Marfanoid-早老性-脂肪营养不良综合征； MFLS

马方脂肪营养不良综合症
马法诺早熟综合症
马凡早熟脂肪营养不良综合征

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明，marfanoid-progeroid-lipodys营养综合征（MFLS）是由发生在或影响染色体 15q21 上 FBN1 基因（134797）的外显子 64 的杂合突变引起的。

▼ 说明

马凡尼早熟脂肪营养不良综合征（MFLS）的特点是先天性脂肪营养不良、早产、与体重增加不成比例的加速线性生长、以及具有明显面部特征的早衰外观，包括突眼、下斜睑裂和下颌后缩。其他特征包括蜘蛛指、指过度伸展、近视、硬脑膜扩张和正常的精神运动发育（Takenouchi et al., 2013）。

竹内等人（2013）指出与马凡综合征（154700）和 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（182212）的表型重叠。

▼ 临床特征

维洛斯等人（1998）描述了一个 1 岁的女孩，她有一个“无法分类的”特征。结缔组织疾病的一种形式。她患有严重的宫内发育迟缓，出生时双手狭长，脚和脚趾又长又细，大关节轻度关节挛缩，小关节极度松弛，面部畸形，包括相对大头畸形、前囟张开、发育不全。面部骨骼、在睡眠中保持张开的向上倾斜的睑裂以及上眼睑内翻。心脏和大血管正常。在她出生的第一年里，她表现出持续的生长迟缓和明显的消瘦，皮肤萎缩、松弛，头皮静脉突出，囟门仍然张开。新生儿期皮肤活检显示真皮萎缩、弹性蛋白网络无政府和增生、胶原束发育不全、成纤维细胞充满颗粒状囊泡。杰奎内特等人（2014）对 Verloes 等人最初报告的患者进行了随访（1998）。 2岁时眼部检查正常。 3岁时，严重的胃食管反流需要手术修复。 12岁时超声心动图检查正常；然而，16 岁时，心脏超声检查显示主动脉根部扩张。眼科检查发现重度近视，无晶状体异位。

格劳尔-诺依曼等人（2010）研究了一名 27 岁的德国女性，她符合马凡综合征（MFS; 154700）的临床根特标准，具有 3 个主要特征，包括晶状体异位、主动脉扩张和硬脑膜扩张，她的自出生起皮下脂肪组织增多，面部脂肪营养不良明显。格劳尔-诺依曼等人（2010）注意到“惊人的相似”；该患者与 O'Neill 等人描述的 2 名患有新生儿早衰综合症（264090）的女孩之间的关系（2007）。

戈德布拉特等人（2011）报道了一名 20 岁的爱尔兰男子，其具有类马凡尼特征，包括伴有全身轻度指过度伸展和双侧晶状体半脱位的蛛网膜指症，他还具有新生儿起病时皮下脂肪减少的特征，并具有早衰症面部外观。

Horn 和 Robinson（2011）报道了一名 3.5 岁女孩，身材高大，有蜘蛛指，皮下脂肪减少，面部外观与 Graul-Neumann 等人报道的患者相似（2010）。她的头很大，脑积水停止，超声心动图显示轻度二尖瓣脱垂。

竹内等人（2013）描述了一名 10 岁的日本女孩，她出生时就具有早老样的外观，前囟敞开，手臂和腿很长，有蜘蛛指和关节弯曲，尤其是下肢。在童年时期，她的体重增长一直很慢，而且身高增长速度过快。 10 岁时检查时，她非常瘦弱，皮下脂肪组织很少。她患有蜘蛛指畸形、早衰样外观、舟头畸形、前额突出、眼球突出和漏斗胸。她报告最近视力下降，眼科检查显示双侧严重近视、眼球突出和视盘增大，但没有晶状体半脱位。整个神经轴的影像学研究显示后矢状缝颅缝早闭、脑室轻度增大（与脑积水停滞一致）和腰骶部硬脑膜扩张。超声心动图未显示主动脉环扩张的证据。

▼ 分子遗传学

Graul-Neumann 等人在一名患有马凡脂肪营养不良综合征的德国妇女中进行了研究（2010）鉴定了 FBN1 基因（134797.0064）外显子 64 中 2 bp 缺失的杂合性，并排除了 TGFBR1（190181）和 TGFBR2（190182）基因中的突变。

