唐氏综合症

21三体症

此条目中涉及的其他实体：
唐氏综合症染色体区域，包括； DCR，已包含
唐氏综合症关键区域，包括；包含 DSCR
唐氏综合症短暂性骨髓增生性疾病，包括
包括唐氏综合症巨核细胞白血病

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:41,200,001-46,709,983

该疾病是由染色体畸变（21 三体性）引起的，并且许多基因与表型有关。

特别是，短暂性骨髓增殖性疾病和唐氏综合症巨核细胞白血病与 GATA1 基因（305371）突变和 21 三体相关。JAK2 基因（147796）体细胞突变与急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065）相关。唐氏综合症患者。

▼ 说明

唐氏综合症是由显微镜下可证实的染色体畸变引起的最常见的精神发育迟滞形式，其特征是明确且独特的表型特征和自然史。它是由 21 号染色体全部或关键部分的三重状态（三体性）引起的。

▼ 临床特征

唐氏综合症（Down, 1866）是一种表型特征的特殊组合，包括智力低下和特征性相貌，由 21 三体引起（Lejeune 等人，1959），这是活产儿中最常见的染色体异常之一。

人们早就认识到，生出患有 21 三体症的孩子的风险随着母亲年龄的增加而增加（Penrose，1933）。例如，30 岁时产下患有唐氏综合症的活产儿的风险为千分之一，而 40 岁时则为千分之九（Hook，1982 年；Hook 等人，1983 年）。

唐氏综合症患者通常患有特定的重大先天性畸形，例如心脏畸形（某些研究中为 30-40%），特别是房室间隔缺损（AVSD），以及胃肠道畸形，例如十二指肠狭窄或闭锁、肛门闭锁、和先天性巨结肠症（142623）。其中一些临床特征已被纳入由 Korenberg（1993）、Korenberg 等人开发的 21 号染色体的初步表型图谱中（1992）和Delabar 等人（1993）。

白血病（ALL 和 AML）和类白血病反应显示唐氏综合症的发病率增加（Fong 和 Brodeur，1987；Robinson，1992）。相对风险估计比正常人群高 10 至 20 倍；特别是，唐氏综合症患者中急性巨核细胞白血病的发生率是染色体正常人群的 200 至 400 倍（Zipursky 等，1987）。短暂性类白血病反应在新生儿期已被多次报道，这种表型已初步定位于 21 号染色体的近端长臂（Niikawa 等，1991）。

百分之九十的唐氏综合症患者有严重的听力损失，通常是传导性听力损失（Mazzoni 等，1994）。

有关其他缺陷和表型特征，请参阅 Epstein（1989）。

唐氏综合症患者比没有 21 三体性的阿尔茨海默病患者更早出现阿尔茨海默病的神经病理学特征（Wisniewski 等，1985）。所有 40 岁以上唐氏综合症患者的大脑中都存在特征性的老年斑和神经原纤维缠结（Wisniewski 等，1985）。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP；104760）的三倍体可能是造成这种现象的原因。 APP 基因中的几种突变已在不具有 21 三体性的早发性阿尔茨海默病家族中得到描述（例如，Goate 等人，1991）。

卡斯蒂利亚等人（1998）对 5,927 例连续出生的多指病例进行了多指与其他先天性异常之间关系的流行病学分析。 13 三体、梅克尔综合征（249000）和唐氏综合征解释了 338 例多指综合征病例中的 255 例。唐氏综合症与第一指重复密切相关，与轴后多指负相关。

在丹佛儿童医院进行的一项高原肺水肿回顾性研究中，Durmowicz（2001）发现 52 名患者中有 6 名患有唐氏综合症。 6 名儿童中有 5 名患有既往疾病，包括慢性肺动脉高压、现有左向右分流心脏缺陷或先前已修复的左向右分流缺陷。一名儿童患有艾森曼格综合症。 Durmowicz（2001）建议带着患有唐氏综合症的儿童前往中等海拔地区时也要小心谨慎。

为了确定患有 DS 的新生儿在新生儿筛查时血液 T4（甲状腺素；四碘甲状腺原氨酸）浓度是否降低，van Trotsenburg 等人（2003）对 1996 年和 1997 年出生的荷兰 DS 儿童进行了一项观察性研究。先天性甲状腺功能减退（CH）筛查结果测量 T4、TSH（参见 188540）和 T4 结合球蛋白（314200）浓度与通过采访父母获得的临床信息以及来自一般新生儿群体和大型对照组的数据进行比较进行分析。 284 名接受研究的 DS 儿童的平均 T4 浓度显着降低。各个 T4 浓度呈正常（高斯）分布，但转向较低浓度。平均 TSH 和 T4 结合球蛋白浓度分别显着升高和正常。 T4 浓度降低、正态分布左移和 TSH 浓度轻度升高表明患有 DS 的新生儿存在轻度甲状腺功能减退状态，并支持 DS 特异性甲状腺（调节）疾病的存在。

在一项病例对照研究中，泰勒等人（2004）发现，在 28 名患有唐氏综合症的成人指标病例中，有症状的胆囊疾病的发生率为 25%，而在性别匹配的对照中，症状性胆囊疾病的发生率为 4.5%（p = 0.002）。唐氏综合症患者患胆囊疾病的调整后相对风险为 3.52。

亨利等人（2007）检查了 158 名连续患有唐氏综合症的新生儿在出生第一周获得的全血细胞计数，发现中性粒细胞增多症、血小板减少症和红细胞增多症是最常见的血液学异常，发生在 80%、66% 和 33% 的患者中，分别。

生存

朱等人（2013）使用丹麦细胞遗传学登记册中确定的 3,530 名唐氏综合症患者全国队列和从 1968 年 4 月 1 日起从普通人群中随机选择的非唐氏综合症患者参考队列，研究了丹麦人口中唐氏综合症患者的生存情况至 2009 年 1 月 15 日，通过与死亡原因登记册和民事登记系统的链接。总体而言，唐氏综合症患者的死亡率高于参考队列，但嵌合 21 三体患者的死亡率低于标准 21 三体患者或罗伯逊易位患者（风险比 4.98（95% CI 3.52-7.08）, 8.94（分别为 8.32-9.60）和 10.23（7.50-13.97））。在 1968 年 4 月之后出生的唐氏综合症患者中，较晚出生的队列的死亡率低于较早出生队列的死亡率，这主要是由于同时患有先天性心脏缺陷的唐氏综合症患者的死亡率下降。

