ATM 丝氨酸/苏氨酸激酶; ATM

共济失调-毛细血管扩张症突变基因

HGNC 批准的基因符号：ATM

细胞遗传学位置：11q22.3 基因组坐标（GRCh38）：11:108,223,067-108,369,102（来自 NCBI）

▼ 说明

ATM 蛋白是磷脂酰肌醇 3-激酶（参见 601232）蛋白家族的成员，通过磷酸化参与 DNA 修复和/或细胞周期控制的关键底物来响应 DNA 损伤。

▼ 克隆与表达

Savitsky 等人使用定位克隆策略（1995）鉴定了一个基因，他们将其命名为 ATM。 5.9 kb 的部分 ATM cDNA 克隆在 Northern 印迹上鉴定出 12 kb 条带。为了克隆 ATM，Savitsky 等人（1995）构建了跨越 D11S384 和 D11S1818 之间间隔的 YAC 重叠群和粘粒重叠群。使用两种互补方法来鉴定转录序列：基于基因组 DNA 与 cDNA 直接杂交的杂交选择，以及通过剪接能力鉴定基因组 DNA 中假定的外显子的外显子扩增。一个 cDNA 克隆具有一个开放解读码组，预测出一个由 1,708 个氨基酸组成的蛋白质，对应于 ATM 蛋白质 C 端的一半。

萨维茨基等人（1995）报道了跨越 ATM 基因整个开放解读码组的 cDNA 重叠群的序列。预测的 3,056 个氨基酸蛋白的分子量为 350.6 kD，与参与有丝分裂信号的几种酵母、果蝇和哺乳动物磷脂酰肌醇 3-prime（PI-3）激酶（例如 171833、171834）显示出显着的序列相似性转导、减数分裂重组、DNA 损伤检测和细胞周期控制。这些基因的突变赋予多种表型，其特征与在人类共济失调毛细血管扩张（AT；208900）细胞中观察到的特征相似。萨维茨基等人（1995）推测 ATM 的发现可能有助于鉴定罹患癌症风险增加的 AT 杂合子。

伯德等人（1996）报道了 ATM 基因产物 N 端一半的 1,348 个氨基酸序列。 AT 蛋白的 N 末端部分未发现与其他基因的同源性。

Kastan（1995）回顾了 ATM 基因克隆的意义。

佩克等人（1996）表明小鼠 Atm 基因编码推导的 3,066 个氨基酸的蛋白质，与人类序列有 84% 的同一性。 Northern 印迹分析检测到 13 kb 转录物在大脑、骨骼肌和睾丸中表达，而在其他组织中表达较低。在睾丸 mRNA 中也发现了 10.5 kb 的条带。

▼ 基因结构

乌齐尔等人（1996）使用外显子之间的长距离 PCR 确定了 ATM 基因的基因组结构。该基因包含 66 个外显子，横跨约 150 kb 的基因组 DNA。前 2 个外显子 1a 和 1b 在替代转录本中的使用有所不同；起始密码子位于外显子 4 内；最后的 3.8 kb 外显子具有约 3.6 kb 的 3-prime 非翻译序列。

▼ 测绘

共济失调毛细血管扩张症的连锁分析将 ATM 基因定位到染色体 11q22.3（Gatti 等人（1988, 1993））。

松田等人（1996）通过直接 R 带荧光原位杂交确定了小鼠、大鼠和叙利亚仓鼠中 Atm 和 Acat1（607809）基因的染色体位置。这2个基因共定位于小鼠9C-D、大鼠8q24.1的近端和叙利亚仓鼠的12qa4-qa5。小鼠和大鼠的该区域与人类染色体 11q 同源。在种间回交小鼠的研究中，Atm、Npat（601448）和 Acat1 之间没有发现重组体。

通过种间回交分析，Xia 等人。 Pecker 等（1996）还将小鼠 Atm 基因定位到 9 号染色体（1996）将小鼠 Atm 基因的位置细化至带 9C。

▼ 基因功能

有关酵母和果蝇的早期功能研究，请参见下文。

Brown 等人使用针对与 ATM 推导的氨基酸序列相对应的肽开发的抗血清（1997）表明，ATM 蛋白是一种单一的高分子量蛋白，主要局限于人成纤维细胞的细胞核，尽管它也存在于人淋巴细胞和外周血淋巴细胞的核和微粒体部分中。 ATM 蛋白水平和定位在细胞周期的所有阶段保持恒定。在导致蛋白质过早终止的突变纯合子 AT 患者的淋巴母细胞中未检测到截短的 ATM 蛋白。正常人体细胞暴露于伽玛射线和放射模拟药物新制癌菌素对 ATM 蛋白水平没有影响，相比之下，p53（TP53; 191170）水平在同一时间间隔内显着升高。 ATM 蛋白的组成型表达和核定位的发现与其在编排适当的细胞对基因组损伤反应中的潜在作用一致。

Hawley 和 Friend（1996）对 ATM 研究的现状进行了评论，并得出结论认为，ATM 必须在正常发育或未受损的细胞中发挥至关重要的作用，以及在受辐射细胞中所研究的作用，以解释神经、免疫和生殖方面的变化。 AT 患者中观察到的问题。他们还提出，ATM 可能与 p53 和染色体交换所需的分子机制密切相关，可能是重组结节的组成部分。

张等人（1997）讨论了编码 ATM 的全长 cDNA 的克隆，以及通过用该 cDNA 转染对 AT 细胞的放射敏感表型的多个方面进行校正。 AT细胞中ATM cDNA的过度表达增强了辐射暴露后的存活率，减少了辐射引起的染色体畸变，减少了抗辐射DNA合成，并部分纠正了有缺陷的细胞周期检查点和应激激活蛋白激酶的诱导。这种对 AT 细胞缺陷的纠正进一步证明了 ATM 蛋白效应功能的多样性，并提出了可能的基因治疗方法。

巴宁等人（1998）和坎曼等人（1998）观察到 ATM 对 DNA 损伤的反应增强了 p53 的磷酸化。两人都发现 ATM 具有内在的蛋白激酶活性，并以锰依赖性方式磷酸化丝氨酸 15 上的 p53。电离辐射（但不是紫外线辐射）迅速增强了内源性 ATM 的 p53 定向激酶活性。在共济失调毛细血管扩张细胞中，丝氨酸 15 上的 p53 磷酸化响应电离辐射而减少。

卡纳等人（1998）报道了 ATM 和 p53 之间的直接相互作用，涉及 ATM 中的 2 个区域，一个位于 N 末端，另一个位于 C 末端，对应于 PI-3 激酶结构域。重组 ATM 蛋白在 N 末端附近的丝氨酸 15 上磷酸化 p53。 AT细胞中ATM的异位表达恢复了正常的电离辐射诱导的p53磷酸化，而对照细胞中ATM反义RNA的表达消除了IR诱导的p53丝氨酸15上的快速磷酸化。结果表明ATM可以直接结合p53并且是负责其丝氨酸 15 磷酸化，从而有助于在 IR 诱导的 DNA 损伤反应期间激活和稳定 p53。

Lim 等人使用酵母 2-杂交系统（1998）证明 ATM 蛋白与 β-适应素（600157）结合，β-适应素是 AP-2 接头复合物的成分之一，参与网格蛋白介导的受体内吞作用。 ATM 和 β-适应素之间的相互作用在体外得到证实，共免疫沉淀和共定位研究表明这些蛋白质在体内也有关联。 ATM 蛋白还在体外与 β-NAP（602166）相互作用，β-NAP 是一种神经元 β-适应素同源物，已被鉴定为小脑变性患者的自身抗原。 ATM 与囊泡中 β-适应素关联的发现表明 ATM 可能在细胞内囊泡和/或蛋白质转运机制中发挥作用。这种相互作用可能有助于解释 ATM 基因突变如何导致共济失调-毛细血管扩张表型的多效性。 ATM 蛋白的大尺寸及其多个亚细胞定位表明 ATM 可能具有不止一种功能。

科尔特斯等人（1999）证明检查点蛋白激酶 ATM 是响应电离辐射而磷酸化 Brca1（113705）所必需的。在体内和体外，ATM 位于与 Brca1 和磷酸化 Brca1 的复合物中，位于包含丝氨酸-谷氨酰胺残基簇的区域。科尔特斯等人（1999）使用串联质谱法证明了 Brca1 该区域的 4 个丝氨酸（S1189、S1457、S1524、S1542）在体内被磷酸化。缺乏 2 个磷酸化位点（丝氨酸 1423 和 1524）的突变 Brca1 蛋白未能挽救 Brca1 缺陷细胞系的辐射超敏反应。科尔特斯等人（1999）得出结论，ATM 对 Brca1 的磷酸化对于 DNA 双链断裂的正确反应可能至关重要，并且可能为 ATM 在乳腺癌中的作用提供分子解释。

王等人（2000）使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定 BRCA1 相关蛋白。他们发现 BRCA1 是肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多亚基蛋白质复合物的一部分。他们将这个复合体命名为 BASC，代表“BRCA1 相关基因组监测复合体”。复合物中鉴定的 DNA 修复蛋白包括 ATM、BLM（604610）、MSH2（609309）、MSH6（600678）、MLH1（120436）、RAD50-MRE11-NBS1 复合物和 RFC1（102579）-RFC2（600404））-RFC4（102577）复合体。王等人（2000）提出 BASC 可以作为异常 DNA 结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节器。

通过免疫共沉淀和体外 Pull-down 测定，Beamish 等人（2002）验证了 ATM 和 BLM 之间的直接交互。通过突变分析，他们将 ATM 的 BLM 结合域定位到残基 82 至 89，这些氨基酸也参与 ATM 与 p53 和 BRCA1 的结合。 BLM 的 ATM 结合区定位于残基 636 至 1,074。比米什等人（2002）确定 BLM 的有丝分裂相关的过度磷酸化部分依赖于 ATM 磷酸化 BLM N 末端区域的 thr99 和 thr122。辐射诱导的 BLM thr99 磷酸化在正常细胞中呈剂量依赖性，而在 AT 细胞中则有缺陷。

由于共济失调毛细血管扩张症和奈梅亨断裂综合征（251260）之间的相似性，Lim 等人（2000）评估了 ATM 和 nibrin（NBS1; 602667）基因之间的功能相互作用。电离辐射激活 ATM 激酶以及 NBS 细胞中 ATM 依赖性反应的诱导表明，电离辐射后向 ATM 发出信号可能不需要 NBS1。然而，电离辐射后，NBS1 在体外和体内以 ATM 依赖性方式在丝氨酸 343 上被磷酸化。 ATM 磷酸化位点突变的 NBS1 构建体消除了正常细胞中由电离辐射诱导的 S 期检查点，并且无法补偿 NBS 细胞中的这种功能缺陷。这些观察结果将 ATM 和 NBS1 连接在一个共同的信号通路中，并为这两种疾病之间的表型相似性提供了解释。

加泰等人（2000）证明NBS1在电离辐射处理细胞后1小时内被磷酸化。这种反应在不表达 ATM 蛋白或表达接近全长突变蛋白的 AT 细胞中被消除。加泰等人（2000）还表明，ATM 在体内和体外与丝氨酸 343 上的 NBS1 发生物理相互作用并磷酸化。该位点的磷酸化似乎具有重要的功能，因为突变的 nibrin（S343A）不能完全补充 NBS 细胞中的放射敏感性。 NBS1 的 ATM 磷酸化不影响 NBS1-MRE11-RAD50（604040）关联，如辐射诱导病灶形成所揭示的。加泰等人（2000）得出的结论是，他们的数据为 AT 和 NBS 之间表型的相似性提供了生化解释。

赵等人（2000）证明电离辐射诱导的 NBS1 磷酸化需要催化活性 ATM。含有ATM和NBS1的复合物在体内存在于未经处理的细胞和经电离辐射处理的细胞中。赵等人（2000）鉴定了 NBS1 的 2 个残基，丝氨酸 278 和丝氨酸 343，它们在体外被 ATM 磷酸化，并且其体内修饰对于细胞对 DNA 损伤的反应至关重要。这种反应包括 S 期检查点激活、NBS1/Mre11/Rad50 核灶的形成以及对电离辐射过敏的拯救。赵等人（2000）得出的结论是，这些结果共同证明了在两种具有重叠表型的遗传疾病中，由 DNA 损伤和 DNA 修复激活的细胞周期检查点之间存在生化联系。

