醛脱氢酶 1 家族，成员 A2; ALDH1A2

视黄醛脱氢酶 2；RALDH2

HGNC 批准的基因符号：ALDH1A2

细胞遗传学位置：15q21.3 基因组坐标（GRCh38）：15:57,953,429-58,065,711（来自 NCBI）

▼ 说明

ALDH1A2 基因编码乙醛脱氢酶基因家族的成员，并在视黄酸（RA）的产生中发挥作用，视黄酸是发育过程中的重要信号分子（Beecroft 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

视黄酸（RA）是一种与神经轴形成有关的发育信号，在早期胚胎躯干区域（包括 Hensen 结）中含量很高。视黄醛脱氢酶将视黄醛转化为 RA。赵等人（1996）从小鼠 P19 畸胎癌细胞中克隆了 cDNA Raldh2，该细胞编码 NAD 依赖性乙醛脱氢酶，对视黄醛具有高度底物特异性。该 cDNA 编码 499 个氨基酸的蛋白质，与 1 类醛脱氢酶有 70% 的相似性。该蛋白含有其他醛脱氢酶特有的保守基序：NAD 结合结构域含有基序 GXGXXXG、2 个保守肽基序和 cys301（与醛基相互作用的关键残基）。 COS-7细胞转染表明Raldh2有效催化视黄醛合成RA。 Raldh2 不会氧化任何其他测试底物。它在小鼠发育过程中的表达模式表明它可能负责胚胎 RA 的合成。王等人（1996）克隆了大鼠 Raldh2 cDNA。

在研究 TAL1（187040）和 LMO（参见 186921）对 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的影响时，Ono 等人（1998）克隆了人类 RALDH2 cDNA。在正常 T 细胞中，GATA3（131320）与 RALDH2 启动子中的 GATA 位点结合，但不激活转录。当 TAL1 和 LMO 在 T-ALL 中异位表达时，RALDH2-T 启动子中的 GATA 位点上会形成包含 TAL1、LMO 和 GATA3 的大型复合物，以激活下游起始子的转录。

左右不对称的精确规范是脊椎动物内脏器官模式化的重要过程。在小鼠胚胎发育中，左右确定的对称性破坏过程是由腹侧结表面向左的胚胎外液流启动的。田中等人（2005）表明成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导会触发直径为 0.3 至 5 微米的膜鞘物体的分泌，称为“结节囊泡包裹”（NVPs），携带 Sonic Hedgehog（Shh；600725）和视黄酸。这些 NVP 通过液流向左输送，最终在靠近腹侧结左壁的地方碎裂。 FGF 受体（176943）抑制剂对 NVP 分泌和下游钙升高的沉默作用可被外源 Sonic hump 肽或视黄酸充分逆转，这表明 FGF 触发的货物形态发生素的表面积累可能对于启动 NVP 至关重要。田中等人（2005）提出 NVP 流是一种细胞外转移模式，形成形态发生素的左右梯度。 Tanaka 等人使用延时成像（2005）发现这些 NVP 每 5 到 15 秒向左传输一次。

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据 ALDH1A2 序列（GenBank BC030589）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ALDH1A2 基因对应到染色体 15q21.3。

▼ 基因功能

黄等人（2012）发现 Raldh2 中的保守区域 CR2 和 Wt1（607102）中的 CR14 保守区域是对 CCAAT/增强子结合蛋白（CEBP; 116897）作出反应的强大心外膜增强子。黄等人（2012）建立了小鼠胚胎心脏器官培养和基因表达系统，有助于识别心脏发育和损伤期间激活的心外膜增强子。这些增强子的心外膜激活取决于以 CEBP 转录因子为中心的组合转录密码。成人心外膜中 C/EBP 信号传导的破坏减少了损伤引起的中性粒细胞浸润并改善了心脏功能。黄等人（2012）得出的结论是，他们的发现揭示了心外膜激活和心脏损伤的转录基础。

▼ 分子遗传学

Beecroft 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有膈疝 4 并伴有心血管缺陷（DIH4; 620025）的婴儿中进行了研究（2021）鉴定了 ALDH1A2 基因（603687.0001-603687.0004）中的复合杂合错义突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。表达突变的 F9 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，它们的 RA 产量减少了约 50%，这与它们是亚等位基因一致。基因表达分析显示下游 RA 刺激基因表达下降的证据。

