补充成分 6； C6

HGNC 批准的基因符号：C6

细胞遗传学位置：5p13.1 基因组坐标（GRCh38）：5:41,142,116-41,261,469（来自 NCBI）

▼ 说明

补体激活的最终结果是形成膜攻击复合物（MAC），这是一种穿透细胞膜、形成跨膜通道的多蛋白组装体。 C6 是参与 MAC 组装和功能的 5 种补体后期作用蛋白之一（DiScipio 和 Hugli，1989）。

▼ 克隆与表达

DiScipio 和 Hugli（1989）从人肝脏 cDNA 文库中分离出编码 C6 的 cDNA。推导的C6蛋白含有934个氨基酸，包括21个氨基酸的N端信号序列和2个N-糖基化位点。成熟的 913 个氨基酸的 C6 蛋白与 C7（217070）具有 29% 的氨基酸同一性，C7 中的 56 个半胱氨酸中有 55 个与 C6 中的相匹配。 C6 多肽链由 32 个二硫键交联，大多数半胱氨酸位于短而离散的片段中，与多种蛋白质表现出同源性，包括血小板反应蛋白（参见 188060）、低密度脂蛋白受体（LDLR；606945）、表皮生长因子（EGF；131530）和补体因子 H（CFH；134370）和 I（CFI；217030）。

Haefliger 等人孤立地（1989）从人肝脏 cDNA 文库中克隆了 C6。他们确定成熟的 C6 蛋白与 C7 具有 33.5% 的氨基酸同一性，包括所有 56 个半胱氨酸的保守性。

▼ 基因功能

Haefliger 等人的结合研究（1989）表明 C6 的 C5b（120900）结合域位于由 2 个短共有重复序列和 2 个因子 I 模块组成的 C 末端区域。

▼ 基因结构

霍巴特等人（1993）报道C6基因含有18个外显子。

▼ 测绘

研究 C6 的结构变异，Hobart 等人（1977）没有发现与 HLA 或任何其他测试的标记基因座连锁的证据。霍巴特等人（1978）鉴定了 C7（217070）的 3 种结构形式，得出结论它们是常染色体基因座上 3 个共显性等位基因的产物，并发现 C6 和 C7 基因座彼此紧密连锁，但与 HLA 复合体无关。奥尔文等人（1979）排除了 C6 和大约 19 个标记基因座的连锁，包括 HLA、Bf、PGM-3、GLO-1 和 C3。本德等人。 Lachmann 等（1983）研究了与 28 个标记基因座的连锁，结果为阴性，将 C6 基因座排除在常染色体 1、2、4、6、8、9、13、14、16、19 和 20 的大部分之外（1978）证明 C6 和 C7 的编码区在人类基因组中物理位置很接近。

C6 和 C7 有许多物理化学相似之处，表明它们可能是通过祖先基因的串联复制而产生的。 C6 和 C7 显示出密切的物理化学相似性（Podack 等人，1976）。中村等人（1984）发现正连锁不平衡表明这两个基因座非常接近。

Tokunaga 等人使用聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦，然后进行免疫印迹（1986）研究了日语中 C6 和 C7 的多态性。家族研究证实了 C6 和 C7 位点之间的密切联系； θ = 0 时的最大 lod 得分为 8.43。在直接确定的无关亲本的单倍型中，C6 和 C7 之间未发现显着的连锁不平衡。

通过使用 cDNA 探针对杂交细胞 DNA 进行 Southern 印迹分析，Jeremiah 等人（1989, 1990）证明人类 C6 和 C7 基因位于 5 号染色体上。参见 Coto 等人（1991）寻找与 C7 和 C9 连锁的证据，它们位于 5p13 处的紧密簇中。罗涅等人（1991）使用 C9 的 DNA 多态性和 C6 的蛋白质变体表明这 2 个基因紧密相连（最大 lod = 9.28，theta = 0.00）。他们没有发现等位基因关联的迹象。塞蒂恩等人（1993）通过脉冲场凝胶电泳分离了用几种稀切限制性酶消化获得的DNA片段，并显示C6和C7基因包含在500kb的NotI片段中。 C6 和 C7 片段以尾对尾的方式定向。在 50 kb 至 2.5 兆碱基范围内，没有发现 C9 和 C6 或 C7 之间存在物理联系的证据。

Hobart 等人利用 C6 外显子/内含子结构的信息（1993）设计了用于筛选YAC池的PCR方法，将其应用于人类YAC文库，并鉴定了2个含有C6和C7基因的YAC。限制性图谱表明，这些基因处于 3-prime 到 3-prime 方向，并且在染色体 5p13 上相距 160 kb。 C6 合成在炎症性疾病中增加，即，它是所谓的急性期反应物，而 C7 合成则不是。映射信息表明 C6 和 C7 具有很大程度上或完全孤立的控制元件。霍巴特等人（1993）评论了解释 C6 和 C7 组合不完全缺陷的困难，这些缺陷已在至少 2 个明显孤立的家族中得到描述。