吴等人（2000）报道称，在 ATM 细胞中，γ 辐射介导的 NBS1 磷酸化显着减少，但羟基脲或紫外线诱导的磷酸化并未显着减少。在体内，NBS1在许多丝氨酸残基上被磷酸化，其中丝氨酸343、丝氨酸397和丝氨酸615在体外被ATM磷酸化。 ATM 细胞中至少有 2 个位点磷酸化不足。通过突变使这些丝氨酸失活部分消除了 ATM 依赖性磷酸化。使用NBS1突变体重建NBS1细胞，该突变体在选定的ATM依赖性丝氨酸残基上不能被磷酸化，导致伽马辐射后克隆形成存活率的特定降低。吴等人（2000）得出结论，ATM 对 NBS1 的磷酸化对于人类细胞对 DNA 损伤的某些反应至关重要。

当暴露于电离辐射时，真核细胞会激活检查点通路以延迟细胞周期的进展。电离辐射诱导的 S 期检查点缺陷会导致“抗辐射 DNA 合成”在患有共济失调毛细血管扩张症的癌症易感患者中发现了这种现象。 CDC25A 磷酸酶（116947）激活 DNA 合成所需的细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2；116953），但会因 DNA 损伤或复制停滞而降解。法尔克等人（2001）报道了 ATM、检查点信号激酶 CHK2（604373）和 CDC25A 之间的功能联系，并暗示这种机制在控制 S 期检查点中。法尔克等人（2001）表明电离辐射诱导的 CDC25A 破坏需要 ATM 和 CHK2 介导的 CDC25A 在丝氨酸 123 上的磷酸化。电离辐射引起的 CDC25A 蛋白丢失会阻止 CDK2 去磷酸化，并导致 DNA 复制短暂受阻。法尔克等人（2001）还表明，肿瘤相关的 CHK2 等位基因不能结合或磷酸化 CDC25A，并且表达这些 CHK2 等位基因、升高的 CDC25A 或无法进行抑制性磷酸化的 CDK2 突变体（CDK2AF）的细胞在受到辐射时无法抑制 DNA 合成。法尔克等人（2001）得出结论，他们的结果支持 CHK2 作为候选肿瘤抑制因子，并确定 ATM-CHK2--CDC25A--CDK2 途径作为基因组完整性检查点，可防止抗辐射 DNA 合成。

法尔克等人（2002）证明，实验性阻断 NBS1-MRE11 功能或 CHK2 触发事件会导致人类细胞中出现部分抗辐射 DNA 合成表型。相比之下，同时干扰NBS1-MRE11和CHK2-CDC25A-CDK2途径可以完全消除电离辐射诱导的DNA合成抑制，从而产生类似于ATM缺陷引起的完全抗辐射DNA合成。此外，在正常或NBS1/MRE11缺陷细胞受到辐射时，CDK2依赖性地将CDC45（603465）装载到复制起点上，这是招募DNA聚合酶的先决条件，但在照射正常或NBS1/MRE11缺陷细胞时，会被阻止，但ATM缺陷细胞不会。法尔克等人（2002）得出结论，响应电离辐射，ATM 磷酸化 NBS1 和 CHK2 触发 DNA 损伤依赖性 S 期检查点的 2 个平行分支，这些分支通过抑制 DNA 复制的不同步骤进行协作。

Lee 和 Paull（2005）表明，MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物充当 ATM 的双链断裂传感器，并将 ATM 招募到断裂的 DNA 分子上。在 MRN 存在的情况下，无活性的 ATM 二聚体在体外被 DNA 激活，导致下游细胞靶标 p53 和 CHK2 磷酸化。 MRN 对 ATM 进行单体化不需要 ATM 自磷酸化。 MRN 对 DNA 末端的解旋对于 ATM 刺激至关重要，这与单链 DNA 作为 DNA 损伤的进化保守信号的核心作用是一致的。

包等人（2001）证明了 RAD17 与检查点激酶 ATM 和 ATR（601215）之间的直接调节联系。用基因毒性剂处理人类细胞会诱导 RAD17 在丝氨酸 635 和丝氨酸 645 处发生 ATM/ATR 依赖性磷酸化。在两个磷酸化位点均带有丙氨酸取代的 RAD17 突变体的过表达消除了 DNA 损伤诱导的 G2 检查点，并使人类成纤维细胞对基因毒性应激敏感。与野生型 RAD17 相比，RAD17 突变体与 RAD1（603153）（RAD1-RAD9（603761）-HUS1（603760）检查点复合物的组成部分）没有表现出电离辐射诱导关联。这些发现表明，RAD17 的 ATR/ATM 依赖性磷酸化是 DNA 损伤细胞检查点信号传导过程中的一个关键早期事件。

谷口等人（2002）将 FANCD2（227646）确定为 FA（607139）和 ATM 损伤反应途径之间的联系。 ATM 在体外磷酸化了 ser222 上的 FANCD2。在电离辐射后，该位点也在体内以 ATM 依赖性方式磷酸化。 S 期检查点的激活需要 FANCD2 的磷酸化。作者确定 FANCD2 在 ser222 上的 ATM 依赖性磷酸化和 FANCD2 在 lys561 上的 FA 途径依赖性单泛素化是调节离散细胞信号传导途径的孤立翻译后修饰。 FANCD2 的双等位基因破坏导致丝裂霉素 C 和电离辐射超敏反应。

Bakkenist 和 Kastan（2003）证明，ATM 在未受辐射的细胞中以二聚体或高阶多聚体的形式处于休眠状态，其激酶结构域与包含在先前描述的 FAT 结构域内的 serine-1981 周围的区域结合。细胞辐射诱导 Serine-1981 分子间自磷酸化，导致二聚体解离并启动细胞 ATM 激酶活性。在辐射剂量低至 0.5 Gy 后，细胞中的大多数 ATM 分子在该位点迅速磷酸化，并且在细胞中仅引入少量 DNA 双链断裂后，即可检测到磷酸特异性抗体的结合。 ATM 激酶的激活似乎是细胞对辐射反应的起始事件。 Bakkenist 和 Kastan（2003）得出结论，ATM 激活并不依赖于直接结合 DNA 链断裂，而是可能由染色质结构的变化引起。

伊藤等人（2004）表明，ATM 在造血干细胞的重建能力中具有重要作用，但对于祖细胞的增殖或分化并不那么重要，以不依赖于端粒的方式。 24周以上的Atm缺失小鼠表现出进行性骨髓衰竭，这是由于造血干细胞功能缺陷造成的，而造血干细胞功能缺陷与活性氧水平升高有关。抗氧化剂治疗可恢复 Atm 缺失造血干细胞的重建能力，从而预防骨髓衰竭。 p16（INK4a）（600160）-视网膜母细胞瘤（RB1; 614041）基因产物途径响应活性氧升高而激活，导致 Atm 无效造血干细胞衰竭。伊藤等人（2004）得出结论，造血干细胞的自我更新能力取决于 ATM 介导的氧化应激抑制。

博尔德森等人（2004）表明，胸腺嘧啶核苷通过耗尽细胞内的 dCTP 池来减缓复制叉的进展，从而诱导一种依赖于 ATM 和 ATR 的新型 DNA 损伤反应（601215）。胸苷诱导 ATM 介导的 CHK2 和 NBS1（602667）磷酸化以及 ATM 孤立的 CHK1（603078）和 SMC1（300040）磷酸化。暴露于胸苷的 AT 细胞表现出活力下降，并且无法诱导同源重组修复。

法尔克等人（2005）鉴定了人 NBS1、ATRIP（606605）和 Ku80（194364）蛋白中相关的保守 C 端基序，这些基序是它们与磷酸肌醇 3 激酶相关蛋白激酶（PIKK；参见 607032）家族成员相互作用所必需的、ATM、ATR 和 DNA-PKcs（600899）。这些 EEXXXDDL 基序不仅对于将 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 有效招募到损伤位点至关重要，而且对于触发细胞周期检查点和 DNA 的 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 介导的信号传导事件也至关重要维修。法尔克等人（2005）得出结论，这些 PIKK 募集至 DNA 损伤是通过进化上保守的基序通过常见机制发生的，并提供了直接证据表明 PIKK 募集是 PIKK 依赖性 DNA 损伤信号传导所必需的。

吴等人（2006）证明 NEMO（300248），IKK 复合物的调节亚基（见 600664），磷酸化 NF-kappa-B（见 164011）抑制剂 I-kappa-B（见 164008），在诱导DNA双链断裂。 ATM 磷酸化 NEMO 的丝氨酸 85，以促进其泛素依赖性核输出。 ATM 还以 NEMO 依赖性方式输出到细胞质，在细胞质中它以依赖于另一种 IKK 调节剂（一种富含谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸和丝氨酸的蛋白质）的方式与 IKK 结合并导致 IKK 激活（ELKS; 607127）。因此，吴等人（2006）得出结论，NEMO 的受控核穿梭连接 2 个信号激酶（ATM 和 IKK），通过基因毒性信号激活 NF-kappa-B。

朱利亚诺等人（2003）开发了表达含有不同长度的聚谷氨酰胺重复序列的绿色荧光蛋白融合蛋白的稳定细胞系。扩展的（43Q）重复蛋白的表达导致以时间依赖性方式聚集形成，但不诱导细胞凋亡。然而，43Q 扩展蛋白的表达强烈激活了 ATM 和 Rad3 相关激酶（ATR; 601215）（ATM/ATR）依赖性 DNA 损伤反应，如 ATM 底物的选择性磷酸化所示。同样，朱利亚诺等人（2003）在亨廷顿病（143100）和 SCA2（183090）患者的成纤维细胞中发现了磷酸化的 ATM 底物。氧化应激增加了这些磷酸化 ATM 底物的积累。作者得出结论，聚谷氨酰胺通过活性氧的积累诱导 ATM/ATR 依赖性 DNA 损伤反应。

Saiardi 等人使用酵母突变体（2005）表明肌醇焦磷酸在生理上拮抗 Tel1 和 Mec1 的作用。肌醇焦磷酸水平降低或升高的突变体分别表现出更长和更短的端粒。

刘等人（2005）假设对 HIV-1 感染的 DNA 损伤反应定义不明确，可能涉及一条容易受到逆转录病毒生命周期关键部分抑制的途径。利用遗传和药理学方法，他们发现 KU-55933（一种特异性有效抑制 ATM 的化合物）通过靶向逆转录病毒生命周期的整合后 DNA 修复阶段，抑制野生型和耐药 HIV-1 分离株的复制。刘等人（2005）证明有效的病毒复制需要 ATM，并且感染激活 ATM 依赖性 DNA 损伤反应途径。在缺乏 ATM 的情况下，宿主细胞因 HIV-1 整合酶诱导的 DNA 损伤而存活率降低。刘等人（2005）表明，抑制 ATM（一种非必需的细胞靶标）可能代表一种治疗 HIV-1 感染的新方法。

巴特科娃等人（2005）表明，在来自膀胱、乳腺、肺和结肠等不同阶段的人类肿瘤的临床标本中，早期前体病变，而不是正常组织，通常表达激活的 DNA 损伤反应的标记。其中包括磷酸化激酶 ATM 和 CHK2（604373）以及磷酸化组蛋白 H2AX（601772）和 p53（191170）。当表达解除 DNA 复制调节的不同癌基因时，培养细胞中也会诱导类似的检查点反应。结合遗传分析，包括对等位基因失衡的全基因组评估，Bartkova 等人（2005）得出结论，在肿瘤发生的早期（在基因组不稳定和恶性转化之前），人类细胞激活 ATR/ATM 调节的 DNA 损伤反应网络，从而延迟或预防癌症。损害该检查点的突变，包括 ATM-CHK2-p53 通路的缺陷，可能会导致细胞增殖、存活、基因组不稳定性增加和肿瘤进展。

孙等人（2005）确定 HeLa 细胞中的 DNA 损伤会诱导依赖于 TIP60 的 ATM 快速乙酰化（HTATIP; 601409）。 TIP60 的抑制阻断了 ATM 激酶活性的激活，并阻止了 p53 和 CHK2 的 ATM 依赖性磷酸化。此外，TIP60 的失活使细胞对电离辐射敏感。 ATM与TIP60形成稳定的复合物，DNA损伤激活ATM-TIP60复合物的组蛋白乙酰转移酶活性。 DNA 损伤对 TIP60 的激活以及 ATM-TIP60 复合物向 DNA 损伤位点的募集与 ATM 激酶活性无关。

布雷德迈耶等人（2006）证明ATM通过维持淋巴细胞基因组装过程中产生的修复复合物中的DNA末端来直接修复染色体DNA双链断裂。他们的结论是，当与细胞周期检查点和 ATM 的促凋亡活性相结合时，他们的发现为淋巴肿瘤的增加提供了分子解释，其中易位涉及与共济失调毛细血管扩张相关的抗原受体基因座。