▼ 诊断

在妊娠中期，血清甲胎蛋白（AFP；104150）通常用于评估唐氏综合症的风险。 AFP 水平下降表明患有唐氏综合症。然而，佩蒂特等人（2009）指出先天性 AFP 缺乏可能导致母体血清和羊水中 AFP 减少。他们报道了一名由于截短突变（104150.0003）而先天性缺乏 AFP 的男性胎儿，但其生长和发育正常。

徐等人（2010）表明，PLAC4（613770）的分析有助于使用母体血浆样本对 21 三体进行无创产前检测。 PLAC4 从胎盘中的 21 号染色体转录而来，对母体血浆中的胎儿具有特异性。一种称为 RNA-SNP 方法的分析方法可测量母体血浆中胎盘来源的 mRNA 分子中 SNP 等位基因的比例。 RNA-SNP 方法检测到由于 21 号染色体剂量不平衡导致的 PLAC4 mRNA 中 RNA-SNP 等位基因比例的偏差。在一项针对 153 名孕妇的研究中，使用该方法的诊断敏感性和特异性分别为 100% 和 89.7%。在 SNP 纯合胎儿中，使用了第二种分析方法，该方法量化循环 PLAC4 mRNA 浓度。与未受影响的妊娠相比，21 三体妊娠的血浆 PLAC mRNA 显着增加。使用实时PCR，该方法的灵敏度和特异性分别为91.7%和81.0%；使用指趾PCR，该方法的灵敏度和特异性分别为83.3%和83.5%。总体研究结果表明，这两种方法的协同使用将提高使用非侵入性方法正确诊断 21 三体性的率。

▼ 细胞遗传学

大多数 21 三体患者（95%）拥有 3 个免费的 21 号染色体拷贝；在大约 5% 的患者中，1 个拷贝易位至另一条近端着丝粒染色体，最常见的是 14 号或 21 号染色体（Thuline 和 Pueschel，1982；Hook，1982）。在 2% 至 4% 的游离 21 三体性病例中，三体细胞和正常细胞系存在可识别的嵌合现象（Mikkelsen，1977）。

游离21三体的起源

信息丰富的 DNA 标记的可用性使得额外 21 号染色体的亲本起源和减数分裂/有丝分裂起源得以确定。对400多个家系进行了研究（Antonarakis等人（1991，1992）；Antonarakis，1993；Sherman等人（1991，1992）），结果如下：（1）减数分裂错误导致21三体性绝大多数是母系血统；只有大约 5% 发生在精子发生过程中（2）母体减数分裂中的大多数错误发生在减数分裂 I 中，与此相关的母体平均年龄为 32 岁（一般人群的平均母体年龄约为 27 岁）。因此，减数分裂 I 错误占母体减数分裂错误的 76% 至 80%，占所有游离 21 三体性错误的 67% 至 73%（3）母体减数分裂 II 错误占母体减数分裂错误的 20% 至 24%，占所有游离三体性错误的 18% 至 20%。游离三体性病例 21。产妇平均年龄也有所提高，一项研究为 31.4 ，另一项研究为 34.1 岁（4）在极少数存在父系不分离的家庭中，大多数错误发生在减数分裂II中。母亲和父亲的平均年龄与西方社会的平均生育年龄相似（5）在 5% 的三体个体中，多余的 21 号染色体似乎是由有丝分裂错误引起的。在这些情况下，不存在高龄产妇，也不存在有丝分裂错误中 21 号染色体重复的偏好。

沃伦等人（1987）和谢尔曼等人（1991）描述了 21 三体性与减数分裂重组减少之间的关联。母体 21 号染色体减数分裂 I 不分离的很大一部分（至少 30%）与重组失败相关。目前尚不清楚重组的缺乏是否与母亲年龄有关；此外，重组失败的机制（突触与突触期间或之后的异常）尚不清楚。

重组模式改变与人类染色体不分离之间存在明确的关联。布朗等人（2000）研究了 21 号染色体未分离且未检测到重组的卵子的总基因组中重组减少的可能性。通过对 15 名 21 三体患者（366 个常染色体标记）及其父母和外祖父母进行基因分型，作者发现这些 21 号染色体不分离的卵子的平均重组率在全基因组范围内显着降低（p 小于 0.05）。这种减少被认为与鸡蛋中观察到的重组的正常变化一致。作者假设，当全基因组重组事件的数量低于某个阈值时，特定染色体不分离的风险可能会增加。

21 三体易位的起源

研究的所有从头 t（14;21）三体性均起源于母体生殖细胞（Petersen 等，1991；Shaffer 等，1992）。产妇平均年龄为 29.2 岁。在新生 t（21;21）唐氏综合症中，情况有所不同（Grasso 等人，1989 年；Antonarakis 等人，1990 年；Shaffer 等人，1992 年）。在大多数情况下（17 例中的 14 例），t（21;21）是同染色体（dup21q），而不是由 2 个异源染色单体之间的融合引起的罗伯逊易位的结果。大约一半是父亲出身，一半是母亲出身。在3 de novo t（21;21）真正的罗伯逊21三体病例中，额外的21号染色体是母体。

