局灶节段性肾小球硬化 1； FSGS1

肾小球硬化，局灶节段，1

有证据表明这种形式的进行性肾病（此处称为局灶节段性肾小球硬化症-1（FSGS1））是由编码 α-肌节蛋白-4 的基因杂合突变引起的（ ACTN4；604638）位于染色体 19q13 上。

▼ 说明

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是多种肾脏疾病的病理表现，临床表现为蛋白尿和肾功能进行性下降。一些 FSGS 患者会出现称为“肾病综合征”的临床症状（参见 NPHS1；256300），包括大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿。然而，FSGS 患者可能有肾病范围内的蛋白尿，而没有肾病综合征的其他特征（D'Agati 等人，2004 年总结；Mathis 等人，1998 年总结）。

达加蒂等人（2011）对 FSGS 进行了详细回顾，强调该疾病是由足细胞缺陷引起的。

由于文献中关于术语“肾病综合征”的使用存在混淆，因此和“局灶节段性肾小球硬化症”（参见命名部分），OMIM 中的这些疾病根据它们在文献中的首次指定方式被分类为 NPHS 或 FSGS。

局灶节段性肾小球硬化和肾病综合征的遗传异质性

局灶节段性肾小球硬化症和肾病综合征是代表一系列遗传性肾病的遗传异质性疾病。另请参见 FSGS2（603965），由 TRPC6 基因（603652）突变引起； FSGS3（607832），与 CD2AP 基因（604241）的变异相关； FSGS4（612551），对应到染色体 22q12； FSGS5（613237），由 INF2 基因（610982）突变引起； FSGS6（614131），由 MYO1E 基因（601479）突变引起； FSGS7（616002），由 PAX2 基因（167409）突变引起； FSGS8（616032），由 ANLN 基因（616027）突变引起； FSGS9（616220），由 CRB2 基因（609720）突变引起； FSGS10（256020），由 LMX1B 基因（602575）突变引起。

另请参见 NPHS1（256300），由 NPHS1 基因（602716）突变引起； NPHS2（600995），由 podocin 基因（604766）突变引起； NPHS3（610725），由 PLCE1 基因（608414）突变引起； NPHS4（256370），由 WT1 基因（607102）突变引起； NPHS5（614199），由 LAMB2 基因（150325）突变引起； NPHS6（614196），由 PTPRO 基因（600579）突变引起； NPHS7（615008），由 DGKE 基因（601440）突变引起； NPHS8（615244），由 AHGDIA 基因（601925）突变引起； NPHS9（615573），由 COQ8B 基因（615567）突变引起； NPHS10（615861），由 EMP2 基因（602334）突变引起； NPHS11（616730），由 NUP107 基因（607617）突变引起； NPHS12（616892），由 NUP93 基因（614351）突变引起； NPHS13（616893），由 NUP205 基因（614352）突变引起； NPHS14（617575），由 SGPL1 基因（603729）突变引起； NPHS15（617609），由 MAGI2 基因（606382）突变引起； NPHS16（617783），由 KANK2 基因（614610）突变引起，NPHS17（618176），由 NUP85 基因（170285）突变引起； NPHS18（618177），由 NUP133 基因（607613）突变引起； NPHS19（618178），由 NUP160 基因（607614）突变引起； NPHS20（301028），由 TBC1D8B 基因（301027）突变引起；以及由 AVIL 基因（613397）突变引起的 NPHS21（618594）。

▼ 临床特征

马西斯等人（1992）报道了一个大家族，其肾小球疾病的不同表达与无症状蛋白尿和正常肾功能（7名患者）或显着蛋白尿导致进行性肾衰竭（11名患者）相关。组织病理学变化各不相同，但包括局灶节段性肾小球硬化和弥漫性肾小球硬化。肾衰竭通常发生在五十几岁时。最一致的临床发现是蛋白尿，无镜下血尿或其他显着的尿沉渣成分。该疾病与阿尔波特综合征（301050）和先天性肾病综合征（256300）的不同之处在于发病年龄、尿液检查结果以及缺乏相关病症（例如耳聋）。