多南等人（2006）报道，为了应对 DNA 损伤，ATM 磷酸化 COP1（608067） Ser387 并刺激快速自降解机制。电离辐射触发了 COP1 从细胞核到细胞质的 ATM 依赖性运动，并且 COP1 在 ser387 上的 ATM 依赖性磷酸化对于破坏 COP1-p53 复合物并随后消除 p53 的泛素化和降解来说是必要且充分的。此外，ser387 上的 COP1 磷酸化是 p53 稳定并发挥其肿瘤抑制特性以响应 DNA 损伤所必需的。

巴特科娃等人（2006）表明癌基因诱导的衰老与 DNA 复制应激的迹象有关，包括过早终止的 DNA 复制叉和 DNA 双链断裂。抑制 DNA 双链断裂反应激酶 ATM 可以抑制衰老的诱导，并且在小鼠模型中导致肿瘤大小和侵袭性增加。对人类癌前病变的分析进一步表明DNA损伤和衰老标志物密切相关。因此，巴特科娃等人（2006）得出结论，人类癌前病变中的衰老是癌基因诱导的 DNA 复制应激的表现，与细胞凋亡一起为恶性进展提供了障碍。

克鲁拉克等人（2007）监测了暴露于基因毒性应激的小鼠细胞中的 RNA Pol I（参见 602000）活性，并表明 DNA 断裂的诱导会导致 Pol I 转录的短暂抑制。令人惊讶的是，克鲁拉克等人（2007）发现 Pol I 抑制本身并不是 DNA 损伤的直接结果，而是由 ATM 激酶活性和修复因子蛋白 NBS1（602667）和 MDC1（607593）介导。 Kruhlak 等人利用活细胞成像、激光微照射和光漂白技术（2007）证明 DNA 损伤会干扰 Pol I 起始复合物的组装，并导致核糖体 DNA 中的延长全酶过早移位。克鲁拉克等人（2007）得出的结论是，他们的数据揭示了一种新的 ATM/NBS1/MDC1 依赖性途径，该途径响应染色体断裂而关闭核糖体基因转录。

松冈等人（2007）对 ATM 和 ATR（601215）识别的共有位点上 DNA 损伤所磷酸化的蛋白质进行了大规模蛋白质组学分析，并鉴定了 900 多个受调节的磷酸化位点，涵盖 700 多种蛋白质。对该数据集子集的功能分析表明，该列表高度丰富了参与 DNA 损伤反应的蛋白质。这组蛋白质是高度互连的，Matsuoka 等人（2007）鉴定了大量先前未与 DNA 损伤反应相关的蛋白质模块和网络。松冈等人（2007）得出的结论是，他们的数据库为 DNA 损伤反应描绘了比人们想象的更广阔的前景，并为研究哺乳动物 DNA 损伤反应开辟了新的途径。

Soutoglou 和 Misteli（2008）证明，在不存在 DNA 损伤的情况下，DNA 修复因子与染色质的长时间结合可以以 ATM 和 DNAPK（600899）依赖性方式引发 DNA 损伤反应。将单个修复因子靶向染色质揭示了修复复合物内蛋白质相互作用的层次结构，并表明损伤信号的放大。 Soutoglou 和 Misteli（2008）得出结论，DNA 损伤反应的激活不需要 DNA 损伤，修复因子与染色质的稳定关联可能是触发、放大和维持 DNA 损伤修复信号的关键步骤。

李等人（2008）开发了一种基于酵母的系统，该系统通过两条不同染色体上断裂的形成和连接来诱导染色体相互易位。他们表明，Tel1 和 Mre11-Rad50-Xrs2 依赖性途径可以有效抑制染色体间末端连接；这与 Tel1 在端粒完整性中的作用以及依赖于 Mec1 和 Tel1 的检查点控制不同。双链断裂（DSB）诱导的染色体易位的抑制取决于 Tel1 和 Dun1 的激酶活性，以及损伤诱导的 Sae2（参见 604124）和组蛋白 H2AX（601772）蛋白的磷酸化。 Tel1 和 Sae2 依赖性束缚以及促进断裂染色体末端的 5-prime 到 3-prime 降解可阻止容易出错的非同源末端连接（NHEJ）和染色体间 NHEJ，从而在 DNA 损伤时保持染色体完整性。李等人（2008）的结论是，与人类 ATM 一样，Tel1 在降低 DSB 诱导的染色体易位风险的途径中充当染色体完整性的关键调节因子，并且可能与 ATM 缺陷细胞中的致癌染色体易位有关。

在对 AT 携带者、AT 患者和非携带者对照的表达表型分析中，Smirnov 和 Cheung（2008）发现了 ATM 通过 MIRN125B 调节 TNFSF4（603594）表达的调节途径（参见 610104）。在 AT 携带者和 AT 患者中，该通路被破坏。因此，与非携带者相比，MIRN125B 的水平较低，而其靶基因 TNFSF4 的水平较高。 MIRN125B 水平降低与乳腺癌相关，TNFSF4 水平升高与动脉粥样硬化相关。因此，Smirnov 和 Cheung（2008）得出结论，他们的发现为 AT 携带者患乳腺癌和心脏病风险增加提供了机制建议。

田等人（2009）发现在未受应激的人类细胞中，APAK（ZNF420; 617216）分别通过其锌指和 KRAB 结构域与 p53 和 KAP1（TRIM28; 601742）相互作用。 KAP1 招募 ATM 和 HDAC1（601241）来减弱 p53 的乙酰化，从而抑制 p53 活性和促凋亡基因的表达。 APAK、KAP1 和 ATM 不调节诱导细胞周期停滞的 p53 靶标。为了响应 DNA 损伤，ATM 在 ser68 上磷酸化 APAK，导致 APAK 和 HDAC1 从 p53 解离，从而允许促凋亡 p53 靶基因的表达和细胞凋亡。

郭等人（2010）证明，在没有 DNA 双链断裂和 Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）复合物的情况下，ATM 的氧化直接诱导 ATM 激活。 ATM 的氧化形式是二硫键交联的二聚体，参与二硫键形成的关键半胱氨酸残基的突变特异性地阻止了通过氧化途径的激活。郭等人（2010）得出的结论是，该途径的识别解释了氧化应激条件下 ATM 激活的观察结果，并表明 ATM 是人体细胞中活性氧的重要传感器。

查等人（2011）表明 XLF（611290）、ATM 和 H2AX（601772）在 V（D）J 重组过程中处理和连接 DNA 末端都具有基本作用，但这些作用已被意外的功能冗余所掩盖。因此，ATM 和 XLF 的联合缺陷几乎会阻碍小鼠淋巴细胞的发育，因为它们无法处理和连接染色体 V（D）J 重组 DSB 中间体。 XLF 和 ATM 联合缺陷也会严重损害 IgH 类别转换重组过程中的经典 NHEJ，但不会损害替代末端连接。经典 NHEJ 中的冗余 ATM 和 XLF 功能由 ATM 激酶活性介导，并且不是染色体外 V（D）J 重组所必需的，表明染色质相关 ATM 底物的作用。相应地，XLF 缺陷的 pro-B 系中的条件性 H2AX 失活会导致 V（D）J 重组缺陷，并与未连接的 V（D）J 末端的显着降解相关，表明 H2AX 在此过程中发挥作用。

詹森等人（2011）证明染色体分离错误也会导致染色体结构畸变。错误分离的染色体在胞质分裂过程中经常受到损伤，从而在涉及 ATM、CHK2（604373）和 p53（191170）的各个子细胞中触发 DNA 双链断裂反应。詹森等人（2011）表明这些双链断裂会导致子细胞中不平衡的易位。詹森等人（2011）得出的结论是，他们的数据表明分离错误可能导致易位，并为全染色体不稳定性在肿瘤发生中的作用提供了见解。

兰格等人（2011）报道小鼠减数分裂双链断裂的数量是由Atm控制的。 Spo11（605114）-寡核苷酸复合物（减数分裂双链断裂形成的副产物）的水平在缺乏 Atm 的精母细胞中升高至少 10 倍。此外，Atm 突变使 Spo11 寡核苷酸水平对调节 Spo11 蛋白水平的基因操作敏感。兰格等人（2011）提出 ATM 通过负反馈环路抑制 SPO11，其中双链断裂引起的激酶激活抑制进一步的双链断裂形成。兰格等人（2011）得出的结论是，他们的发现解释了先前令人费解的 Atm 缺失小鼠的表型，并为共济失调毛细血管扩张中观察到的性腺发育不全提供了分子基础。

埃特曼等人（2016）发现，与他们在 Atm -/- 小鼠中的发现类似（参见动物模型），AT 患者的细胞响应细菌而减少了 Il1b（147720）的产生。他们得出的结论是，ATM 对于最佳的炎性体依赖性抗菌先天免疫至关重要。

酵母和果蝇的早期功能研究

果蝇中的 mei-41 基因突变体与人类 ATM 基因同源，首先根据减数分裂重组缺陷以及随后对多种诱变剂（包括电离辐射、紫外线）的诱变剂敏感性而鉴定出该突变体。辐射、甲磺酸甲酯和羟基脲（Banga 等人，1986 年；Baker 等人，1976 年）。事实上，野生型和 mei-41 突变体的 X 射线剂量杀死曲线之间没有重叠，并且 mei-41 突变杂合的雌性表现出中等水平的诱变剂敏感性（Boyd 等，1976；Nguyen 等） .，1979）。哈里等人（1995）指出 mei-41 基因的突变还会导致有丝分裂细胞和雄性种系中的高水平染色体断裂和不稳定。经过 X 射线处理后，许多间隙和断裂得到增强，以至于在 220 R 的照射后，几乎所有后续的中期都具有至少 1 个断裂或重排。他们评论说，在诱变和未诱变的 mei-41 细胞的中期染色体中观察到染色单体断裂和间隙是令人惊讶的，因为许多生物体拥有细胞周期检查点控制，可防止 DNA 受损的细胞退出 G2 并进入 M 期。哈里等人（1995）证明 mei-41 对果蝇中 X 射线照射的神经母细胞的 G2/M 进程具有类似（如果不相同）的影响，如在共济失调毛细血管扩张中观察到的那样：在 G2 中照射的细胞未能表现出细胞周期进程的初始阻断，是正常细胞的特征。哈里等人（1995）还表明果蝇mei-41和人类ATM基因在预测的氨基酸序列水平上是同源的。与 ATM 蛋白一样，mei-41 蛋白属于磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）样蛋白家族，其中包括酵母 rad3 和 Mec1p 蛋白。哈里等人（1995）得出结论，果蝇的 mei-41 基因是人类 ATM 基因的功能同源物。

格林威尔等人（1995）表明ATM基因与2个已知的酵母基因（酿酒酵母的ESR1/MEC1和粟酒裂殖酵母的rad3）以及酵母开放解读码组YBLO88具有很强的同源性。格林威尔等人（1995）表明 YBLO88 编码 TEL1，这是维持野生型端粒长度所需的基因。酵母染色体终止于简单重复DNA片段，即多聚G1-3-T。 TEL1 基因突变会导致端粒缩短。 TEL1 的序列分析表明，它编码一个非常大的蛋白质（322 kD），其氨基酸基序存在于磷脂酰肌醇/蛋白激酶中。作者发现与 TEL1 最接近的同源物是人类 ATM 基因。莫罗等人（1995）提供的数据表明，酿酒酵母中的 TEL1 和检查点基因 MEC1 在功能上相关，并且人类 ATM 基因的功能显然在至少 2 个酿酒酵母同源物之间划分。 Paulovich 和 Hartwell（1995）同样将 MEC1 鉴定为 ATM 的酵母同源物。

Zakian（1995）提供了一个树状图，表明 ATM 和各种 ATM 样基因之间的关系。她指出，“无论这些 ATM 样基因是否是 ATM 同源物，对酵母和果蝇等遗传易处理的模型生物体的持续研究肯定会为该蛋白质家族的功能提供有价值的见解。”

端粒对于真核生物线性染色体的稳定维持至关重要。如前所述，ATM 基因家族，包括芽殖酵母的 TEL1、裂殖酵母的 rad3+ 和人类 ATM 本身，似乎参与端粒长度调节。内藤等人（1998）克隆了另一种裂殖酵母 ATM 同源物 tel1+，并发现 tel1rad3 双突变体丢失了所有端粒 DNA 序列。因此，ATM 同源物对于端粒维持至关重要。突变体生长不良，形成不规则形状的菌落，可能是由于染色体不稳定所致；然而，在双突变体的长期培养过程中，形成正常圆形集落的细胞以相对较高的频率出现。这些衍生细胞中的所有 3 条染色体都是环状的并且缺乏端粒序列。这似乎是染色体均为圆形的真核细胞的第一份报告。减数分裂后，这些衍生细胞产生很少的活孢子。因此，缺乏端粒序列的完全环状基因组有利于有丝分裂生长，但不允许减数分裂。

