ARCHAIN 1; ARCN1

COATOMER PROTEIN COMPLEX, 子单元 δ; COPD
COP, δ
涂层蛋白复合物，亚基 δ；慢性阻塞性肺病
COP, δ

HGNC 批准的基因符号：ARCN1

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:118,572,409-118,603,033（来自 NCBI）

▼ 说明

ARCN1 编码外壳蛋白 I 复合物的 δ 亚基，这是细胞内转移所必需的（Xu et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

拉迪斯等人（1995）在 11 号染色体上鉴定出 MLL（159555）端粒约 50 kb 的基因，该基因座在某些与白血病相关的易位染色体中被破坏。来自包含 MLL 的 YAC 的 200 kb 基因组片段用于筛选 R54;11 细胞系的 cDNA 文库，该细胞系携带易位染色体 t（4;11）（q21;q23）。 cDNA 序列预测了 511 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与水稻（Oryza sativa）和果蝇的预测蛋白质具有相似性。由于这种古老的保守性，作者提出了 archain（ARCN1）这个名称。拉迪斯等人（1995）通过 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 4-kb ARCN1 转录本。

ARCN1 基因编码的蛋白质，即外壳蛋白 δ-COP，可能在真核细胞生物学中发挥着重要作用。图纳克利夫等人（1996）证明它在不同的真核生物中是保守的。在大鼠和牛中观察到非常接近或相同的匹配；与 2 个植物物种：拟南芥（水芹）和马铃薯（马铃薯）有高度显着的匹配。具有特殊生物学意义的是与酵母 VI 染色体上的序列的匹配，Tunnacliffe 等人从中得到了匹配（1996）能够确定酵母archain基因和蛋白质序列。未发表的数据表明，小鼠胚胎切片的原位杂交显示整个动物都有长链转录本。

通过荧光免疫组织化学分析，Xu 等人（2010）将 Arcn1 定位于小鼠黑素细胞的高尔基体、内质网（ER）和细胞质囊泡。 Arcn1 与小鼠黑素细胞和 Neuro2a 细胞中的 β-COP（COPB1；600959）部分共定位。

▼ 测绘

拉迪斯等人（1995）将 ARCN1 基因对应到染色体 11q23.3，距 MLL 约 50 kb 端粒。

徐等人（2010）指出小鼠 Arcn1 基因定位于 9 号染色体。

▼ 基因功能

泉等人（2016）研究了一种皮肤成纤维细胞系，其中 ARCN1 已被 siRNA 敲除，并观察到与对照成纤维细胞相比，内质网（ER）应激标记物上调。通过添加毒胡萝卜素和衣霉素人工诱导 ER 应激会触发 ARCN1 过度表达，尽管 ARCN1 的量保持不变，这表明 ER 应激反应期间 ARCN1 周转增加。泉等人（2016）表明 ARCN1 在改善应激反应的诱导中发挥着重要作用。此外，作者观察到 ARCN1 敲低细胞裂解物中 I 型胶原蛋白的积累，免疫印迹表明培养基中分泌的 I 型胶原蛋白减少，这表明 ARCN1 的减少导致细胞内 I 型胶原蛋白的积累，这是由于细胞内蛋白质转运缺陷造成的。。添加 ER-高尔基体转运抑制剂会导致细胞内 I 型胶原蛋白的类似积累，而添加毒胡萝卜素和衣霉素则不会。泉等人（2016）的结论是 ARCN1 直接负责 I 型胶原蛋白的细胞内转移，并且胶原蛋白转移缺陷并不是继发于 ER 应激反应。