▼ 测绘

唐氏综合症关键区域

通过使用来自具有或不具有唐氏综合症表型特征的部分 21 三体性个体的 DNA 样本，可以方便地绘制三次染色体区域，从而得出唐氏综合症的表型特征（Rahmani 等，1989）；McCormick 等，1989；Korenberg 等，1990；Delabar 等，1993；Korenberg，1993）。尽管对这些 DNA 的详细分析仍在进行中，但已确定 D21S58 和 D21S42 位点之间大约 5 Mb 的区域与智力低下和该综合征的大部分面部特征有关。特别是，包含 D21S55 和 MX1（干扰素诱导蛋白 p78；147150）的亚区域（后者位于 21q22.3 区）与智力低下和多种形态特征相关，包括斜眼裂、内眦赘皮、扁平鼻桥、突出的舌头、短而宽的手、第五指的斜指、第一和第二脚趾之间的间隙、张力减退、身材矮小、Brushfield斑点和特征性皮纹（Delabar等，1993）。其他表型特征可能会对应到最小临界区域（符号 DCR）之外。来自其他具有唐氏综合症特征但没有明显染色体异常的罕见患者的材料可能有助于缩小关键区域的范围。然而，在一些此类研究中，尚未发现三重区域（McCormick 等，1989；Delabar 等，1993）。这些患者可能没有任何21号染色体异常，他们的表型是唐氏综合症的表型。

科伦伯格等人（1990）将 AVSD 的关键区域定义为涉及 D21S39、D21S42 和 D21S43。他们随后的出版物进一步完善了主要表型特征的最小区域，尽管目前尚不清楚 AVSD 所必需的区域是否相同，因为许多临床报告没有提供有关心脏缺陷性质的足够信息（Korenberg 等，1992）。科伦伯格等人（1992）将人类和小鼠染色体图谱相关联，并表明最感兴趣的区域从 D21S55 延伸到 MX1。

通过对包含 4 名具有部分 21 三体性唐氏综合症个体的 3 代日本家庭进行分析（Korenberg 等人，1990），Ohira 等人（1996）将 21q22 中 LA68 和 ERG（165080）之间的 1.6 Mb 区域定义为唐氏综合症关键区域。他们构建了一个重叠群图，覆盖了这个 1.6 Mb 区域的 95% 以上。

▼ 分子遗传学

唐氏综合症关键区域内的基因

富恩特斯等人（1995）从在大脑和心脏中高度表达的唐氏综合症关键区域克隆了一个基因（RCAN1; 602917），他们将其命名为 DSCR1，并建议将其作为参与 DS 发病机制的候选基因，特别是智力低下和/或心脏缺陷。

中村等人（1997）将 DSCR4（604829）确定为 2 个 EST，对应到 1.6 Mb 唐氏综合症关键区域。 DSCR4 主要在胎盘中表达。

维达尔-塔博阿达等人（1998）在 DNA 标记 D21S55 和 MX1 之间的唐氏综合症关键区域 2 中鉴定出 DSCR2（605296）。

中村等人（1997）在唐氏综合症关键区域内鉴定出 DSCR3（605298）。

Bahn 等人在神经元前体细胞上使用基于索引的差异显示 PCR 来研究唐氏综合症的基因表达（2002）发现受 REST（600571）转录因子调节的基因被选择性抑制。其中一个基因 SCG10（600621）编码神经元特异性生长相关蛋白，几乎无法检测到。与对照组相比，REST 因子本身也下调了 49%。在细胞培养中，唐氏综合症细胞表现出神经发生减少、神经突长度减少和神经元形态异常变化。作者指出，REST 调节的基因在大脑发育、可塑性和突触形成中发挥着重要作用，他们提出 REST 失调与唐氏综合症中出现的一些神经缺陷之间存在联系。

埃格曼等人（2010）报道了一名患有父系遗传的 21q22 染色体 0.46 Mb 重复的患者，包括 KCNE1（176261）和 RCAN1 基因，该患者没有唐氏综合症的典型面部或心脏特征。该患者的临床表型类似于 Silver-Russell 综合征（SRS；180860），其特点是生长不良，但排除了与 SRS 相关的典型表观遗传变化。该重复是从未受影响的父亲那里继承的。埃格曼等人（2010）得出结论，RCAN1 基因不足以产生与唐氏综合症相关的表型特征。

唐氏综合症急性巨核细胞白血病

患有唐氏综合症的儿童患白血病，特别是急性巨核细胞白血病（AMKL）的风险增加 10 至 20 倍。韦克斯勒等人（2002）表明，患有唐氏综合症相关 AMKL 的个体的白血病细胞中存在 GATA1 基因突变（305371）。

Look（2002）回顾了 GATA1 突变可能与 21 三体相互作用导致 AMKL 的机制。他指出，多项证据表明，至少需要两类突变才能将正常造血干细胞转化为克隆性急性髓系白血病。其中一类具有骨髓增殖或生存优势，如激活 FLT3（136351）突变、编码受体酪氨酸激酶或增加唐氏综合症患者 21 号染色体中基因的剂量即可说明这一点。为了产生明显的白血病，第二类基因改变必须产生谱系特异性的分化障碍。导致这一步骤的突变主要在编码由染色体易位产生的嵌合转录因子的基因中得到证实。 GATA1 是一种转录因子，在骨髓谱系定型中发挥着关键作用。

唐氏综合症短暂性骨髓增生性疾病

多达 10% 的唐氏综合症婴儿在出生时或出生后不久出现短暂性骨髓增殖性疾病（TMD）。 TMD 的特点是外周血和肝脏中有大量原始细胞，大多数病例会自发缓解。 TMD 可能是 AMKL 的先兆，估计 30% 的 TMD 患者会在 3 年内发展为 AMKL。 GATA1 突变与唐氏综合症 AMKL 相关。为了确定 GATA1 突变的获得是否是仅限于急性白血病的晚期事件，Mundschau 等人（2003）分析了 TMD 患者 DNA 中的 GATA1。他们发现，每个接受检查的婴儿的 TMD 母细胞中 GATA1 都发生了突变。这些结果表明，GATA1 可能在 TMD 的病因学中发挥关键作用，并且 GATA1 的突变代表了唐氏综合症骨髓白血病发生的一个非常早期的事件。希茨勒等人（2003）同样提供了证据表明 GATA1 突变是一个早期事件，AMKL 是由最初明显缓解后的潜在短暂性白血病克隆产生的。 Mundschau 等人报告的所有 7 名患者（2003）以及 Hitzler 等人研究的几乎所有患者（2003） GATA1 基因中有缺失或插入，而不是核苷酸取代。