▼ 分子遗传学

共济失调毛细血管扩张

萨维茨基等人（1995）发现 ATM 在所有互补组的共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）患者中发生突变，表明它可能是导致这种疾病的唯一基因。在尚未被分配到互补组的巴勒斯坦-阿拉伯 AT 大家族的受影响成员中（Ziv 等人，1992），Savitsky 等人（1995）鉴定出 ATM 基因中的纯合缺失，该缺失几乎包括原始 cDNA 克隆所跨越的整个基因组区域。这一发现引发了对其他 AT 患者突变的系统搜索。将限制性核酸内切酶指纹（REF）方法应用于 RT-PCR 扩增的 AT 细胞系 RNA 的 DNA 产物。当发现异常的 REF 模式时，直接对转录本的相关部分进行测序。在 14 名患者（包括 3 名同胞对）中发现的大多数突变预计会导致蛋白质产物提前终止。预计三个突变会产生 1、2 或 3 个氨基酸残基的框内缺失；请参见 607585.0001、607585.0002 和 607585.0003。

伯德等人（1996）确定了影响 ATM 蛋白 N 端一半的 6 个突变。其中一个突变被发现与 4 个看似无关的爱尔兰血统家族所共有的单倍型有关。迄今为止，所有检测过两个 AT 等位基因的患者均被证明是复合杂合子。这些突变均不影响推定的启动子区域，该启动子区域使 ATM 基因和新基因 E14（601448）直接分化转录。 Byrd 等人发现的所有突变（1996）除 1 个插入外都是删除。

吉拉德等人（1996）使用来自培养的成纤维细胞或淋巴母细胞的总 RNA 的 RT-PCR，然后对 PCR 产物进行限制性核酸内切酶指纹分析，对 55 个 AT 家族进行了突变分析。在已识别的 44 个 AT 突变中，有 39 个（89%）预计会通过截短 ATM 蛋白、取消正确的翻译起始或终止或删除大片段来使其失活。其他突变包括 4 个较小的框内删除和插入，以及 PI-3 激酶结构域中高度保守氨基酸的 1 个替换。

赖特等人（1996）检测了 38 个细胞系的 ATM 基因突变，其中包括 36 个来自无关 AT 患者的细胞系和 2 个对照细胞系。他们检测到 30 个突变。其中二十五个是不同的，大多数患者是复合杂合子。突变包括核苷酸替换（2例）、插入（1例）和2至298个核苷酸的缺失（27例）。最常见的变异（在 3 名无关患者中检测到）是外显子 54（607585.0007）密码子 2546 处的 9 bp 缺失。这种突变此前已在 5 名不同患者中报道过，占当时报道突变的 8%。预计观察到的改变中有二十二个会导致蛋白质改变。赖特等人（1996）根据他们的结果讨论了人群筛查的实用性。

Concannon和Gatti（1997）指出，尽管体外细胞融合研究表明AT具有遗传异质性，但迄今为止研究的所有AT患者都被发现存在ATM基因突变。已记录了 100 多种 ATM 突变；这些广泛分布在整个基因中。除已知有血缘关系的家庭的患者外，大多数AT患者都是复合杂合子。超过 70% 的突变预计会导致蛋白质截短。许多报道的突变影响 mRNA 剪接，至少有一半的编码外显子（32/62）被发现发生外显子跳跃。 ATM 基因的体积较大（66 个外显子，横跨约 150 kb 的基因组 DNA），加上 AT 患者突变的多样性和广泛分布，限制了直接突变筛查作为诊断工具或携带者识别方法，除非创始人涉及效应突变。

寺冈等人（1999）发现，导致剪接缺陷的突变在 ATM 基因中的一系列新突变中占很大比例（62 个中的 30 个，即 48%），这些突变是通过蛋白质截短测定以及随后对基因组 DNA 进行序列分析来检测到的。共济失调毛细血管扩张症患者。不到一半的剪接突变涉及规范的 AG 剪接受体位点或 GT 剪接供体位点。较高比例的突变发生在不太严格保守的位点，包括外显子最后一个核苷酸的沉默突变、共有剪接位点中除保守的 AG 和 GT 之外的核苷酸的突变，以及任一内含子中剪接受体或剪接供体位点的产生或外显子。这些剪接突变导致了多种后果，包括外显子跳跃，以及较小程度的内含子保留、隐藏剪接位点的激活或新剪接位点的产生。此外，12 个无义突变中的 5 个和 1 个错义突变与发生突变的外显子 cDNA 中的缺失相关。在任何鉴定出剪接突变的 AT 细胞系中，通过蛋白质印迹法均未检测到 ATM 蛋白。寺冈等人（1999）还在正常对照和基因组 DNA 中未发现潜在缺陷的患者中观察到了几例外显子跳跃的情况，这表明当没有伴随基因组突变的鉴定时，在解释 ATM cDNA 中观察到的外显子缺失时应谨慎。

通过对基因组 DNA 进行 PCR 扩增并对 ATM 基因的整个编码区（66 个外显子）和剪接点进行自动测序，Li 和 Swift（2000）在 90 条 AT 染色体（85%）中检测到了 77 个突变。异源双链体分析在 AT 基因座上检测到另外 42 个突变。在总共 71 个独特突变中，50 个仅在一个家族中发现，51 个以前从未报道过。大多数（58/71，82%）突变是移码突变和无义突变，预计会导致 AT 蛋白截短；不太常见的突变类型是错义（9/71，13%）、剪接（3/71，4%）和从核苷酸 2546 开始的 3 bp 的 1 个框内缺失。134 名 AT 患者的平均生存率和身高分布相关与患者中存在的特定突变显着相关。与剪接位点或错义突变的杂合子或 2 个剪接位点突变的杂合子相比，单一截短突变（通常位于基因 N 末端附近）的纯合子或框内删除的杂合子患者的身材更矮，生存期也明显更短。截断突变（另请参阅 208900 中的人口遗传学，了解选定种族群体中突变的特征。）

Tchirkov 和 Lansdorp（2003）使用定量荧光原位杂交监测了在各种氧化应激条件下体外培养的 A-T 纯合子、杂合子和对照成纤维细胞中端粒长度的变化。与正常细胞相比，“正常”条件下端粒缩短的速度增加了1.5倍。 A-T 杂合细胞中的氧化应激水平是 A-T 纯合细胞中的 2.4 至 3.2 倍。过氧化氢诱导的轻度慢性氧化应激会增加 A-T 细胞的端粒缩短率，但不会增加正常成纤维细胞的端粒缩短率，如果在培养物中补充抗氧化剂苯基丁基硝酮，正常和 A-T 成纤维细胞的端粒缩短率都会降低。 A-T 细胞中氧化应激导致的端粒缩短增加与端粒 DNA 和染色体末端的染色体外片段数量显着增加相关，但无法检测到端粒重复。作者提出，ATM（A-T 突变）蛋白可能在预防或修复端粒 DNA 氧化损伤中发挥作用，并且 A-T 细胞中端粒 DNA 对氧化损伤的敏感性增强可能导致端粒加速缩短和染色体不稳定。

恩格等人（2004）描述了 12 名共济失调毛细血管扩张症患者的 9 个非经典剪接突变实例，并将 cDNA 变化与基于最大熵模型的剪接连接强度估计进行了比较。这些突变分为 3 类：假外显子插入（II 型）、外显子内的单核苷酸变化（III 型）以及破坏保守的 3-prime 剪接序列并导致部分外显子缺失的内含子变化（IV 型）。先前报道的具有 II 型（假外显子）突变的四名患者（Pagani 等，2002）都具有共同的创始人单倍型。三名具有明显错义或沉默突变的患者实际上具有 III 型异常剪接和外显子的部分缺失。五名患者患有 IV 型突变，这些突变可能被误解为经典剪接突变；相反，它们的突变破坏了一个剪接位点，并使用了位于外显子附近的另一个 AG 剪接位点，并导致外显子开头部分缺失。非经典剪接突变产生移码，导致提前终止密码子。如果不筛选 cDNA 或使用准确的剪接位点强度模型，就无法可靠地预测这些基因组突变的后果，可能导致对基因型-表型相关性的进一步误解，并随后影响基于基因的治疗。

雅克明等人（2012）在 17 名患者的 ATM 基因中发现了 15 种不同的错义突变，其中包括 11 种新突变，其中 16 名患者临床诊断为 AT，1 名患者诊断为“未明确”。与野生型细胞相比，来自 AT 患者的细胞系均表现出对电离辐射的 H2AX 和 KAP1（TRIM28；601742）磷酸化反应显着降低。错义突变导致 16 例 AT 病例中的 15 例 ATM 蛋白表达降低（正常值的 8-67%）。 16 个 AT 细胞系中有 12 个显示 ATM 细胞质定位异常，这与蛋白质表达下降相关。研究表明，ATM 错位是 AT 中 ATM 功能障碍的机制。

恶性肿瘤

Vorechovsky 等人通过分析散发性 T 细胞幼淋巴细胞白血病（TPLL）患者的肿瘤 DNA，TPLL 是一种罕见的克隆恶性肿瘤，与共济失调毛细血管扩张症中的成熟 T 细胞白血病相似（1997）证明了 TPLL 中 ATM 突变的频率很高。与 AT 中的 ATM 突变模式形成鲜明对比的是，这种白血病中最常见的核苷酸变化是错义突变（例如 607585.0009）。它们聚集在与激酶结构域相对应的区域，该结构域在小鼠、酵母和果蝇的 ATM 相关蛋白中高度保守。预计由此产生的氨基酸取代会干扰 ATP 结合或底物识别。 17 个 TPLL 突变样本中有两个含有先前报道的 AT 等位基因。其中一个 9 bp 缺失导致丢失 3 个氨基酸（607585.0007），是 AT 患者中最常见的 ATM 等位基因。另一个，val2424 至 gly（607585.0005），已在一名非典型轻度共济失调毛细血管扩张患者中观察到。在这两种情况下都没有检测到任何野生型等位基因。沃列霍夫斯基等人（1997）还研究了 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）的 ATM 突变，并检测到 3 个错义突变（例如 607585.0010）。

在套细胞淋巴瘤（MCL）中，t（11;14）易位被认为是该疾病的细胞遗传学标志。斯蒂尔根鲍尔等人（1999）确定了 11q22-q23 的一个常见删除区域，大小小于 1 Mb，其中包括 MCL 情况下的 ATM 基因座。沙夫纳等人（2000）对 12 例散发性 MCL 病例进行了 ATM 突变分析，其中 7 例有 1 个 ATM 基因拷贝缺失。在所有 7 个含有 1 个 ATM 等位基因缺失的病例中，检测到剩余等位基因的点突变，导致异常的转录本剪接、截短或蛋白质的改变。此外，在 2 个不包含 11q 缺失的 MCL 中鉴定出双等位基因 ATM 突变。在分析的 3 个病例中，在肿瘤细胞中检测到的 ATM 突变并不存在于非恶性细胞中，这表明它们起源于体细胞而不是种系。在大多数分析病例中，ATM 基因的两个等位基因因缺失和有害点突变而失活，表明 ATM 在 MCL 的起始和/或进展中发挥作用。

染色体带 11q22-q23 缺失是 B-CLL 中最常见的染色体畸变之一。它与广泛的淋巴结受累和生存率低有关。 ATM 基因属于最小共有缺失片段。为了研究 ATM 在 B 细胞肿瘤发生中的潜在致病作用，Schaffner 等人（1999）对 29 例 B 细胞来源的恶性淋巴瘤（27 例 B-CLL 和 2 例套细胞淋巴瘤）进行了 ATM 突变分析。 29 名患者中有 23 名携带 11q22-q23 缺失。在删除 1 个 ATM 等位基因的 5 个 B-CLL 和 1 个套细胞淋巴瘤中，检测到剩余等位基因的点突变，导致蛋白质转录物剪接、改变或截短异常。此外，突变分析在 3 例无 11q 缺失的病例中发现了点突变：2 例 B-CLL 具有 1 个改变的等位基因，1 例套细胞淋巴瘤具有两个等位基因突变。在分析的 4 个病例中，ATM 改变不存在于种系中，表明突变的体细胞起源。该研究证明，通过点突变的缺失，ATM 基因座上的两个等位基因都会受到体细胞破坏，从而证明其在散发性 B 细胞谱系肿瘤中的致病作用。