▼ 分子遗传学

Izumi 等人通过对 4 名身材矮小小颌综合征（SSMG; 617164）患者进行全外显子组测序，这些患者表现为根茎性身材矮小，伴有小头畸形、小颌畸形和发育迟缓（2016）鉴定了 ARCN1 基因（600820.0001-600820.0003）中的杂合截短突变。其中一名先证者（参见 600820.0003）也是 SYT1 基因错义突变的杂合子（D233N；参见 185605），Izumi 等人（2016）认为可能导致了该患者癫痫发作的额外特征；然而，鉴于所有 4 名患有 ARCN1 突变的患者都表现出相当程度的发育迟缓和智力障碍，作者得出结论，ARCN1 突变可能在该综合征中观察到的神经系统特征中发挥重要作用，并且 ARCN1 可能是正常大脑所必需的成长和认知发展。

Reunert 等人在一名患有根茎性身材矮小、小头畸形和下颌后缩以及发热性疾病相关糖基化缺陷的 2 岁男孩中，PGM1（171900）基因突变呈阴性，PGM1 酶活性正常（2019）进行了全外显子组分析，并鉴定了 ARCN1 基因（600820.0004）中的从头杂合 1-bp 重复。

Tidwell 等人对一名患有 SSMG 和癫痫的 4.75 岁男孩进行了研究（2020）鉴定了 ARCN1 基因（600820.0005）中的从头剪接突变的杂合性。功能分析表明剪接变体导致移码和提前终止密码子。

通过使用 GeneMatcher 和医生推荐的国际合作，Ritter 等人（2022）鉴定了 9 名患者和 5 名胎儿病例患有身材矮小小颌综合征和杂合性截短 ARCN1 突变（参见例如 600820.0005-600820.0007）。作者指出，变异类型或位置似乎与胎儿或活体患者表型的严重程度无关，并且对显着的家族内变异的观察表明，遗传修饰或环境影响可能决定该疾病的表型严重程度。

▼ 动物模型

Xu 等人通过筛选 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的小鼠突变体的毛色淡化和共济失调（2010）鉴定出常染色体隐性突变 Neurologic-17（nur17）。 Nur17 小鼠比对照组小，在 2 个月大时表现出轻微但进行性的毛色稀释和共济失调运动。 Nur17 小脑在 1 月龄时表现出正常形态，但在 2 个月时，其 VI 小叶部分以及 VII 至 X 小叶中表现出浦肯野细胞（PC）变性。定位克隆和测序显示 Arcn1 基因的外显子 10 中存在 T-C 转变在 nur17 小鼠中，导致货物结合位点附近发生 ile422 到 thr（I422T）取代，从而识别基于 arg 的 ER 定位信号。 nur17 突变不会导致 nur17 黑素细胞中 Arcn1 的 RNA 不稳定、加工不当或错误定位，但野生型 Arcn1 的转基因表达挽救了 nur17 小鼠的表型。 nur17 小脑的电子显微镜显示 PC 树突和核周区域蛋白质异常积累，PC 体中 ER 应激标记 Chop（DDIT3; 126337）积累，PC 体和树突中神经原纤维缠结似乎不包含过度磷酸化的 tau 蛋白。地图；157140）。 Nur17 黑素细胞显示 Tyrp1（115501）的成熟和糖基化受损，Tyrp1 参与黑素体生物发生，表明 ER-高尔基体和/或高尔基体内转移发生改变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、2-BP DEL、NT157

Izumi 等人在一对患有根茎性身材矮小并伴有小头畸形、小颌畸形和发育迟缓的父亲和女儿（患者 3 和 4）中（SSMG；617164）（2016）鉴定了 ARCN1 基因中 2 bp 缺失（c.157_158del, NM_001655）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser53CysfsTer39）。这种突变是在父亲身上从头出现的，最初是由 Verloes 等人描述的（1997）。与对照组相比，两名患者的皮肤成纤维细胞样本均显示 ARCN1 表达显着降低，父亲成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 ARCN1 蛋白轻度降低。此外，与对照相比，父亲的成纤维细胞样本中的 ER 应激标记 BiP（HSPA5; 138120）升高。