竹谷等人（2002）在 46 名患有血液系统恶性肿瘤的唐氏综合症患者中筛选了 RUNX1 基因（151385）。他们在 1 名出生后 5 天诊断为 TMD 的患者中发现了杂合错义突变（H58N；151385.0008）。患者出生12个月后突然死亡；目前尚不清楚她是否患有急性髓性白血病。

唐氏综合症房室间隔缺损

鉴于 CRELD1 基因（607170）的突变似乎是整倍体群体中房室间隔缺损（AVSD）的危险因素，并且事实上 21 三体性是迄今为止与 AVSD 相关的最常见发现，Maslen 等人（2006）分析了 39 名唐氏综合症和完全性 AVSD 患者的 CRELD1 基因。他们在 2 名婴儿（分别为 607170.0001 和 607170.0005）中鉴定出了错义突变的杂合性，并表明 CRELD1 的缺陷可能导致 21 三体性 AVSD 的发病机制。

阿克曼等人（2012）在患有唐氏综合症和完全 AVSD 的个体（141 例）和无先天性心脏缺陷的唐氏综合症患者（141 名对照）中使用候选基因方法，以确定参与房室瓣间隔形态发生的基因中的罕见遗传变异是否会导致 AVSD敏感人群。阿克曼等人（2012）发现与对照相比，预测病例中有害的变异显着过量（p 小于 0.0001）。在最严格的过滤水平下，他们在近 20% 的病例中发现了潜在的破坏性变异，但在对照组中这一比例不到 3%。仅在病例中造成损害的可能性最高的变异存在于 6 个基因中：COL6A1（120220）、COL6A2（120240）、CRELD1（其中的突变已被确定为 AVSD 的原因；参见 606217）、FBLN2（135821））、FRZB（605083）和 GATA5（611496）。一些病例特异性变异在无关个体中反复出现，在研究病例中出现率为 10%。在对照中没有发现具有同等破坏可能性的变异，这表明与 AVSD 具有高度特异性的关联。值得注意的是，所有这些基因都位于 VEGFA（192240）通路中，这表明 Ackerman 等人（2012）该通路中的罕见变异可能有助于人类 AVSD 的遗传基础。

唐氏综合症急性淋巴细胞白血病

贝尔科维奇等人（2008）在 88 名唐氏综合症相关急性淋巴细胞白血病患者中，有 16 名（18%）发现了 JAK2 基因（147796）的体细胞突变。 109 名非唐氏综合症相关白血病患者中只有 1 名患有这种突变，但这个孩子也被发现有 21q 等染色体。所有 JAK2 相关白血病均为 B 细胞前体类型。与没有 JAK2 突变的患者（平均年龄 8.6 岁）相比，诊断时患有 JAK2 突变的儿童更年轻（平均年龄 4.5 岁）。鉴定出五个突变型 JAK2 等位基因，每个等位基因影响高度保守的残基：arg683（即 R683G、R683S、R683K）。小鼠造血祖细胞的体外功能表达研究表明，突变引起 Jak/Stat 的组成型激活和细胞因子孤立的生长，与功能获得一致。这种生长对 JAK 抑制剂的药理学抑制敏感。模型研究表明，arg683 位于 JAK2 假激酶结构域的暴露保守区域中，该区域与骨髓增殖性疾病中涉及的区域不同。贝尔科维奇等人（2008）得出的结论是，21 三体性和 arg683 JAK2 突变之间存在特定关联，这些突变易导致唐氏综合症患者发生 B 细胞 ALL。

▼ 基因型/表型相关性

莱尔等人（2009）使用阵列比较基因组杂交分析了 30 例 21 号染色体异常患者，其中 19 例为部分 21 三体性，11 例为部分 21 单体，所有患者均针对染色体的不同片段。他们还检查了 5 名具有正常核型的唐氏综合症样表型患者和 6 名具有完全 21 三体性的患者的表型。大多数表型对应到远端 21；表型评分的平均值表明该区域约为 37 至 44 Mb，该区域涉及大多数唐氏综合症表型。这些结果并不令人意外，因为这是 21 号染色体上基因最丰富的区域。五名患者为近端 21 号染色体三体，并且不包括所谓的唐氏综合症关键区域（DSCR），因此排除了存在单一基因的可能性。 DSCR 负责表型的各个方面。

▼ 群体遗传学

人口中 21 三体症的发生率为每 650 至 1,000 名活产婴儿中就有 1 人出现（Hook，1982）。

▼ 发病机制

作为识别导致唐氏综合症个体特征及其病理生理学的基因的第一步，Korenberg 等人（1994）建立了一组源自 16 名因 21 号染色体小区域重复而患有唐氏综合症的个体的细胞系。使用荧光原位杂交和 Southern blot 剂量分析对 21 号染色体特有的 32 个标记物进行分子断点测定。 Korenberg 等人将这些信息与受试者的详细临床评估结合起来（1994）构建了“表型图谱”；其中包括 25 个特征，并分配了 2 至 20 Mb 的区域，可能包含相关基因。这项研究提供了证据，证明 D21S55 区域以外的基因对 DS 表型（包括面容、小头畸形、身材矮小、肌张力低下、皮纹异常和智力迟钝）有显着贡献。结果强烈表明 DS 是一种连续基因综合征，并且单个 DS 染色体区域不太可能导致大部分 DS 表型特征。

布西利奥等人（2002）发现来自唐氏综合症胎儿大脑的星形胶质细胞和神经元细胞培养物增加了细胞内不溶性 β-淀粉样蛋白 42 的水平，并降低了分泌的 β-淀粉样蛋白的水平。 APP（104760）处理的这些异常模式通过抑制线粒体代谢在正常星形胶质细胞中重现。此外，DS 星形胶质细胞显示线粒体代谢受损。布西利奥等人（2002）推测唐氏综合症的线粒体功能障碍可能导致细胞内β-淀粉样蛋白沉积并增加神经元脆弱性。