埃尔德里奇等人（1983）证明了狗体内 C6 和 C7 的联系。 Whitehouse（1984）在普通狨猴（Callithrix jacchus）中证明了 C6 和 C7 的多态性以及 2 个基因座的连锁，Callithrix jacchus 是一种在圈养条件下容易繁殖的小型南美猴。

▼ 分子遗传学

C6 缺乏症

阿尔瓦雷斯等人（1995）描述了一个家庭，其中一名男性患有 C6 缺乏症（C6D; 612446）。通过紧密相连的 C6、C7 和 C9 基因的 DNA 多态性（RFLP），他们定义了携带“沉默”基因的单倍型。 C6*Q0 等位基因，允许在无症状亲属中检测携带者。

Nishizaka 等人在一名非裔美国人和一名日本 C6 完全缺乏症患者中进行了研究（1996）鉴定了 C6 基因中的突变（分别为 c.1936delG，217050.0005；c.291delC，217050.0006）。 c.1936delG 突变以纯合性存在。 c291delC 突变以杂合状态存在，并且未发现第二个突变。

Zhu 等人在一位患有 C6 完全缺乏症的非洲裔美国患者中（1998）鉴定了 C6 基因中 1 bp 缺失的纯合性（c.1935delC; 217050.0004）。

Hobart 等人在来自南非西开普省的 C6 完全缺乏的非洲个体中（1998）在 C6 基因中发现了 3 个不同的突变：常见的 c.879delG 突变（217050.0003）以及之前发现的 c.1935delC 和 c.1936delG 突变。突变以纯合或复合杂合状态被发现。

Zhu 等人在 2 名患有 C6 缺乏症的非洲裔美国人中（2000）在 C6 基因（217050.0007）中发现了 c.878delA 突变。一个个体是纯合子，另一个是带有 c.1936delG 突变的复合杂合子。

C6 缺乏症小计

C6 次全缺乏的个体（C6D; 612446）拥有比正常 C6 短 14% 的 C6 分子，并且在血清中浓度较低但可检测到（正常平均值的 1% 至 2%）。 Wurzner 等人使用在表达系统中表达为融合蛋白的 C6 cDNA 片段（1995）表明，这种变形的 C6 具有杀菌活性，但缺乏对应到 C6 最 C 末端部分的表位。因此，他们预测异常的C6分子将在C端被截短，并在距编码序列C端约14%的区域寻找突变。 Wurzner 等人通过对该区域的 PCR 扩增产物进行测序（1995）在来自 2 个家族的 3 名个体中发现了突变。所有 3 个内含子 15 均具有异常的 5-prime 剪接供体位点，预计会阻止剪接（217050.0002）。在内含子边界下游 17 个密码子处发现了一个框内终止密码子，这将导致截短的多肽比正常 C6 小 140 个氨基酸（13.5%）。所有 3 名受试者可能都是 C6 次全缺陷和 C6 完全缺陷的杂合子。

Fernie 等人在 C6 和 C7 联合部分缺乏的个体中（1996）在特征单倍型上鉴定了 C6（IVS15+2T-C; 217050.0002）和 C7（arg499 到 ser; 217070.0003）的突变。 C6突变与低分子量、低表达浓度的蛋白质有关，C7突变与正常量但等电聚焦不同的蛋白质有关。弗尼等人（1996）提出了一个综合模型，解释了 C6 和 C7 组合次全缺陷的分子基础，并单独描述了这些分子缺陷的影响。

C6多态性

霍巴特等人（1978）报道C6的电泳多态性存在于所有主要种族群体中。

C6 具有共同的电荷多态性 C6A/B（217050.0001），在所有主要人群中具有相似的基因频率。在日本人群中发现了一种罕见的 C6 多态性 C6B2，频率约为 6%（Tokunaga 等，1983；Nakamura 等，1984）。副岛等人（2005）分析了 3 个人类 C6 等位基因和 2 个猿 C6 等位基因的编码区，发现 C6B2 相对于 C6A 有 4 个非同义变化和 3 个同义变化，表明 C6B2 和 C6A 之间发生了重组事件产生C6*B。包含外显子 3 的 3.86 kb 区域中的序列变异（其中发现了常见 C6 多态性的因果碱基变化）表明，几个 SNP 处于广泛的连锁不平衡状态，群体之间几乎没有差异。在所研究的 3 个人群（日本人、欧洲人和 Xhosan）中，中性检验统计数据揭示了替换编码多态性所在的子区域的显着值。这些结果提出了人类群体中 2 个常见 C6 等位基因通过平衡选择得以维持的可能性。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 动物模型