.0002 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、SER87TER

Izumi 等人在一名 3.3 岁的日本女孩（患者 1）中进行了研究，她患有根茎性身材矮小，伴有小头畸形、小下颌畸形和发育迟缓（SSMG；617164）（2016）鉴定了 ARCN1 基因外显子 2 中从头 c.260C-A 颠换（c.260C-A, NM_001655）的杂合性，导致 ser87 到 ter（S87X）取代。

.0003 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、1-BP DEL、NT633

Izumi 等人对来自新加坡的一名 7 岁男孩（患者 2）进行了研究，该男孩患有根茎性身材矮小，伴有小头畸形、小颌畸形和发育迟缓（SSMG；617164）（2016）鉴定了 ARCN1 基因外显子 4 中从头 1 bp 缺失（c.633del, NM_001655）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val212TrpfsTer15）。先证者的 SYT1 基因（D233N；见 185605）中存在从头错义突变，Izumi 等人也发现该突变是杂合的（2016）认为可能导致了该患者癫痫发作的额外特征。

.0004 身材矮小-小颌综合症
ARCN1，1-BP DUP，380T

Reunert 等人在一名患有根茎性身材矮小、小头畸形和下颌后缩以及发热性疾病相关糖基化缺陷（SSMG; 617164）的 2 岁男孩中进行了研究（2019）鉴定了 ARCN1 基因中从头 1 bp 重复（ENST00000264028.4, c.380dupT）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Leu127PhefsTer14）的移码。没有对该变体进行功能研究。

.0005 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、IVS4、A-G、-15

Tidwell 等人在一名 4.75 岁男孩中进行了研究，该男孩患有根茎性身材矮小、小头畸形、小下颌后缩、显着的整体发育迟缓和癫痫（SSMG; 617164）（2020）鉴定了 ARCN1 基因内含子 4 中的从头剪接突变（c.654-15A-G, NM_001655.5）的杂合性。桑格测序证实了该变异及其在他父母身上的缺失。对患者血液生成的 cDNA 的分析显示，外显子 4 和 5 之间存在新序列，保留了内含子 4 的 14 个核苷酸，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Pro219PhefsTer13）。

Ritter 等人在一名患有身材矮小、小头畸形、小颌畸形、腭裂和肝功能异常但精神运动发育正常的 3 岁女孩（C2）中进行了研究（2022）鉴定了 ARCN1 基因中 c.654-15A-G 剪接突变的杂合性。

.0006 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、ARG312TER

Ritter 等人在 3 名患有身材矮小、小颌畸形和发育迟缓的无关患者中（SSMG; 617164）（2022）鉴定了 ARCN1 基因外显子 6 中 c.934C-T 转换（c.934C-T, NM_001655.4）的杂合性，导致 arg312 到 ter（R312X）取代。其中两名患者为男性，一名4岁（C1）和一名9个月大（C3），两人均表现出小头畸形和泌尿生殖系统异常：两人均患有尿道下裂，大一点的男孩还患有阴囊裂和隐睾。，而年轻的则有不明确的生殖器。这些男孩还患有碳水化合物缺乏的转铁蛋白和肝功能异常，据报道，较小的男孩还患有巨细胞肝炎。另一名患者是一名2岁挪威女孩（N1），她也表现出肝功能异常，并在15个月大时患上肝母细胞瘤并接受了切除和化疗。

.0007 身材矮小-小颌综合症
ARCN1、1-BP DUP、NT1001

在一名 36 岁女性（F1）中，她患有根状身材矮小、小颌畸形和悬雍垂双裂（SSMG; 617164），Ritter 等人（2022）鉴定了 ARCN1 基因外显子 7 中 1 bp 重复（c.1001dup, NM_001655.4）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Asp334GlufsTer2）的移码。轻度受影响的先证者生下了 4 个受影响的胎儿，导致胎儿死亡，这表明遗传修饰或环境影响可能在决定表型严重程度方面发挥作用。 ARCN1 重复存在于可测试的 3 个胎儿中。