神经/精神表型与发育迟缓一致，但没有畸形面容或自闭症（DEDDFA; 618454）（2018）在 TRRAP 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.5957G-A 转变（c.5957G-A, NM_003496），导致靠近中央空腔的保守残基处 arg1986 到 gln（R1986Q）取代，这是预测的 DNA 结合域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组测序计划或gnomAD数据库中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有非语言学习障碍、强迫症和重度抑郁症，并伴有精神病特征，但对药物治疗有反应。

.0002 面容发育迟缓，但不伴有自闭症
TRRAP、LEU805PHE

Cogne 等人在一名患有发育迟缓和面部畸形但无自闭症的 8 岁女孩（患者 1）中（DEDDFA；618454）（2019）在 TRRAP 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2413C-T 转变（c.2413C-T, NM_001244580.1），导致保守残基处由 leu805 替换为 phe（L805F）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，基因表达模式存在差异，涉及神经功能和离子转运的基因上调。

.0003 面容发育迟缓，但不伴有自闭症
TRRAP、ALA1043THR

Cogne 等人在 5 名患有发育迟缓和面部畸形但无自闭症的无关患者（患者 7-11）中（DEDDFA；618454）（2019）在 TRRAP 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3127G-A 转变（c.3127G-A, NM_001244580.1），导致保守残基处由 ala1043 替换为 thr（A1043T）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 面部发育迟缓和自闭症
TRRAP、TRP1866ARG LU1159ARG

Cogne 等人在一名患有发育迟缓、面容畸形和自闭症的 14 岁男孩（患者 18）中（DEDDFA；618454）（2019）鉴定了 TRRAP 基因中的从头杂合 c.5596T-A 颠换（c.5596T-A, NM_001244580.1），导致保守残基处的 trp1866 至 arg（W1866R）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 面部发育迟缓和自闭症
TRRAP、TRP1866CYS

Cogne 等人在一名患有发育迟缓、面容畸形和自闭症的 8 岁女孩（患者 19）中（DEDDFA；618454）（2019）鉴定了 TRRAP 基因中的从头杂合 c.5598G-T 颠换（c.5598G-T, NM_001244580.1），导致保守残基处的 trp1866 至 cys（W1866C）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，基因表达模式存在差异，涉及神经功能和离子转运的基因上调。

.0006 常染色体显性耳聋 75（1 个家族）
TRRAP，ARG171CYS

Xia 等人在患有成人发病常染色体显性耳聋 75（DFNA75; 618778）的 3 代中国家庭（SH-05）的 4 名受影响成员中（2019）鉴定了 TRRAP 基因中的杂合 c.511C-T 转换（c.511C-T, NM_001244580），导致高度保守残基处的 arg171 到 cys（R171C）取代。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 500 名种族匹配对照或东亚血统个体中未发现该变异。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Hamosh（2020）指出，在 gnomAD 中其他人群的 250,870 个等位基因中，有 8 个以杂合状态发现了 R171C 变体，其中包括 3 名拉丁裔、4 名非芬兰欧洲人和 1 名南亚人（频率为 3.2 x 10（-5））（2020 年 2 月 15 日）。