马西斯等人（1998）提供了 Mathis 等人报告的家庭的后续情况（1992）。如果一个人有（1）肾活检证据显示 FSGS，则被认为受到影响；（2）无其他原因的终末期肾病；（3）无其他原因导致尿微量白蛋白排泄升高。作者指出，这强调了疾病基因表型表达的巨大变异性。他们进一步指出，“虽然我们将这个家族的病理状况称为遗传性 FSGS，但这可能会产生误导”。由于一些家庭成员在相对年轻的时候就出现了终末期肾功能衰竭，而另一些家庭成员则仅出现微量白蛋白尿，其中1人的2个女儿受到严重影响。

巴特拉姆等人（2016）报道了一名 13 岁的德国女孩，她出现动脉高血压、眼痛和恶心症状。她有与终末期肾衰竭相关的胸腔积液和中度腹水；实验室研究显示肾性贫血和蛋白尿。她的肾脏较小，回声高，超声显示皮质髓质分化减少。她接受了父亲的肾移植手术。

▼ 遗传

FSGS 在多个家庭成员中发生的报道表明了遗传因素对 FSGS 病因的影响（Conlon 等，1995；Faubert 和 Porush，1997）。常染色体显性遗传和隐性遗传模式均已被提出（Conlon 等人，1995）。

Mathis 等人报告的家族遗传模式（1998）为常染色体显性遗传，外显率降低且表达性可变。

▼ 发病机制

达加蒂等人（2004）提出了 FSGS 的病理学分类，完全基于肾小球光学显微镜改变的评估定义了 5 种形态变异：塌陷变异、尖端变异、细胞变异、肺门周围变异和“未另有说明”。分类到给定类别要求排除列出的所有先前类别。

达加蒂等人（2011）回顾了 FSGS 的发病机制，重点关注足细胞缺陷导致的肾小球滤过屏障丧失。

▼ 测绘

在一个至少有 5 代受影响成员的大家族中，Mathis 等人（1998）进行连锁分析并证明对应到染色体 19q13；最大 2 点 lod 分数 = 12.28。他们将关键区域缩小到大约 7 cM。

▼ 分子遗传学

在 3 个具有 FSGS 常染色体显性遗传明确证据的家族中，包括 Mathis 等人报道的家族（1992，1998），卡普兰等人（2000）鉴定了 ACTN4 基因的杂合突变（604638.0001-604638.0003）。他们还分析了 NPHS1 基因（602716），发现没有与这种疾病相关的突变。

Bartram 等人对一名患有 FSGS1 的 13 岁德国女孩进行了研究（2016）鉴定了 ACTN4 基因中的从头杂合错义突变（G195D; 604638.0004）。该突变是通过基因组分析发现的，并通过桑格测序证实。将突变引入足细胞表明，与野生型相比，突变蛋白的定位发生了改变，并形成了多个 F-肌节蛋白阳性聚集体。来自患者的肾上皮细胞和转染的 HEK293 细胞显示 ACTN4 蛋白表达减少，这是由于泛素化增加和随后突变蛋白的清除所致。对患者细胞的蛋白质组学分析显示，ACTN4 相互作用组受到干扰，LIM 结构域蛋白失调，LIM 结构域蛋白是细胞粘附的重要模块调节因子。

关联待确认

有关 FSGS 与 NXF5 基因突变可能存在关联的讨论，请参阅 300319.0001。

有关 FSGS 与 ALG13 基因突变可能存在关联的讨论，请参阅 300776.0003。

有关 FSGS 与 ARHGAP24 基因突变可能存在关联的讨论，请参阅 610586.0001。

▼ 命名法

在文献中，使用临床术语“肾病综合征”（NPHS）和病理学术语“局灶节段性肾小球硬化症”（FSGS）指代同一疾病实体，这在类似疾病的命名和分类中产生了混乱。在 OMIM 中，这些疾病根据文献中首次指定的方式被分类为 NPHS 或 FSGS。重要的是要认识到 FSGS 是肾损伤的一种组织学模式：一些活检发现 FSGS 的患者患有肾病综合征，而另一些患者仅有轻度蛋白尿。 NPHS 和 FSGS 代表一系列足细胞遗传性肾病（参见 Pollak，2002 年的评论；Meyrier，2005 年；Caridi 等人，2010 年；Hildebrandt，2010 年）。