阿伦等人（2006）报道称，位于人类 21 号染色体关键区域内的 2 个基因 DSCR1（RCAN1; 602917）和 DYRK1A（600855）协同作用，防止 NFATc 转录因子占据核（参见 600489），而 NFATc 转录因子是脊椎动物的调节因子发展。阿伦等人（2006）使用数学模型预测通路内的自动调节会加剧 DSCR1 和 DYRK1A 三体性的影响，导致在特定条件下无法激活 NFATc 靶基因。作者的对钙调神经磷酸酶（见 114105）和 Nfatc 缺陷小鼠、Dscr1 和 Dyrk1a 过表达小鼠、唐氏综合症小鼠模型和人类 21 三体性小鼠模型的观察结果与这些预测一致。阿伦等人（2006）表明，DSCR1 和 DYRK1A 剂量增加 1.5 倍会协同破坏调节回路的稳定性，导致 NFATc 活性降低和唐氏综合症的许多特征。阿伦等人（2006）得出的结论是，更一般地说，他们的观察表明调节回路的不稳定可能是人类疾病的根源。

在静息细胞中，NFAT 蛋白被严重磷酸化并驻留在细胞质中；在暴露于提高细胞内游离钙离子水平的刺激的细胞中，它们被钙调蛋白（114180）依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶去磷酸化并转移到细胞核。钙调神经磷酸酶引起的 NFAT 去磷酸化可被不同的 NFAT 激酶抵消，其中包括酪蛋白激酶 1（CK1；600505）和糖原合酶激酶 3（GSK3；参见 605004）。格瓦克等人（2006）在果蝇中使用全基因组 RNA 干扰筛选来鉴定从钙离子-钙调神经磷酸酶到 NFAT 的信号通路的其他调节因子。该筛选之所以成功，是因为调节 NFAT 亚细胞定位的途径（钙离子流入、钙离子-钙调蛋白-钙调神经磷酸酶信号传导和 NFAT 激酶）在物种间是保守的，尽管钙离子调节的 NFAT 蛋白本身并不在无脊椎动物中出现。 Gwack 等人使用屏幕（2006）将 DYRK（双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶）确定为 NFAT 的新型调节剂。 DYRK1A 和 DYRK2（603496）通过直接磷酸化 NFAT 调节域的保守丝氨酸-脯氨酸重复序列 3（SP3）基序来对抗钙调神经磷酸酶介导的 NFAT1 去磷酸化，从而引发 SP2 和富含丝氨酸的区域 1（SRR1）基序的进一步磷酸化分别由 GSK3 和 CK1 产生。因此，Gwack 等人（2006）得出的结论是，果蝇的遗传筛选可以成功地应用于跨越进化边界并鉴定仅在脊椎动物中表达的转录因子的新调节因子。

唐氏综合症的特点是广泛的表型变异；虽然认知障碍、出生时肌张力低下和畸形特征在所有受影响个体中都存在一定程度，但大多数相关特征仅在一小部分受影响个体中出现。由于唐氏综合症是由基因组剂量不平衡引起的，Prandini 等人（2007）假设唐氏综合症患者 21 号染色体上基因表达的变异会影响受影响个体的表型变异。他们研究了来自唐氏综合症患者和同等数量对照者的 14 种淋巴母细胞系和 17 种成纤维细胞系的基因表达变异。分别对类淋巴母细胞和成纤维细胞系中的 100 个和 106 个 21 号染色体基因以及 23 个和 26 个非 21 号染色体基因进行基因表达测定。令人惊讶的是，尽管在唐氏综合症和正常样本中，21 号染色体基因的平均上调接近预期的 1.5 倍，但在淋巴母细胞和成纤维细胞中，分别只有 39% 和 62% 的 21 号染色体基因显示出统计学上的显着差异。细胞类型。根据表达水平的重叠程度，Prandini 等人（2007）将所有基因分为 3 组：（A）非重叠，（B）部分重叠，以及（C）正常和唐氏综合症样本之间广泛重叠的表达分布。作者假设，在每种细胞类型中，A 组基因对剂量最敏感，并且最有可能与持续的唐氏综合症特征有关； B 组基因可能与唐氏综合症的可变性状有关； C组基因对剂量不敏感，并且最不可能参与唐氏综合症病理表型。

Canzonetta 等人使用唐氏综合症的转染色体小鼠模型（2008）表明，NRSF/REST（600571）的表达减少了 30% 至 60%，NRSF/REST（600571）是多能性和神经元分化的关键调节因子，是一种在 21 三体性中从未分化的胚胎干细胞到成人大脑中持续存在的改变，并且在多个细胞中可重复。唐氏综合症模型。 Canzonetta 等人使用部分三体胚胎干（ES）细胞（2008）将这种效应对应到包含 DYRK1A（600855）的人类 21 号染色体的 3 基因片段。作者孤立鉴定了与控制人类基因组中 REST 表达的最显着表达数量性状基因座（eQTL）相同的基因座。坎佐内塔等人（2008）发现，在转基因 Dyrk1a 小鼠中，特异性沉默 DYRK1A 的第三个拷贝可挽救 Rest 水平，并证明 Rest 表达会因 DYRK1A 表达或激酶活性的抑制而改变。作者观察到，未分化的 21 三体 ES 细胞表现出 DYRK1A 剂量敏感性的一些多能性调节因子水平降低，包括 Nanog（607937）和 Sox2（184429），导致驱动早期内胚层和中胚层分化的转录因子过早表达，部分与下游重叠剩余杂合性的影响。 ES 细胞产生的胚状体的原始内胚层祖细胞标记物 Gata4（600576）水平升高，而神经外胚层祖细胞区室明显减少。坎佐内塔等人（2008）得出的结论是，DYRK1A 介导的 REST 失调是 21 三体性的一种非常早期的病理结果，有可能扰乱所有胚胎谱系的发育，因此需要对其对唐氏综合症病理学的贡献和治疗方法的原理进行更深入的研究。