斯派塞等人（2007）研究了被动海曼肾炎（PHN）蛋白尿发展中对 C6 和 MAC 的需求，PHN 是通过向大鼠肾小管抗原提取物注射异源抗血清而在易感大鼠中诱导的人膜性肾炎模型。尽管 C6 缺陷大鼠肾小球中不存在 C9 沉积，而野生型大鼠肾小球中 C9 沉积丰富，但蛋白尿、炎症细胞浸润或肾小球基底膜沉积没有差异。 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞的耗竭可以阻止与 PHN 后期自体阶段相关的蛋白尿增加，但不能阻止早期异源阶段。斯派塞等人（2007）得出结论，PHN 不依赖于 MAC，其他机制参与破坏肾小球完整性，导致蛋白尿。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 C6 A/B 多态
C6、GLU98ALA

C6 具有共同的电荷（即电泳）多态性，在所有主要种族群体中具有相似的基因频率，约为 0.6 和 0.35。弗尼等人（1993）指出，2 个已发表的 C6 cDNA 序列（DiScipio 和 Hugli，1989；Haefliger 等，1989）在第 413 位显示出单一编码差异（DiScipio 和 Hugli，1989），导致替换为成熟蛋白残基 98 处的丙氨酸的谷氨酸残基，靠近第二个血小板反应蛋白重复序列的 C 末端。这将导致蛋白质中单位电荷的变化，这对应于等电聚焦凝胶中观察到的差异。核苷酸取代位于外显子 3 的核苷酸 56 处，导致 DdeI 位点的多态性。弗尼等人（1993）利用这种限制性位点的变化来检验他们的假设。他们表明 glu98（GAG）对应于表型 A，ala98（GCG）对应于表型 B。

.0002 C6 缺陷，小计
C6、IVS15DS、T-C、+2

C6 次全缺乏的个体（C6D; 612446）拥有比正常 C6 短 14% 的 C6 分子，并且在血清中浓度较低但可检测到（正常平均值的 1% 至 2%）。维尔兹纳等人（1995）在来自 2 个家族的 3 名患有 C6 次全缺陷的个体中发现了突变。所有 3 个内含子 15 都有一个异常的 5 素剪接供体位点，预计会阻止剪接。在内含子边界下游 17 个密码子处发现了一个框内终止密码子，这将导致截短的多肽比正常 C6 小 140 个氨基酸（13.5%）。所有 3 名受试者可能都是 C6 次全缺陷和 C6 完全缺陷的杂合子。内含子15的剪接供体位点显示从AG/gt到AG/gc的变化。

Fernie 等人在 C6 和 C7 联合部分缺乏的个体中（1996）在特征单倍型上鉴定了该突变和 C7 突变（arg499 到 ser；217070.0003）。

.0003 C6 缺乏
C6，1-BP DEL，879G

霍巴特等人（1998）研究了开普有色人种（这一群体的祖先源自自 17 世纪以来一直生活在南非西开普省的各个民族）和黑人，他们因完全缺乏 C6（C6D；C6D； 612446）。在 30 条染色体中发现了单碱基对缺失 879delG，并与 3 个单倍型相关，尽管 1 个单倍型在 27 条染色体上占主导地位。在 2 个荷兰家庭中也发现了这种突变，但可能不是荷兰起源的。

.0004 C6 缺乏
C6，1-BP DEL，1195C

Zhu 等人在一名非裔美国人患者中（1998）描述了 C6 基因中的单碱基对缺失 1195delC 与另一个单碱基对缺失 1936delG 相结合，导致 C6 缺陷（C6D; 612446）。霍巴特等人（1998）在 7 个海角色人种、非洲黑人和非洲加勒比人血统的个体中发现了 1195delC 突变。

.0005 C6 缺乏
C6，1-BP DEL，1936G

在一位非裔美国人中，西坂等人（1996）报道了 C6 基因 1936delG 中的纯合单碱基对缺失，导致 C6 缺陷（C6D; 612446）。 Zhu等人也发现了这种突变（1998）一位非裔美国患者（参见 217050.0004）和 Hobart 等人（1998）南非西开普省一位有开普有色人种血统的患者。

.0006 C6 缺乏
C6，1-BP DEL，291C

Nishizaka 等人在患有 C6 缺乏症（C6D; 612446）的日本人中（1996）鉴定出 C6 基因外显子 2 中 291C、292C、293C 或 294C 的杂合 1-bp 缺失，导致移码和过早终止。该个体显然是复合杂合子，但其他 C6 等位基因的推定突变尚未确定。

.0007 C6 缺乏
C6，1-BP DEL，878A

Zhu 等人在 2 名患有 C6 缺乏症的非洲裔美国人中（C6D; 612446）（2000）在 C6 基因的外显子 6 中发现了一个单碱基对缺失 c.878delA。一个个体是 c.878delA 纯合子，另一个个体是 c.878delA 和 c.1936delG 复合杂合子（217050.0005）。两名患者均经历过严重的脑膜炎奈瑟菌感染，其中一名患者患有脑膜炎球菌性脑膜炎，另一名患者患有化脓性关节炎。通过径向免疫扩散，两名患者的血清中均未检测到可检测到的 C6 蛋白含量，且血清中均未检测到总溶血活性（CH50）或 C6 溶血活性。