在少数淋巴肿瘤病例中已经描述了 ATM 基因的突变。由于该基因较大（62 个外显子）和复杂的突变谱，因此对淋巴瘤中 ATM 突变状态的调查受到限制。方等人（2003）使用基于微阵列的检测方法，使用 250,000 个寡核苷酸来筛选 120 名患者的淋巴瘤，以了解所有可能的 ATM 编码和剪接点突变。亚型包括6个变种。他们发现套细胞（MCL）亚型中 ATM 突变的比例最高：28 例中有 12 例（43%）。在检查的 6 个 MCL 病例中，4 个 ATM 变异是由于肿瘤细胞中的体细胞突变引起的，而另外 2 个似乎是源于种系。 ATM突变型和野生型MCL组的p53突变状态没有差异。 MCL 中野生型 ATM 患者与突变型 ATM 患者的中位总生存期没有统计学差异。

李等人（2000）证明 BRCA1 相关蛋白 CTIP（604124）在电离辐射下变得过度磷酸化并与 BRCA1 解离。该磷酸化事件需要蛋白激酶 ATM。 ATM 在丝氨酸残基 664 和 745 处磷酸化 CTIP，这些位点突变为丙氨酸会消除 BRCA1 从 CTIP 的解离，导致电离辐射下 BRCA1 依赖性诱导的 GADD45 持续受到抑制。李等人（2000）得出结论，ATM 通过在电离辐射下磷酸化 CTIP，可以调节 BRCA1 介导的 DNA 损伤反应 GADD45 基因的调节，从而提供 ATM 缺陷和乳腺癌之间的潜在联系。

流行病学数据支持 AT 杂合子患乳腺癌和其他癌症的风险增加。然而，对乳腺癌病例进行 ATM 基因截短突变筛查基本上未能揭示这些患者的发病率增加。尽管一些证据支持 ATM 错义突变在乳腺癌中的含义，但除了 ATM 中常见的多态性之外，还存在大量罕见的错义变异，这使得通过关联研究很难建立这种关系。为了研究这些变化的功能意义，斯科特等人（2002）在建立稳定细胞系以确定其对 ATM 功能的影响之前，将在 AT 或乳腺癌患者中发现的错义取代引入到 ATM cDNA 中。致病性错义突变和中性错义变异最初通过它们纠正 AT 细胞中放射敏感表型的能力来区分。此外，错义突变消除了正常对照细胞中辐射诱导的 ATM 激酶活性，导致染色体不稳定，并降低了受辐射对照细胞中的细胞活力，而中性突变则未能做到这一点。突变体ATM的表达水平与内源蛋白相同，并且对正常ATM功能的干扰似乎是通过多聚化实现的。斯科特等人的方法（2002）代表了一种识别真正的 ATM 突变并解决 ATM 基因错义变化在多种癌症（包括乳腺癌）中的重要性的方法（另见 208900 中的杂合子）。

斯特德里克等人（2006）提出的证据表明 ATM 中的错义突变，特别是 S49C（607585.0032），可能是乳腺癌易感性等位基因。另一种错义突变，从 phe858 突变为 leu，在美国的一项研究中与风险显着增加相关，但在波兰的一项研究中则不然（综合优势比 = 1.44）。

对患有共济失调毛细血管扩张症的个体的家庭研究表明，ATM 突变杂合的女性亲属患乳腺癌的风险增加 2 至 5 倍（Swift 等，1987；Thompson 等，2005）。伦威克等人（2006）对 443 个家族性乳腺癌谱系和 521 个对照个体进行了 ATM 序列变异筛查，并在受影响个体中发现了 12 个突变，在对照个体中发现了 2 个突变（p = 0.0047）。这些结果表明，导致双等位基因携带者共济失调毛细血管扩张的 ATM 突变是单等位基因携带者的乳腺癌易感等位基因，估计相对风险为 2.37（95% CI = 1.57-3.78，p = 0.0003）。

髓母细胞瘤在共济失调毛细血管扩张症中发生的频率增加（Gatti et al., 1991）；然而，Liberzon 等人（2003）没有发现 13 种儿童髓母细胞瘤中的突变。

弗拉纳根等人（2009）假设癌症相关基因的表观遗传失调可能部分解释了双侧乳腺癌的易感性（114480）。他们对 14 名双侧乳腺癌女性和 14 名对照者的外周血 DNA 进行了甲基化微阵列分析，分析了 17 个候选乳腺癌易感基因，包括 ATM。大多数甲基化变异与基因内重复元件有关。通过亚硫酸氢盐修饰和 ATM 周围平铺区域测序对总共 204 名双侧乳腺癌患者和 204 名对照进行了详细验证。与对照相比，乳腺癌病例中 1 个基因内重复元件显着过度甲基化（p = 0.0017），最高四分位数的甲基化与乳腺癌风险增加 3 倍相关（比值比 = 3.20；95% 置信区间 = 1.78-5.86；p = 0.000083）。该位点甲基化的增加与较低的稳态 ATM mRNA 水平相关，并与癌症患者的年龄相关，但与对照组无关，表明年龄与表型相关。

比安金等人（2012）进行了外显子组测序和拷贝数分析，以确定前瞻性临床队列中的基因组畸变，该队列由 142 名早期（I 期和 II 期）散发性胰腺导管腺癌患者组成。对 99 个信息丰富的肿瘤的详细分析发现了显着的异质性，其中包括 2,016 个非沉默突变和 1,628 个拷贝数变异。比安金等人（2012）定义了 16 个显着突变的基因，重申了已知的突变并揭示了新的突变基因，包括参与染色质修饰的其他基因（EPC1, 610999 和 ARID2, 609539）、DNA 损伤修复（ATM）和其他机制（ZIM2（参见 601483）；MAP2K4，601335；NALCN，611549；SLC16A4，603878；和 MAGEA6，300176）。与体外功能数据和动物模型的综合分析为这些遗传畸变在致癌作用中的潜在作用提供了支持证据。对反复突变基因的基于通路的分析概括了胰腺导管腺癌核心信号通路中的聚类，并在每个通路中鉴定了新的突变基因。比安金等人（2012）还发现了传统上被描述为轴突引导胚胎调节因子的基因中频繁且多样的体细胞畸变，特别是 SLIT/ROBO（见 603742）信号传导，这在小鼠睡美人转座子介导的胰腺癌体细胞突变模型中也很明显，提供轴突引导基因可能参与胰腺癌发生的进一步支持证据。

切萨等人（2009）在来自 91 个无关 AT 家族的 104 名意大利患者中发现了 ATM 基因突变。 67% 的患者 ATM 基因存在复合杂合突变，33% 存在纯合突变。在 63 个家族中发现了 21 个复发突变。为了评估创始人效应，在 48 个家族中通过 STR 分析进行了单倍型分析，占 16 个复发突变的原因。 15个复发突变位于一个共同的单倍型上，并且大多数具有相同复发突变的患者来自意大利的同一地区。在 3 种不同的单倍型上发现了一种突变（R805X），表明存在突变热点。

拉瓦特等人（2022）报告了 26 名北印度 AT 患者的临床和分子数据，其中包括一对同胞。在 25 名无关患者中，有 16 名发现了 ATM 基因突变； 9名患者没有进行分子检测。 11 名患者存在纯合突变，5 名患者存在复合杂合突变。在 16 名患者中，鉴定出 14 种不同的突变。最常见的突变是 c.67C-T（5/32 等位基因）、c.6547G-T（4/32 等位基因）和 c.5631_5635delCTCGCinsA（4/32 等位基因）。这些突变包括 56% 的 stopgain、22% 的移码突变、13% 的错义突变和 9% 的剪接突变。其中 7 个突变位于 FAT 结构域，1 个位于 PI3K 结构域，6 个影响 N 末端结构域，1 个位于 FAT 和 PI3K 结构域之间。

▼ 基因型/表型相关性

舍恩等人（2019）报告了 57 名变异性共济失调毛细血管扩张症患者（ATM 激酶活性保留的患者）。使用 PCR 扩增的 ATM 外显子序列的桑格测序，在 114 个等位基因中的 111 个中鉴定出了突变。与泄漏剪接位点突变相比，错义突变与较轻的神经系统疾病严重程度相关，但与较高的恶性肿瘤风险相关。

▼ 动物模型

巴洛等人（1996）通过基因靶向破坏 Atm 基因座，创建了共济失调毛细血管扩张的小鼠模型。 Atm 等位基因破坏的纯合小鼠表现出生长迟缓、神经功能障碍、由于成熟配子缺失而导致的雄性和雌性不育、T 淋巴细胞成熟缺陷以及对伽马射线极度敏感。大多数动物在 2 至 4 个月大时患上恶性胸腺淋巴瘤。在其中一个肿瘤中检测到多种染色体异常。这些小鼠的成纤维细胞生长缓慢，并表现出异常的辐射诱导的 G1 检查点功能。 Atm 破坏的小鼠重现了人类的共济失调毛细血管扩张表型。作者指出，人类在 ATM 中也表现出不完全的性成熟（Boder，1975）。

埃尔森等人（1996）使用基因打靶产生不表达 Atm 蛋白的小鼠，建立了共济失调毛细血管扩张症小鼠模型。 Atm缺陷的小鼠生长迟缓，不能产生成熟的精子，并且在T细胞成熟方面表现出严重缺陷，同时发展为胸腺瘤。 Atm缺陷的成纤维细胞在培养物中生长不良，并表现出高水平的双链染色体断裂。 Atm 缺陷的胸腺细胞在体外发生自发凋亡的频率明显高于对照组。 Atm缺陷小鼠随后表现出许多与共济失调毛细血管扩张患者及其衍生细胞中发现的相同症状。此外，埃尔森等人（1996）证明 Atm 蛋白以 2 个离散的分子种类存在，其中一种或两种分子的丢失可导致疾病的发展。

Xu 和 Baltimore（1996）通过同源重组破坏了小鼠 ATM 基因。徐等人（1996）报道 Atm -/- 小鼠能够存活、生长迟缓且不育。不孕症是由于减数分裂失败造成的，因为减数分裂由于异常的染色体突触和随后的染色体断裂而被阻滞在前期I的合子期/粗线期阶段。 Atm -/- 小鼠的小脑组织学检查显示正常，并且小鼠没有明显的行为异常。 Atm -/- 小鼠表现出与 AT 患者相似的多种免疫缺陷，大多数在 3 至 4 个月大时出现胸腺淋巴瘤，并在 4 个月时死于肿瘤。 Xu和Baltimore（1996）表明，小鼠Atm -/- 细胞对γ辐射过敏，并且辐射后细胞周期停滞有缺陷，并且Atm -/- 胸腺细胞比正常胸腺细胞更能抵抗γ辐射诱导的细胞凋亡。他们还提供了 ATM 作为 p53 上调因子的直接证据。

Atm 缺失的小鼠以及 p53 缺失的小鼠主要发展为 T 细胞淋巴瘤，这支持了这些基因在胸腺细胞发育中具有相似作用的观点。为了在有机体水平上研究这 2 个基因的相互作用，Westphal 等人（1997）培育出 atm 和 p53 无效等位基因杂合的小鼠，以产生所有基因型组合。相对于单缺失小鼠，atm和p53双缺失小鼠表现出肿瘤形成的显着加速，这表明这两个基因协同预防肿瘤发生。就其在细胞凋亡中的作用而言，atm 的缺失使胸腺细胞仅对辐射诱导的细胞凋亡具有部分抵抗力，而 p53 的额外损失则导致完全抵抗。这意味着辐射诱导的 atm 和 p53 凋亡途径并不完全一致。此外，Westphal 等人（1997）发现 atm 和 p53 在急性放射毒性中似乎没有相互作用，这表明这种 DNA 损伤反应有一个单独的 atm 效应器途径，并对人类肿瘤的预后和治疗具有影响。

为了研究 p21（116899）在 ATM 介导的信号转导途径中的作用，Wang 等人（1997）研究了 ATM 和 p21 遗传缺失对生长控制、辐射敏感性和肿瘤发生的综合影响。他们发现 p21 可以改变 AT 成纤维细胞的体外衰老反应。王等人（1997）发现 p21 是 ATM 介导的生长控制的下游效应子。然而，Atm 缺陷小鼠中 p21 的缺失会导致胸腺淋巴瘤发生延迟和体内急性辐射敏感性增加（后者主要是因为对肠道上皮的影响）。 ATM 表型这两个关键方面的改变可能与肿瘤细胞和 Atm 和 p21 双无效小鼠的受辐射肠上皮中观察到的自发性细胞凋亡明显增加有关。因此，p21 的缺失似乎有助于通过一种通过敏化细胞凋亡反应发挥作用的机制来抑制肿瘤。