莱图诺等人（2014）研究了一对 21 三体不一致的同卵双胞胎的胎儿成纤维细胞的转录组，结果表明双胞胎之间的差异表达分布在所有染色体上上调或下调的区域中。这些基因表达失调域（GEDD）可以通过其基因内容的表达水平来定义，并且在源自双胞胎的诱导多能干细胞中得到很好的保守。成纤维细胞。唐氏综合症 Ts65Dn 小鼠模型和正常同窝小鼠成纤维细胞的转录组比较也显示，沿着小鼠染色体的 GEDD 在人类中是同线的。 GEDD 与哺乳动物细胞的层相关结构域（LAD）和复制结构域相关。三体细胞中 LAD 的整体位置没有改变；然而，三体成纤维细胞的 H3K4me3 谱被修改并准确遵循 GEDD 模式。莱图诺等人（2014）得出的结论是，三体细胞的核区室经历了影响整个转录组的染色质环境的改变，因此 GEDD 可能导致一些 21 三体表型。莱图诺等人（2014）认为这种效应可能源自 21 号染色体蛋白 HMGN1（163920）。 GEDD 与三体细胞中复制时域和延长的允许染色质状态的相关性提出了三体细胞中背景转录过量的问题。莱图诺等人（2014）提出，1 个或多个人类 21 号染色体候选基因的过度表达会改变三体细胞核区室的染色质环境。这些修饰将导致转录组的普遍扰动，这可以解释一些唐氏综合症表型。或者，GEDD 可能是 21 三体性额外染色体物质的结果。后一种假设的预测是其他三体性可能对基因表达失调产生类似的影响，这仍有待研究。

吉梅内斯-巴康斯等人（2014）指出唐氏综合症与自身免疫性疾病密切相关。转录因子 AIRE（607658）编码于染色体 21q22.3，调节混杂基因表达（pGE），因此在自身免疫中发挥着至关重要的作用。吉梅内斯-巴康斯等人（2014）评估了 19 名唐氏综合症患者和 21 名整倍体对照胸腺样本中 AIRE 的表达。尽管存在 21 三体和 3 个 AIRE 拷贝，但与对照组相比，唐氏综合症胸腺中 AIRE 表达显着降低了 2 倍。 AIRE 表达的减少与 pGE 的减少相关，因为组织限制性抗原 CHRNA1（100690）、GAD1（605363）、PLP1（300401）、KLK3（176820）、SAG（181031）、TG（188450）和 TSHR 的表达（ 603372）减少。超过一半的唐氏综合症患者（没有任何对照者）在大约 20 年的时间内出现甲状腺功能障碍，其中 10 名患者出现甲状腺功能减退症，1 名患者出现格雷夫斯病（参见 275000）。患者胸腺中的 AIRE 和 TG 水平显着降低，自身免疫性甲状腺炎通常会丧失对抗原的耐受性，从而导致甲状腺功能减退。吉梅内斯-巴康斯等人（2014）得出的结论是，AIRE 和 pGE 在唐氏综合症患者易患自身免疫的过程中发挥着重要作用。

▼ 动物模型

Miyabara等人使用16;17和9;16双杂合易位的雄性小鼠与具有正常的40条近端着丝粒染色体互补的雌性小鼠杂交（1982）为了研究胚胎表型，产生了 16 三体性高发生率的窝。包括 Polani 和 Adinolfi（1980）在内的许多作者认为，由于基因座 SOD1（Francke 和 Taggart, 1979）、IFRC（Cox et al., 1980），小鼠的 16 三体性可能与人类的 21 三体性同源。）和 PRGS（Cox 等人，1981）在这两个物种的这些染色体之间共享。三体胚胎的频率随着妊娠的推进而下降；在第 14 天，27.3% 被认为是三体性，而 20 天胚胎中只有 4.3% 被证明是 16 三体性。一般发育不全和发育迟缓以及早期水肿，所有特征都与人类综合症相一致。畸形包括高发的肾积水和复杂的心脏异常。与人类相似，小鼠房室间隔缺损通常与流出道缺陷相关，包括动脉干、主动脉弓中断和右心室双出口。在随后的综述中，Miyabara（1990）指出与 DiGeorge 综合征（188400）的表型重叠，这可能反映了与 22q11 区域的同源性。小鼠模型中心脏缺陷的发生率高于人类，这可能是早期检查和染色体同源性复杂性的结果。他们指出，另一个影响是遗传背景。在 NIMR 背景下，Miyabara 等人。 Miyabara 等（1982）发现 56% AVSD 病例，而针对 C57BL/6，Miyabara 等人（1984）发现了95.5%的病例。

筱原等人（2001）使用微细胞介导的染色体转移来创建含有人类 21 号染色体的嵌合小鼠。荧光原位杂交和基于 PCR 的 DNA 分析显示，21 号染色体基本完整，但持续有一个小缺失。自由分离的 21 号染色体在某些组织的发育过程中丢失，从而产生了一组具有不同程度嵌合体的嵌合小鼠。通过旷场、情境恐惧条件反射和强迫游泳测试，嵌合小鼠的大脑中 21 号染色体的保留与学习或情绪行为受损之间存在高度相关性。大量嵌合胎儿表现出胸腺发育不全和心脏圆锥干缺陷，并且大多数这些动物还表现出房室管畸形。

阿尔塔法杰等人（2001）生成了过度表达 Dyrk1A（600855）全长 cDNA 的转基因小鼠。 Dyrk1A 小鼠表现出颅尾成熟延迟，对神经运动发育产生功能影响。 Dyrk1A 小鼠还表现出运动技能习得和过度活跃的改变，这种情况一直持续到成年。在 Morris 水迷宫中，Dyrk1A 小鼠的空间学习和认知灵活性显着受损，表明海马和前额皮质功能障碍。在更复杂的重复逆转学习范式中，这种缺陷与参考记忆特别相关，而工作记忆几乎没有受到损害。作者提出 DYRK1A 在 DS 精神发育迟滞和运动异常中具有致病作用。