Goldblatt 等人在患有 MFLS 的男性中（2011）在 FBN1 基因（134797.0065）的外显子 64 中发现了一个杂合 20-bp 缺失，导致 mRNA 中与 Graul-Neumann 等人发现的相同相对位置出现移码和终止密码子（2010）。

Horn 和 Robinson（2011）在一名患有 MFLS 的 3.5 岁女孩中鉴定出 FBN1 基因（c.8226+1G-T; 134797.0066）内含子 64 中的从头剪接位点颠换杂合性。

Takenouchi 等人在一名患有马凡脂肪营养不良综合征的 10 岁日本女孩中（2013）鉴定了 FBN1 基因（134797.0069）外显子 64 中 8 bp 缺失的杂合性。

一名 16 岁女孩患有马凡脂肪营养不良综合征，最初由 Verloes 等人描述（1998），杰奎内特等人（2014）鉴定了 FBN1 内含子 64 中从头剪接位点转变的杂合性（c.8226+1G-A; 134797.0070）。杰奎内特等人（2014）指出，所有 5 个报告的 MFLS 突变都会导致 mRNA 被截短，预计会编码更短的蛋白质，并且 C 末端的蛋白质序列发生改变。此外，作者还列出了 5 名 MFLS 患者的临床特征；其中 3 名患者的代谢特征可用，其中 2 名患者的空腹血糖、胰岛素和血脂正常，1 名患者的糖耐量测试正常。

Romere 等人在 2 名患有先天性部分脂肪营养不良和早衰样外观的女性患者中（2016）鉴定了 FBN1 基因外显子 64 截短突变的杂合性（参见，例如 134797.0066）。两名患者的隔夜禁食血浆胰岛素水平比未受影响的个体低两倍，同时维持正常血糖。没有提供有关这些患者的额外临床信息。罗梅雷等人（2016）还研究了原纤维蛋白（profibrillin）的 C 末端裂解产物，他们将其命名为“asprosin”。源自希腊语“白色”一词，因为缺乏白脂素的患者皮下白色脂肪组织减少。他们的两名患者的白脂素水平均低于杂合基因型的预期水平，表明存在显性负效应。

帕萨奇等人（2016）回顾了 2000 年至 2014 年间的 6 份报告，涉及 7 名不相关的患者，这些患者的 FBN1 基因突变影响了功能。所有突变均发生在或影响 FBN1 基因的外显子 64（2 个是内含子 64 中的剪接位点突变，导致外显子 64 的跳跃；134797.0066 和 134797.0070）。所有个体都存在一种独特的表型，包括马凡综合征的部分表现、早衰面部外观和脂肪营养不良的临床特征。帕萨奇等人（2016）认为这种基因型-表型关系构成了一种新型纤维蛋白病，他们认为将其命名为“marfanoid-progeroid-lipodys营养综合征”是合适的。

▼ 发病机制

杜尔施密德等人（2017）证明循环中的白脂素穿过血脑屏障，通过 cAMP 依赖性途径直接激活促食欲 AgRP+ 神经元，以 GABA 依赖性方式抑制下游促食欲原阿片黑皮素（POMC）阳性神经元，从而导致刺激食欲并促使肥胖和体重积累。注意到罗梅雷等人。 Duerrschmid 等人（2016）发现肥胖人和小鼠体内循环白脂素的浓度病理性升高（2017）表明，用单克隆抗体中和血液中的白脂素除了改善肥胖小鼠的血糖状况外，还可以降低肥胖小鼠的食欲和体重。作者得出结论，白脂素是一种中枢作用的促食欲激素，是治疗肥胖和糖尿病的潜在治疗靶点。

▼ 动物模型

杜尔施密德等人（2017）培育了杂合突变小鼠，该突变导致 Fbn1 外显子 65 跳跃，类似于马凡脂肪营养不良综合征患者中发现的突变（134797.0066），并观察了人类疾病的表型。与性别匹配的同窝小鼠相比，突变小鼠表现出极度瘦削，DEXA 扫描显示脂肪量和瘦肉量均减少，但体长没有显着变化。当暴露于严重的致糖尿病和致肥胖应激时，突变小鼠完全免受肥胖和糖尿病的影响。与人类疾病类似，突变小鼠表现出吞咽功能减退以及能量消耗减少。