共济失调毛细血管扩张症的特征是对电离辐射的敏感性显着增加。电离辐射会氧化大分子，并通过产生活性氧（ROS）造成组织损伤。巴洛等人（1999）因此推测 AT 是由于 ATM 基因产物功能丧失而导致的氧化损伤。为了评估这一假设，他们采用了 AT 动物模型，即 Atm 基因被破坏的小鼠。他们表明，Atm 缺陷小鼠中出现病理变化的器官是氧化损伤的目标，并且小脑浦肯野细胞尤其受到影响。他们认为这些观察结果为 AT 表型提供了机制基础，并为治疗干预奠定了合理的基础。

巴洛等人（1999）将 Atm +/+ 和 Atm +/- 同窝仔鼠暴露于亚致死剂量 4 Gy（400 Rad）的电离辐射下。 Atm +/- 小鼠的头发过早变白，预期寿命缩短（野生型和杂合型小鼠的中位生存期分别为 99 周和 71 周，P = 0.0042）。无论基因型如何，在所有尸检动物中都发现了类似类型的肿瘤和感染。

Atm缺失小鼠的中枢神经系统（CNS）在基因毒性应激诱导的细胞凋亡中表现出明显的缺陷，这表明ATM具有消除基因组过度损伤的神经元的功能。冲等人（2000）报道说，IR 后发育中的 CNS 中大部分 Atm 依赖性细胞凋亡需要死亡效应子 Bax（600040）。尽管 Bax -/- 和 Atm -/- 小鼠中枢神经系统的许多相同区域都具有放射抗性，但 Bax 和 Atm 无效的小鼠显示中枢神经系统中 IR 诱导的细胞凋亡进一步减少。因此，尽管 CNS 中主要的 IR 诱导的细胞凋亡途径需要 Atm 和 Bax，但存在 p53 依赖的侧支途径，该途径同时具有 Atm 和 Bax 孤立分支。此外，中枢神经系统中 Atm 和 Bax 依赖性细胞凋亡也需要半胱天冬酶-3（600636）激活。这些数据表明 Bax 和半胱天冬酶-3 作为神经退行性通路中的死亡效应器。

通过基因打靶，Borghesani 等人（2000）培育了一系列 Atm 突变小鼠。与其他 Atm 突变小鼠相比，他们的 Atm y/y 小鼠胸腺淋巴瘤发病率较低，并且存活超过几个月。他们表现出运动学习缺陷，表明小脑功能障碍。尽管他们在老年 Atm y/y 动物中没有发现明显的小脑变性，但在所有年龄段的突变小鼠中都存在明显的异位和异常分化的浦肯野细胞。这些发现证实，在共济失调毛细血管扩张患者中观察到的一些神经病理学异常也存在于 Atm 突变小鼠中。此外，他们还发现了 Atm 缺乏对 CD4+8+ 胸腺细胞发育或维持的影响，这一点此前未被认识到。

汉德等人（2001）通过荧光原位杂交检查了 Atm -/- 小鼠细胞中个体端粒的长度。 Atm -/- 小鼠的多个组织中端粒显着缩短。在 Atm -/- 小鼠成纤维细胞的间期细胞核中观察到超过预期数量的端粒信号。在 Atm -/- 中期扩散中还注意到与染色体不相关的 5 至 25 kb 端粒 DNA 相对应的信号。在 AT 患者的成纤维细胞中也检测到了染色体外端粒 DNA。作者提出了 ATM 在端粒维持和复制中的作用，这可能部分解释了 AT 患者和 Atm -/- 小鼠中 Atm -/- 细胞生长不良和肿瘤发病率增加的原因。

斯普林等人（2002）在小鼠中提供的证据表明人类 AT 携带者具有癌症倾向。尽管在杂合 Atm 敲除小鼠（Atm +/-）中没有观察到肿瘤，但作者证明 Atm “敲入”可以产生肿瘤。携带与人类 7636del9 突变（607585.0007）相对应的框内缺失的杂合小鼠显示出对发生肿瘤的易感性增加。与此同时，Spring 等人（2002）报道了来自 12 个家族的 6 名人类出现肿瘤，这些人是 7636del9 突变的杂合子。含有 7636del9 突变的 ATM cDNA 的表达在对照细胞中具有显性失活效应，在体内和体外抑制辐射诱导的 ATM 激酶活性。受抑制的 ATM 激酶活性降低了对照细胞在辐射暴露后的存活率，并提高了辐射诱导的染色体畸变水平。斯普林等人（2002）得出的结论是，他们的结果首次表明，能够表达 Atm 的突变 Atm 携带者患癌症的风险更高。

斯特恩等人（2002）发现 Atm 缺失小鼠的神经元组织中积累了 DNA 断裂。这些动物表现出吡啶核苷酸水平耗尽，包括DNA修复所需的NAD（+），并且线粒体呼吸速率增加。小脑在受影响的神经组织中最为突出。

艾伦等人（2001）研究了野生型和 Atm -/- 小鼠齿状回神经细胞的增殖和分化。他们发现 Atm 在野生型分裂神经祖细胞中含量丰富，而在分化细胞中表达下调。 Atm -/- 神经祖细胞表现出异常高的增殖率和基因组不稳定。体内和细胞培养物中的 Atm -/- 细胞对环境刺激的反应减弱，而环境刺激通常促进神经元祖细胞增殖、存活和分化。

黄等人（2003）在 Atm 和 Terc 双无效的小鼠中，在细胞和整个有机体水平上检查了 Atm 缺乏作为渐进性端粒磨损的影响。这些复合突变体表现出端粒侵蚀增加和基因组不稳定性增加，但与 Atm 缺乏相关的 T 细胞淋巴瘤得到了实质性消除。在所有检查的细胞类型和组织中，普遍的增殖缺陷都很明显，并且这种缺陷延伸到组织干细胞/祖细胞区室，从而为进行性多器官系统损害、加速衰老和过早死亡提供了基础。黄等人（2003）表明 Atm 缺乏和端粒功能障碍共同作用，损害细胞和整个生物体的活力，从而支持共济失调毛细血管扩张病理生理学的各个方面与端粒的功能状态及其对干/祖细胞储备的不利影响有关的观点。

广泛使用的用于识别 ATM 活性形式的生物标记是 ATM 在单个保守丝氨酸残基（人类中的 ser1981；小鼠中的 ser1987）处的自身磷酸化。佩莱格里尼等人（2006）表明，Atm 依赖性反应在表达 Atm 突变形式（1987 年位置上的 Ser 突变为 ala）作为唯一 Atm 物种的小鼠中，在有机体和细胞水平上发挥作用。此外，当在 Atm 杂合小鼠中生理表达或过度表达时，突变蛋白不表现出显性失活干扰活性。佩莱格里尼等人（2006）得出的结论是，他们的结果表明了通过双链断裂刺激 Atm 的另一种模式，其中 Ser1987 处的 Atm 自磷酸化（如下游底物的转磷酸化）是 Atm 激活的结果而不是原因。

舒伯特等人（2004）表明，硝基氧抗氧化剂 tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基）可作为 Atm 突变小鼠的化学预防剂。断奶后通过饮食持续施用 Tempol 可延长胸腺淋巴瘤的潜伏期，从而延长寿命。 Tempol 治疗可减少 ROS，恢复线粒体膜电位，减少组织氧化损伤和氧化应激，与抗氧化作用一致。此外，tempol 降低了易患肿瘤小鼠的体重增加，但不改变食物摄入、代谢或活动水平，并在体外表现出抗增殖作用。

齐夫等人（2005）通过产生将 Atm 缺陷与其他蛋白质功能障碍相结合的小鼠品系，增强了 AT 的特定特征。 Atm 和超氧化物歧化酶 1（SOD1; 147450）缺陷的结合增加了氧化应激，加剧了生长迟缓，并显着缩短了电离辐射后的平均存活时间。相比之下，与 Atm 敲除小鼠相比，通过结合 Atm 缺陷和错配修复蛋白 Mlh1（120436）来增加基因组不稳定性，导致放射敏感性适度增加，侵袭性淋巴瘤急剧增加。 Atm、Mlh1 或 Mlh1/Atm 单杂合性或双杂合性不会显着影响各种基因型的寿命。小鼠 15 号染色体上含有 c-Myc（190080）的基因组区域通常在肿瘤中扩增，随后在肿瘤中观察到 c-Myc 蛋白水平升高。齐夫等人（2005）表明，基因组不稳定性受损可能是 AT 癌症易感性的一个重要因素，而氧化应激在该疾病的辐射敏感性和生长迟缓方面可能更为重要。

卢等人（2005）表明Atm蛋白的表达水平在肝再生过程中逐渐增加，这与DNA复制的开始相关。 Stat3（102582）和 JNK（MAPK8; 601158）信号传导是正常再生反应中的重要过程，但在 Atm 缺陷小鼠的肝再生早期阶段，其诱导作用减弱。 TP53（191170）在肝再生过程中以 Atm 依赖性方式在丝氨酸 23 处短暂磷酸化。细胞周期蛋白 A（CCNA1; 604036）诱导延迟，p21（CDKN1A; 116899）过表达，这与 Atm -/- 小鼠肝再生过程中 DNA 复制减少和延迟相关。在 Atm -/- 小鼠中观察到部分肝切除术后细胞凋亡增加，表明 Atm 可能是肝细胞存活所必需的。卢等人（2005）得出结论，Atm 缺陷小鼠的肝再生受到损害。

埃特曼等人（2016）表明 Atm -/- 小鼠的 Nlrp3（606416）和 Nlrc4（606831）炎性体依赖性抗菌免疫力受损。 Atm -/- 小鼠的细胞对细菌的反应减少了 Il1b 的产生。 Atm -/- 小鼠更容易受到肺部肺炎链球菌感染，其方式与炎性体缺陷一致。这些缺陷似乎是由于炎性体复合物组装的氧化抑制所致。埃特曼等人（2016）得出结论，活性氧在炎症小体的负调节中发挥作用，并且 ATM 对于最佳炎症小体依赖性抗菌免疫至关重要。

▼ 历史

Kaidi 和 Jackson（2013）的文章被撤回，因为作者无法证实某些图中的结果。

▼ 等位基因变异体（33 个选定示例）：

.0001 共济失调-毛细血管扩张症，互补组 A
ATM、3-BP DEL、SER1512DEL

在一个荷兰家族（AT3NG）中，观察到互补 A 组共济失调毛细血管扩张（ATA; 208900），Savitsky 等人（1995）发现了 ATM 基因突变的复合杂合性。一个等位基因显示 3 bp 缺失，导致丝氨酸 1512 丢失。

.0002 共济失调-毛细血管扩张症，互补组 E
ATM，9-BP DEL，密码 1198-1200

在一个具有爱尔兰/英国血统的澳大利亚家庭中，萨维茨基等人（1995）发现互补组 E（ATE; 208900）的 2 名患有共济失调毛细血管扩张症的同胞为 9 bp 缺失的纯合子，导致基因产物中氨基酸 1198-1200 的丢失。这些患者（AT1ABR 和 AT2ABR）的分型由 Chen 等人进行（1984）。

.0003 共济失调-毛细血管扩张症，互补组 D
ATM，6-BP DEL，密码 1079-1080

Savitsky 等人有 2 个印度/英国血统的同胞（1995）发现他们的共济失调-毛细血管扩张互补组 D（ATD; 208900）是 ATM 基因突变复合杂合性的结果。一个等位基因显示 6 bp 缺失，导致基因产物中 2 个氨基酸（1079 和 1080）缺失。

.0004 共济失调-毛细血管扩张变异型
ATM、137-BP INS、NT5762

麦康维尔等人（1996）鉴定了 14 个患有共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的家族，其中 ATM 基因突变与不太严重的临床和细胞表型（“变体”AT）相关。这种形式的 AT 占英国 AT 家族的 10% 至 15%，其特点是平均发病年龄较晚，神经系统恶化速度较慢。在其中 10 个家族中，所有纯合子的 cDNA 中都有一个 137 bp 的插入，这是由类似于剪接供体位点的序列中的点突变引起的。每个患者的 ATM 的第二个等位基因都有不同的突变。

Sutton 等人在 2 名患有异常轻度成人发病 AT 的兄弟中进行了研究（2004）鉴定了 ATM 基因中 5762A-G 转变的纯合性，导致 5762ins137 突变。蛋白质表达研究表明，野生型和突变型等位基因均表达 ATM 蛋白，产量约为正常水平的 11%。 5762ins137 突变蛋白的体外功能分析表明，它保留了可诱导的残留激酶活性。一名兄弟发病年龄为 17 ，另一名兄弟发病年龄为 22 ，有轻度共济失调、眼球运动异常，并诊断为眼部毛细血管扩张。