21 三体性导致小脑畸形，与 Ts65Dn（部分三体性）小鼠的情况直接相似。尽管形态发生明显变化，小脑功能并没有显着不同。萨兰等人（2003）通过微阵列分析区分三体和整倍体小鼠小脑转录组。单个基因表达的变化非常微妙，但各自转录组表型的差异深入到位于整个基因组的近 7,000 个探针组中。在两个孤立实验中对区分基因的检查表明，全局扰动可能包括显着的随机成分。因此，Ts65Dn 小鼠中 124 个基因的剂量不平衡改变了数千个基因的表达，从而产生了可变的三体转录组。

奥尔森等人（2004）使用染色体工程技术创建了仅与唐氏综合症关键区域同源的小鼠染色体片段为三体或单体的小鼠，并评估了颅面骨骼的畸形，结果显示与具有较大节段三体性的小鼠中的唐氏综合症直接相似。唐氏综合症关键区域基因不充分，并且很大程度上不是产生面部表型所必需的。奥尔森等人（2004）得出的结论是，他们的结果驳斥了对唐氏综合症基因作用的普遍假设的具体预测。

奥多尔蒂等人（2005）产生了一个跨物种非整倍体小鼠系，它稳定地传递自由分离的、几乎完整的人类 21 号染色体。这种转染色体小鼠系 Tc1 是 21 三体性的模型，在人类中表现为唐氏综合症，并且具有行为表型改变、突触可塑性、小脑神经元数量、心脏发育和与人类唐氏综合症相关的下颌骨大小。

罗珀等人（2006）发现唐氏综合症小鼠模型中小脑颗粒细胞神经元的缺陷与出生后早期发育中颗粒细胞前体对刺猬蛋白信号传导的有丝分裂反应减少有关。用 Hedgehog 信号通路的小分子激动剂对新生三体小鼠进行全身治疗，可增加有丝分裂并恢复体内颗粒细胞前体群体。

Salehi 等人在唐氏综合症的 Ts65Dn 和 Ts1Cje 小鼠模型中（2006）发现 App 基因剂量的增加显着降低了神经生长因子（NGF; 162030）的逆行转运，从而导致基底前脑胆碱能神经元的变性。 Ts65Dn 小鼠胆碱能轴突中含有 NGF 的早期内体增大，其 App 含量增加。研究结果证明了唐氏综合症的致病机制，某些神经元的轴突转移中断导致神经元变性。

苏珊等人（2008）采用生物学方法使用唐氏综合症和癌症小鼠模型来研究三体性与肠道肿瘤发病率之间的关系。在非整倍体小鼠模型 Ts65Dn、Ts1Rhr 和 Ms1Rhr 中测定了 Apc（Min）（611731）介导的肿瘤数量。 Ts65Dn 小鼠 21 号染色体（Hsa21）上约一半基因的三体性或 Ts1Rhr 小鼠中仅 33 个这些基因的三体性导致肠道肿瘤数量显着减少。在 Ms1Rhr 中，与 Ts1Rhr 中重复三倍的相同 33 个基因的节段单体性导致肿瘤数量增加。进一步的研究表明，Ets2 基因（164740）对肠道肿瘤数量的剂量敏感效应贡献最大。 Est2 过度表达时作为阻遏蛋白的作用不同于肿瘤抑制，后者需要正常的基因功能来防止细胞转化。苏珊等人（2008）表明，Ets2 以及可能涉及这种保护作用的其他基因的上调可能对所有个体（无论倍性如何）提供预防作用。

威尔逊等人（2008）使用唐氏综合症的 Tc1 小鼠模型来确定，在染色体尺度上，转录调控的种间差异是否主要由人类遗传序列或小鼠核环境决定。事实上，在人类肝细胞中观察到的所有转录因子结合位置、转录起始标志以及由此产生的基因表达都在小鼠肝细胞核中的整个人类 21 号染色体上得到了重现。威尔逊等人（2008）得出结论，因此，在同源组织中，基因序列在很大程度上负责指导转录程序；表观遗传机制、细胞环境和转录因子本身的种间差异起着次要作用。

沃罗诺夫等人（2008）发现 Ts65Dn 小鼠大脑中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸代谢发生改变。该缺陷可以通过在 Ts65Dn 小鼠中将 Synj1（604297）恢复为二倍体来挽救，并且也可以在过度表达 Synj1 的转基因小鼠中重现。转基因小鼠在莫里斯水迷宫任务中表现出缺陷，表明该信号通路的干扰可能导致唐氏综合症患者的大脑功能障碍。研究结果表明，Synj1 基因的正确剂量对于正常的大脑发育和功能很重要。

雷诺兹等人（2010）使用唐氏综合症的 Tc1 转染色体小鼠模型（O'Doherty et al., 2005）来剖析 Hsa21 上基因的额外拷贝对肿瘤血管生成的贡献。 Tc1 小鼠表达大约 81% 的人类 21 号染色体基因，但不表达人类 DSCR1（RCAN1; 602917）区域，该区域被认为是唐氏综合症患者实体瘤发病率降低的原因。雷诺兹等人（2010）将 B16F0 和 Lewis 肺癌肿瘤细胞移植到 Tc1 小鼠体内，结果表明，与野生型同窝对照小鼠相比，这些肿瘤的生长显着减少。此外，Tc1 小鼠的肿瘤血管生成受到显着抑制。特别是，体外和体内对血管内皮生长因子（VEGF；192240）的血管生成反应被抑制。对 Tc1 小鼠 Hsa21 片段上的基因进行检查，发现了假定的抗血管生成基因 ADAMTS1（605174）和 ERG（165080），以及以前从未显示参与血管生成的新内皮细胞特异性基因 JAM-B（606870）和PTTG1IP（603784），当过度表达时，负责抑制对 VEGF 的血管生成反应。基质室中这些基因的三个拷贝减少了肿瘤血管生成，解释了唐氏综合症中肿瘤生长减少的原因。此外，雷诺兹等人（2010）预计，除了他们证明参与血管生成消退的候选基因之外，唐氏综合症的 Tc1 小鼠模型将允许鉴定与广泛癌症患者相关的其他内皮特异性抗血管生成靶点。

佩雷拉等人（2009）表明，在小鼠（Ts1Yah） 0.59 Mb（Abcg1-U2af1） Hsa21 亚端粒区域中发现的 12 个基因的三体性在新物体识别、开放场和 Y 迷宫测试中产生缺陷，类似于其他唐氏综合症模型，但诱导莫里斯水迷宫中海马依赖性空间记忆的改善，以及海马体内海马体内增强和更持久的长期增强。作者证明了 Abcg1-U2af1 遗传区域对唐氏综合症模型中工作和短期识别记忆的认知缺陷的贡献。 Abcg1-U2af1 区间拷贝数的增加导致空间学习中认知功能的意外增强。表达分析确定了多个候选基因，例如 Ndufv3（602184）、Wdr4（605924）、Pknox1（602100）和 Cbs（613381），这些基因在海马体中的过度表达可能有助于 Ts1Yah 小鼠的学习和记忆。

对于人类 21 单体模型，Yu 等人（2010）创造了 10 号和 17 号染色体片段杂合缺失的突变小鼠，这些片段与人类染色体 21q22.3 的同线区域。小鼠 10 号和 17 号染色体的删除区域分别包含 28 和 19 个基因，与人类染色体 21q22.3 上发现的基因同源。杂合突变小鼠表现出空间学习和记忆以及情境相关学习的缺陷。

于等人（2010）描述了一种唐氏综合症小鼠模型，该模型在 3 条小鼠染色体上携带跨越人类 21 号染色体（Hsa21）同线性区域的重复。突变小鼠表现出与唐氏综合症相关的神经系统缺陷，包括认知行为受损、海马长时程增强功能降低和脑积水。作者认为，当 Hsa21 基因的所有小鼠直系同源物都被复制三次时，异常的认知相关表型是其表达升高和可能的功能相互作用的最终结果。

马丁等人（2012）发现，在转基因小鼠中，在其自身启动子控制下的人类 RCAN1 的适度过度表达不会导致整体大脑异常，但会导致海马齿状回区域的显着缺陷。海马体积显着缩小，神经元数量减少，顶树突棘密度降低。来自齿状回区域的转基因神经祖细胞在培养物中形成神经球，但与野生型神经球不同，它们比神经元更容易分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞。转基因小鼠的海马切片显示出长时程增强缺陷，伴随着 Camk2（参见 114078）和 Erk1（MAPK3；601795）/Erk2（MAPK1；176948）磷酸化的减少，以及 Ca（2+）瞬变的减少。在行为上，成年转基因小鼠表现出学习和记忆缺陷。马丁等人（2012）得出结论，转基因小鼠中 RCAN1 的适度过度表达反映了在唐氏综合症中观察到的许多异常现象。

阿多诺等人（2013）发现 Ts65Dn 小鼠具有与人类 21 号染色体上的 132 个基因同源的三体性，Usp16（604735）的三倍体减少了造血干细胞的自我更新以及乳腺上皮细胞、神经祖细胞和成纤维细胞的扩张。此外，Usp16 与 Cdkn2a（600160）泛素化减少和 Ts65Dn 成纤维细胞衰老加速相关。 Usp16 可以去除 lys119 上组蛋白 H2A（参见 613499）的泛素化，lys119 是维持多种体细胞组织的关键标记。通过单个正常 Usp16 等位基因的突变或通过短干扰 RNA 下调 Usp16，可以在很大程度上挽救这些缺陷。此外，在人体组织中，USP16的过度表达会减少正常成纤维细胞和出生后神经祖细胞的增殖，而USP16的下调则部分挽救了唐氏综合症成纤维细胞的增殖缺陷。阿多诺等人（2013）表明USP16在拮抗唐氏综合症的自我更新和/或衰老途径中具有重要作用，并且可以作为改善一些相关病理的有吸引力的靶点。

▼ 其他特点

江等人（2013）测试了这样一个概念，即通过操纵单个基因、X 失活特异性转录本（XIST; 314670），实际上可以纠正额外染色体上的基因不平衡。 Jiang 等人使用锌指核酸酶进行基因组编辑（2013）将一个大的诱导型 XIST 转基因插入唐氏综合症多能干细胞 21 号染色体上的 DYRK1A（600855）基因座。 XIST 非编码 RNA 覆盖 21 号染色体，触发稳定的异染色质修饰、全染色体转录沉默和 DNA 甲基化，形成“21 号染色体巴尔体”。这提供了一个研究人类染色体失活的模型，并创建了一个系统来研究 21 三体的基因组表达变化和细胞病理学，不受遗传和表观遗传噪音的影响。值得注意的是，在沉默 1 条 21 号染色体后，增殖和神经玫瑰花结形成的缺陷会迅速逆转（2013）表明，他们在体外成功的三体沉默迈出了染色体治疗潜在发展的重要第一步。

▼ 历史

Garrod（1894）首先报道了唐氏综合症和心脏畸形之间的关联。 Abbott（1924）提请注意 AVSD 与唐氏综合症之间的关联。

Neri 和 Opitz（2009）详细回顾了唐氏综合症分子表征的科学发展历史。

关于唐氏综合症历史流行情况的推测包括参考 15 世纪（Ward，2004）和 16 世纪（Levitas 和 Reid，2003）绘画中对该综合症的明显描述。 Martinez-Frias（2005）报道了大约公元 500 年墨西哥托尔特卡文化的兵马俑头中可能存在该综合症的最早证据，其中“很容易识别短眼睑”裂痕、斜眼、中面部发育不全和张大嘴并伴有巨舌症，这些发现清楚地定义了唐氏综合症患者的面部特征。”

Bernal 和 Briceno（2006）检查了图马科-拉托利塔文化（大约 2,500 年前存在于现今哥伦比亚和厄瓜多尔边境）的陶器，并描述了一些具有唐氏综合症特征的雕像。 Bernal 和 Briceno（2006）认为这些文物是最早的疾病艺术表现形式之一。