.0005 共济失调-毛细血管扩张变异型
T 细胞幼淋巴细胞白血病，包括体细胞
乳腺癌易感性，包括
自动柜员机，VAL2424GLY

麦康维尔等人（1996）报道了来自 2 个患有轻度共济失调毛细血管扩张症（“变体”）家族的患者的 ATM 基因 7271T-G 点突变（AT; 208900）。该颠换导致 val2424-to-gly（V2424G）取代。他们还报告了另一个点突变（F2827C；607585.0006）。作者指出，点突变在 AT 中并不常见。

在 T 细胞幼淋巴细胞白血病（TPLL）的散发病例中，Vorechovsky 等人（1997）在肿瘤组织中观察到了同样的突变。肿瘤 DNA 中未发现野生型等位基因。没有材料可以确定突变是否存在于种系中。

斯坦科维奇等人（1998）观察到 2 个家庭，其中患有较轻临床和细胞表型 AT 的成员共享 ATM 基因中的 7271T-G 颠换和共同的单倍型。 7271T-G 突变预计会产生 V2424G 取代。一个以纯合状态存在突变的家庭包含不列颠群岛最年长的患有明显 AT 的患者，其中包括一名 70 岁的患者，这可能是报道的最年长的 AT 患者。此外，一名受影响的女性，在报告时年龄为 50 ，有一个未受影响的儿子。 4 名同胞中的 3 名成员患有长期共济失调。他们的父母是堂兄弟姐妹，来自苏格兰北部的奥克尼群岛。先证者、她患有 AT 的姐姐和她的母亲都患有乳腺癌。除了先证者兄弟的复发性尿路感染外，受影响的个体有最小的毛细血管扩张，并且没有明显的感染倾向增加。第二个家族具有复合杂合状态的 7271T-G 颠换，并伴有 3910del7nt 突变。预计该突变会导致 ATM 蛋白提前终止，但没有检测到截短的 ATM 蛋白。受影响兄弟2人，年龄分别为16岁和28，共济失调发病年龄分别为8岁和4岁。 3 位姑妈中有两位患有乳腺癌，一位 50 ，另一位 55 岁。

在一项基于人群的研究中，伯恩斯坦等人（2006）在 3,743 名乳腺癌患者（114480）中，有 7 名（0.2%）发现了杂合 7271T-G 颠换，而 1,268 名对照者中没有一人存在。在患者中，突变等位基因在有受影响母亲（优势比为 5.5）和延迟生育（优势比为 5.1）的女性中更为普遍。携带者到 70 岁的乳腺癌累积风险（外显率）估计为 52%。

.0006 共济失调-毛细血管扩张变异型
ATM机，PHE2827CYS

麦康维尔等人（1996）报道了来自 2 个患有轻度共济失调毛细血管扩张症（“变体”）家族的患者的 8480T-G 点突变（AT；208900）。该颠换导致 ATM 中 phe2827 变为 cys（F2827C）。他们还报告了另一个点突变（V2424G；607585.0005）。作者指出，点突变在 AT 中并不常见。

.0007 共济失调-毛细血管扩张症
T 细胞幼淋巴细胞白血病，包括体细胞
ATM、9-BP DEL、NT7636

Wright 等人研究的 30 个共济失调毛细血管扩张（AT; 208900）突变系中检测到的 ATM 基因最常见的变体（1996）是在外显子 54 密码子 2546 处存在 9 bp 缺失。他们在 3 名不相关的患者中检测到了该缺失，并且之前曾在 5 名不同患者中报道过该缺失，相当于当时报道的突变的 8%。

Vorechovsky 等人也发现了同样的突变（1997）在来自散发性 T 细胞幼淋巴细胞白血病（TPLL）病例的肿瘤组织中，TPLL 是一种罕见的克隆恶性肿瘤，与共济失调毛细血管扩张中的成熟 T 细胞白血病相似。

这种突变在一位具有多种恶性肿瘤家族史的女性乳腺癌患者中以杂合形式被发现（Vorechovsky et al., 1996）。删除的序列是5-prime-TCTAGAATT-3-prime。

斯普林等人（2002）证明了来自 12 个家族的 6 个人体内出现了肿瘤，这些人的 7636del9 突变是杂合的。与此同时，他们证明了“敲入”是可以实现的。携带与人类 7636del9 突变相对应的框内缺失的杂合小鼠表现出对肿瘤的易感性增加。 7636del9 突变在对照细胞中具有显性失活效应，在体内和体外抑制辐射诱导的 ATM 激酶活性。

.0008 共济失调-毛细血管扩张症
ATM、ARG35TER

吉拉德等人（1996）报道称，来自摩洛哥和突尼斯不同地区的北非犹太人 AT 家族的 33 个有缺陷的 ATM 等位基因中的 32 个中观察到单一共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）突变。该突变（103C-T 转换）导致 ATM 蛋白（R35X）的 35 位出现终止密码子。在具有这种突变的患者的细胞中未检测到 ATM 蛋白。吉拉德等人（1996）针对这种突变开发了一种快速携带者检测方法，适用于基于人群的筛查。

.0009 T 细胞幼淋巴细胞白血病，体细胞
ATM机，ASP1682HIS

Vorechovsky 等人发现的 TPLL 突变之一（1997）是核苷酸 5044 处的 G 到 C 的颠换，预计会产生 asp1682 到 his（D1682H）氨基酸的变化。肿瘤组织中不存在野生型等位基因。由于研究的方式，无法确定这些突变是否存在于种系中。

.0010 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，躯体
ATM机，MET1040VAL

沃列霍夫斯基等人（1997）在散发性 T 细胞幼淋巴细胞白血病中发现了 ATM 突变，这是一种罕见的克隆恶性肿瘤，与 AT 中发现的成熟 T 细胞白血病相似（607585.0009）。除了 T 细胞来源的肿瘤风险增加之外，AT 纯合子还表现出患 B 细胞恶性肿瘤的风险增加，特别是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）。在一项对 32 名 BNHL 患者和 5 个 BNHL 细胞系的肿瘤 DNA 进行 SSCP 分析的研究中，发现了 3 个 ATM 基因的错义突变。其中之一是核苷酸 3118 的 A 到 G 转变，预计会导致 ATM 蛋白中的 met1040 到 val（M1040V）氨基酸取代。野生型等位基因无法在肿瘤 DNA 中得到证实。本例中的肿瘤是高级别弥漫性大细胞 BNHL。

.0011 不伴免疫缺陷的共济失调-毛细血管扩张症
ATM机，LEU2656PRO

丰岛等人（1998）报道了一名 24 岁日本男性患有共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900），但无免疫缺陷的病例。他在 6 岁时出现共济失调步态，在 9 岁时出现毛细血管扩张。没有感染的易感性。他的身高和体重分别为165厘米和35.2公斤。观察到躯干共济失调、意向性震颤、眼球震颤、动眼神经失用、构音障碍和眼部毛细血管扩张。深部腱反射减弱。他还患有躯干和四肢肌张力障碍，以及轻度智力低下。实验室检查结果包括甲胎蛋白升高和对 DNA 损伤化学物质的敏感性增加。突变分析表明，错义突变导致 leu2656-pro 氨基酸取代，无义突变导致密码子 3047 处截短（R3047X；607585.0012）。后一种突变位于磷脂酰肌醇 3 激酶样结构域内，前一种突变位于该结构域外部但靠近该结构域。

.0012 不伴有免疫缺陷的共济失调-毛细血管扩张症
ATM机，ARG3047TER

Toyoshima 等人讨论了 ATM 基因中的 arg3047-to-ter（R3047X）突变，该突变在共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）患者的复合杂合状态下被发现（1998），参见 607585.0011。

.0013 共济失调-毛细血管扩张
ATM、ASP2625GLU 和 ALA2626PRO

在一个荷兰家庭中，van Belzen 等人（1998）证明患有共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的受影响成员在 ATM 基因的外显子 55 中的 2 个连续碱基替换是纯合的：ATM cDNA 位置 7875 处的 T 至 G 颠换和 G 至 G 颠换。第 7876 位的 -C 颠换。双碱基取代导致 ATM 蛋白密码子 2625（D2625E）处的天冬氨酸变为谷氨酸，密码子 2626（A2626P）处的丙氨酸变为脯氨酸。这两个氨基酸在 ATM 蛋白及其功能同源物（小鼠中的 Atm 基因产物）之间都是保守的。根据 Chou 和 Fasman（1978）以及 Garnier 等人的方法预测，携带 D2625E/A2626P 突变的 ATM 蛋白二级结构发生变化（1978），提出双碱基取代是一种致病突变。

多克等人（2004）描述了一名患有减毒型 AT 的患者，该患者在 52 岁时被诊断出该疾病，并于 60 岁时死亡。他被发现是ATM基因双错义突变（D2625E和A2626P）和新剪接突变（496+5G-A；607585.0031）的复合杂合子。对患者淋巴母细胞的细胞遗传学研究显示，博来霉素诱导的染色体不稳定性处于中等水平。残留 ATM 蛋白为野生型的 10% 至 20%。 p53（191170）的残留 ATM 激酶活性较低，而 nibrin（602667）的残留 ATM 激酶活性却很难检测到。结果证实了 AT 的临床变异部分由突变类型决定的观点，并表明 AT 可以表现为成年晚期疾病。尽管共济失调毛细血管扩张症在 52 岁时被诊断出来，但患者在 7 岁时就出现了共济失调的首次症状。 14岁时，共济失调变得突出，22岁时就失去了独自行走的能力。 45 岁时，他就永久坐轮椅了。 52岁时进行临床诊断，3年后通过细胞遗传学分析证实。此后，他的临床表型逐渐以与巨结肠和胃肠炎相关的慢性便秘为主。

.0014 共济失调-毛细血管扩张症，弗雷斯诺变种
ATM、IVS33DS、T-C、+2

在同卵双胞胎女孩中，库里等人（1989）结合奈梅亨断裂综合征（251260）的特征，确定了一种经典的共济失调毛细血管扩张表型（AT; 208900）。吉拉德等人（1998）从最初由 Curry 等人描述的姐妹之一衍生出成纤维细胞系（1989）并发现它与典型的 AT 细胞系一样对放射敏感。 Gilad 等人使用抗 ATM 抗体（1998）在该细胞系中没有发现免疫反应物质。筛选该细胞系中的 ATM 转录物揭示了典型 AT 突变的纯合性，该突变废除了 ATM 基因内含子 33 处的剪接位点并导致外显子 32 的跳过。从核苷酸 4612 开始的 165 个核苷酸的缺失导致了框内从密码子 1538 开始删除 55 个氨基酸。蛋白质中的大量删除可能严重破坏了 ATM 分子的稳定性。

.0015 共济失调-毛细血管扩张
ATM、5-BP DEL、NT7884

Ejima 和 Sasaki（1998）发现 7883 号核苷酸后的 5 个核苷酸缺失是 8 个不相关的日本共济失调毛细血管扩张症家族群体中 2 个常见突变之一（AT; 208900）。另一个常见突变是 4612del165（607585.0014）。这 8 个家族中 44% 的突变等位基因具有这 2 种突变中的 1 种。

.0016 共济失调-毛细血管扩张症
ATM、3-BP DEL/4-BP INS、NT3245

Laake 等人在 11 个患有共济失调毛细血管扩张症的挪威家庭中（AT; 208900）（1998）发现 22 个 ATM 等位基因中的 12 个携带影响 ATM 基因的核苷酸 3245-3247 和密码子 1082 的突变，将序列从 ATC 更改为 TGAT（3245delATCinsTGAT）。结果是在密码子 1095 下游引入终止密码子，导致 ATM 蛋白截短。使用 ATM 基因内部和侧翼的 8 个微卫星标记进行单倍型分析，表明该突变的所有携带者都具有 5 个最接近的 CA 重复微卫星标记的相同单倍型。家谱调查确定了其中 3 个家庭的共同祖先：一名 1684 年出生于这些家庭发源地的女性。这种突变在挪威患者中的普遍存在使得在普通人群和乳腺癌患者中鉴定出 AT 杂合子的主要子集，从而可以评估他们的癌症风险。

在北欧家庭 ATM 突变的研究中，Laake 等人（2000）包括 15 个挪威家庭； 30 个突变等位基因中有 17 个（57%）携带插入缺失突变，表明创始人效应。

.0017 共济失调-毛细血管扩张症
ATM、3-BP DEL、VAL2662DEL

Sandoval 等人对一名患有共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的 7 岁女孩进行了研究，她在 3 岁时出现共济失调（1999）观察到 ATM 基因外显子 56 中 3 bp 缺失的纯合性，导致 val2662（外显子 56 中 3 个连续缬氨酸中的 1 个）缺失。尽管实验室证据显示 IgA 缺失且 IgG3 降低，但该患者仍没有复发感染。水平。博来霉素诱导的染色体断裂率增加表明染色体不稳定。来自该具有 val2662del 突变的患者的细胞系表现出可检测到的 ATM 水平，该水平因培养物而异，范围在表面正常和正常水平的 20% 之间。该蛋白质被认为是不稳定的，可能在某些组织中，因此会根据生理条件而波动。

.0018 共济失调-毛细血管扩张症
自动柜员机，3576G-A

Sandoval 等人在 3 名无关的共济失调毛细血管扩张患者（AT; 208900）中，其中包括 1 名意大利人、1 名土耳其人和 1 名格鲁吉亚人（1999）在外显子 26 的核苷酸 3576 处发现了 G 到 A 的转变，这导致了 ATM 信息的异常剪接。其中 2 名患者的突变以纯合形式存在，1 名患者的突变以杂合形式存在。由于患者的来源，桑多瓦尔等人（1999）表明这种剪接突变在东南欧可能比在德国进行研究更常见。该突变导致外显子 26 的跳跃。

.0019 共济失调-毛细血管扩张
ATM机，ARG2443TER

泰拉塔等人（1998）发现 ATM 基因中的 arg2443-to-ter（R2443X）突变是非裔美国人中共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的原因。桑多瓦尔等人（1999）在德国的 2 名不相关的患者中发现了相同的突变。这些突变可能是由孤立的突变事件引起的，因为潜在的核苷酸取代会影响 CpG 二核苷酸，这是一般已知的突变热点（Cooper 和 Youssoufian，1988）。截短突变是由外显子 52 中核苷酸 7327 处的 C 到 T 转变引起的。

.0020 家族性乳腺癌
包括肾癌
ATM、IVS61DS、2-BP INS、+2TA

在一个患有多种癌症的家庭中，Bay 等人（1999）发现在ATM基因的内含子61的+2位置插入TA的杂合性，这导致mRNA中外显子61的跳跃。该突变与先前未描述的内含子 61 中的多态性相关，即 C 到 T 的转变，废除了位置 +104 处的 Taq1 限制性位点。该突变由 2 名姐妹遗传，其中一名在 39 岁时患上乳腺癌（114480），第二名在 44 岁时患上乳腺癌，母亲在 67 岁时患上肾癌。对两姐妹受辐射淋巴细胞的研究显示，染色单体断裂数量增加，这是 AT 杂合子的典型特征。在姐姐的乳腺肿瘤中，在11q23.1的ATM区域发现了杂合性丢失（LOH），表明正常的ATM等位基因在乳腺肿瘤中丢失。 BRCA1（113705）或 BRCA2（600185）位点未发现 LOH。在这个家族中，BRCA2 被认为不太可能是癌症诱发基因，因为每个姐妹都从父母那里继承了不同的 13 号染色体。研究结果表明，ATM 的单倍体不足可能促进肿瘤发生，尽管 ATM 基因座的 LOH 支持更经典的 2 次命中肿瘤抑制基因模型。

.0021 重新分类 - 意义未知的变体
ATM，IVS10AS，T-G，-6

该变体以前称为共济失调-毛细血管扩张和乳腺癌，易感性，已被重新分类，因为其对任一表型的贡献尚未得到证实。

Broeks 等人对 82 名荷兰患者进行了一系列研究，这些患者在 45 岁以下患上乳腺癌（114480），并存活了 5 年或以上（2000）鉴定出 3 个携带 ATM 基因剪接位点突变的人，即内含子 10 的 3-prime 剪接受体位点 -6 位置处的 T 到 G 颠换。他们指出，这种突变尚未在荷兰共济失调毛细血管扩张症患者的小系列研究（AT; 208900）（Broeks et al., 1998）。然而，他们指出一名德国 AT 患者的这种突变是纯合的。

布鲁克斯等人（2003）对来自携带 IVS10-6T-G 突变的不同人群的 18 个样本中的 ATM 位点及其周围的许多多态性标记进行了基因分型：17 名不相关的乳腺癌患者为突变杂合子，而单个 AT 患者为纯合子。相同的标记也在 39 名没有这种突变的无关健康个体中进行了基因分型。单倍型分析揭示了所有突变携带者都有一个共同的祖先。通过最大似然法，他们估计这种突变的年龄约为 2,000 代。他们得出的结论是，这种突变在人类进化过程中只发生过一次，至少发生在 5 万年前。他们预测这种突变可能广泛分布在整个欧洲，也可能分布在中东和西亚。

在一项基于人群的研究中，伯恩斯坦等人（2006）发现 IVS10-6T-G 等位基因与乳腺癌风险增加之间没有关联。在 3,757 名患者中的 13 名（0.3%）和 1,268 名对照者中的 10 名（0.8%）中发现了该等位基因。

.0022 套细胞淋巴瘤
ATM机，GLU2423GLY

沙夫纳等人（2000）在 2 例套细胞淋巴瘤中发现双等位基因 ATM 突变，且不包含 11q 缺失。其中一个病例在外显子 51 中存在 7268A-G 转变，导致基因产物中的 glu2423 到 gly（G2423G）氨基酸取代；在另一个等位基因中，外显子 51 中插入 3 bp GAA，导致在密码子 2418 和 2419 之间插入赖氨酸残基（607585.0023）。

.0023 套细胞淋巴瘤，躯体
ATM、3-BP INS、7253GAA

讨论 Schaffner 等人在 2 例套细胞淋巴瘤中以复合杂合状态发现的 ATM 基因中的 3-bp 插入（7253insGAA）（2000），参见 607585.0022。

.0024 套细胞淋巴瘤，躯体
自动柜员机，GLN1361TER

Schaffner 等人在一名患有套细胞淋巴瘤且 1 条染色体上 11q22-q23 缺失的患者中（2000）在 ATM 基因的外显子 29 中发现了 4081C-T 转换，导致 gln1361-to-ter（Q1361X）截短突变。在从缓解期患者身上获得的白细胞分离细胞中没有发现这种突变，这证明了体细胞起源而不是生殖系起源。

.0025 T 细胞幼淋巴细胞白血病，体细胞
ATM机，SER1770TER

鉴于共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）患者具有发生 T 细胞谱系肿瘤的明显倾向，Stilgenbauer 等人（1997）分析了一系列非 AT 患者的 T 细胞白血病（T 细胞幼淋巴细胞白血病，TPLL），以寻找与该疾病发生相关的基因组变化。 11q 的缺失非常频繁。在所研究的 24 个 TPLL 中的 15 个中定义了 11q22.3-q23.1 处的一个小的常见删除片段。由于这个关键区域包含 ATM，他们进一步分析了 6 个案例中该基因的剩余副本，显示影响 1 个 ATM 等位基因的删除。在所有 6 个病例中，均鉴定出第二个 ATM 等位基因的突变，导致 ATM 基因产物缺失、提前终止或改变。因此，该研究证明，TPLL 中的缺失或点突变会破坏两个 ATM 等位基因，这表明 ATM 在非 AT 个体的肿瘤中发挥肿瘤抑制基因的作用。其中一个突变是由 ATM 基因外显子 37 中的 5309C-G 颠换引起的 ser1770-to-ter（S1770X）替换。

.0026 共济失调-毛细血管扩张症
ATM、4-BP DEL、IVS20

帕加尼等人（2002）在 ATM 基因中发现了一种不寻常的突变，导致共济失调-毛细血管扩张（AT; 208900）。该患者是一名 20 岁德国裔波兰裔男性，患有小脑性共济失调、免疫缺陷和细胞放射敏感性。他是一个复合杂合子，具有导致外显子 16 完全跳跃的 2250G-A 剪接突变和导致外显子 20 和 21 之间隐含外显子包含的内含子缺失。在之前的测序分析中没有发现其他突变。他的基因组 DNA 中 ATM 的所有外显子（Sandoval 等，1999）。该缺失涉及内含子 20 中的 4 个核苷酸（GTAA），并导致异常包含 65 bp 的神秘外显子。该缺失分别位于隐秘外显子 5-prime 和 3-prime 末端下游 12 bp 和上游 53 bp。 Pagani 等人通过使用混合小基因系统分析剪接缺陷（2002）鉴定了一种与 U1 snRNA（180680）互补的新内含子剪接加工元件（ISPE），U1 snRNA 是 U1 小核核糖核蛋白（snRNP）的 RNA 成分。他们发现该元素介导精确的内含子加工并与 U1 snRNP 颗粒特异性相互作用。 4 个核苷酸的缺失完全消除了这种相互作用，导致神秘外显子的激活。 Pagani 等人根据这个具有指导意义的案例进行分析（2002）描述了内含子中的一种新型 U1 snRNP 结合位点，这对于准确去除内含子至关重要。该序列的删除直接涉及拼接处理缺陷。

恩格等人（2004）将这种类型的突变称为假外显子插入，并在共济失调毛细血管扩张患者的非经典剪接突变的讨论中将其称为 II 型。他们描述了 4 名具有 IVS20-579delAAGT 突变的不同种族患者，发现他们都有一个共同的创始人单倍型。

.0027 共济失调-毛细血管扩张症
ATM机，2250G-A

讨论 Pagani 等人在共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）患者中以复合杂合状态发现的 ATM 基因中的 2250G-A 剪接突变（2002），参见 607585.0026。

.0028 共济失调-毛细血管扩张变异型
自动柜员机，TYR2677CYS

Saviozzi 等人在 2 名患有变异性共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的姐妹中，在 27 岁时出现共济失调、多发性神经病、舞蹈手足徐动症，但没有毛细血管扩张、免疫缺陷和癌症（2002）鉴定了 ATM 基因突变的复合杂合性：外显子 57 中的 8030A-G 变化，导致 tyr2677-to-cys（Y2677C）取代，并在核苷酸 7481（7481insA; 607585.0029）处插入 1-bp外显子 52，导致移码。蛋白质印迹分析显示 ATM 蛋白水平较低，且具有残余磷酸化活性，作者认为这导致了较温和的表型。

.0029 共济失调-毛细血管扩张变异型
ATM、1-BP、INS7481A

Saviozzi 等人讨论了 ATM 基因（7481insA）中的 1-bp 插入，该基因在 2 名患有变异型共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的姐妹中以复合杂合状态发现（2002），参见 607585.0028。

.0030 移至 607585.0013

.0031 共济失调-毛细血管扩张变异型
ATM、IVS7、G-A、+5

在患有减弱型共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的患者中，Dork 等人（2004）鉴定了 ATM 基因中的双错义突变（607585.0013）的复合杂合性，以及内含子 7 剪接供体位点中的新剪接突变（496+5G-A）。

.0032 乳腺癌，易感性
ATM机，SER49CYS

斯特德里克等人（2006）提出的分析提供了当时最令人信服的证据，即 ATM 中的错义突变，特别是 ser49 到 cys（S49C, 146C-G），可能是乳腺癌（114480）易感等位基因。在美国受试者中，3.9% 的乳腺癌病例和 2.6% 的对照者为 S49C 杂合子，而在波兰受试者中，2.3% 的乳腺癌病例和 1.2% 的对照者携带这种突变，综合优势比为 1.69（95%） CI，1.19-2.40；P = 0.004）。先前的研究已发现这种变异在乳腺癌患者中更为常见（例如，Maillet 等人，2002 年；Buchholz 等人，2004 年）。

.0033 共济失调-毛细血管扩张变异型
ATM机，ALA2067ASP

Saunders-Pullman 等人在来自 3 个加拿大门诺派家族的 13 名患有变异性共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）的个体中确定了早发性肌张力障碍（2012）在 ATM 基因的外显子 43 中发现了纯合 6200C-A 颠换，导致 ala2067 到 asp（A2067D）的取代。来自 2 个突变携带者的细胞显示出放射敏感性增加，并且仅含有微量的 ATM 蛋白。患者在前20年（范围1-20年）出现肌张力障碍。肌张力障碍主要影响颈部、面部、舌头和四肢，并且 60% 的患者出现全身性肌张力障碍。构音障碍很常见。一些患者的其他特征包括肌阵挛、面部舞蹈样运动和不规则震颤。一些患者步态笨拙，虽然没有人出现明显的共济失调，但有 2 名患者在儿童时期出现共济失调，但后来自行缓解。没有人有明显的毛细血管扩张。尸检显示 1 名患者小脑浦肯野细胞轻度丢失，但所有患者均未发现小脑萎缩。杂合突变携带者没有肌张力障碍。家族史显示，1个家族中有2名纯合突变携带者成年后死于恶性肿瘤。