▼ 动物模型

尼德赖瑟等人（1999）对小鼠 Raldh2 基因进行有针对性的破坏，发现 Raldh2 -/- 胚胎在妊娠中期死亡，没有经历轴旋转，表现出沿前后轴缩短、神经管开放和肢芽缺失。他们的心脏由一个单一的、内侧的、扩张的腔组成。他们的额鼻区被截断，耳囊严重缩小。这些缺陷是由胚胎 RA 合成受阻造成的，如 RA 反应性转基因缺乏活性、RA 靶标同源基因基因（Hoxa1; 142955）的表达改变以及几乎完全拯救突变表型所表明的那样。母亲 RA 给药。数据表明，植入后哺乳动物胚胎合成的 RA 是一种必需的发育激素，其缺乏会导致早期胚胎死亡。

视黄酸是维生素 A（视黄醇）的活性衍生物，是一种在发育和成人组织中发挥作用的激素信号分子。细胞色素 p450, 26（CYP26A1; 602239）将视黄酸代谢成极性更强的羟基化和氧化衍生物。 Cyp26a1 -/- 小鼠胎儿具有与过量视黄酸给药产生的致死形态发生表型相似的表型，表明人类 CYP26A1 在发育过程中控制视黄酸水平可能至关重要。如果这是真的，那么 Cyp26a1 -/- 表型可以被“拯救”；在胚胎视黄酸水平降低的条件下。尼德赖瑟等人（2002）表明，这些无效小鼠的表型确实是通过编码 Aldh1a2 的基因的杂合性破坏而得到拯救的，该基因编码一种视黄醛脱氢酶，负责早期胚胎发育过程中视黄酸的合成。 Aldh1a2 单倍体不足可防止脊柱裂的出现，并挽救后部结构（骶骨/尾椎、后肠、泌尿生殖道）的发育，同时部分防止 Cyp26a1 -/- 小鼠的颈椎转变和后脑模式改变。因此，这些双突变小鼠中的一些可以达到成年。这项研究首次报道了一种突变作为哺乳动物致命形态发生突变的显性抑制因子。尼德赖瑟等人（2002）提供的遗传证据表明 ALDH1A2 和 CYP26A1 活性同时建立局部胚胎视黄酸水平，必须对其进行微调以允许后器官发育并预防脊柱裂。 Perlmann（2002）将视黄酸代谢中的这种关系称为“平衡行为”。

维尔莫特等人（2003）培育出携带 RALDH2 基因亚等位基因的小鼠。由此产生的围产期死亡的突变小鼠表现出迪乔治综合征（188400）的特征，包括心脏流出道间隔缺陷和主动脉弓衍生的头颈动脉异常、喉-气管软骨缺陷以及甲状腺/甲状旁腺发育不全或发育不全。对 Raldh2 亚型体胚胎的分析显示后（第三至第六）鳃弓的选择性缺陷，包括相应的主动脉弓和咽袋的缺失或发育不全，以及视黄酸靶向基因的局部下调。因此，胚胎视黄酸水平的降低（通过遗传和/或营养原因）可能是人类 22q11del 相关 DiGeorge/velocardiofacial 综合征表达性的主要修饰因素，如果足够严重，其本身可能导致临床特征迪乔治综合症。

基冈等人（2005）提出了一种新机制，通过限制主管区域内的祖细胞密度来调节器官发育中祖细胞的数量。他们利用破坏 raldh2 功能的斑马鱼突变，证明视黄酸信号传导限制了斑马鱼胚胎中的心脏规格。视黄酸信号传导的减少导致过量心肌细胞的形成，通过命运转变增加多电位区内的心脏祖细胞密度。因此，视黄酸信号传导在心脏和非心脏特性之间创造了平衡，从而改善了心脏祖细胞池的规模。

Lin 等人通过暂时补充母体 RA 来挽救 Raldh2 -/- 突变小鼠的致命性（2010）发现 RA 缺陷的胎鼠心脏表现出发育不全的心室致密区，且 Fgf2（134920）表达减少。成体和发育中的心脏含有干细胞和祖细胞的储存库，称为侧群，能够形成功能性心肌细胞。林等人（2010）证实了该侧群在小鼠胎儿心脏中的存在。 RA 缺陷增加了该群体中心脏祖细胞的数量；然而，Fgf 信号传导的减少似乎会减少它们向心肌细胞的分化。

维尔莫特等人（2005）发现 Raldh2 缺失小鼠的右侧体节形成延迟。不对称体节形成与分段时钟振荡的左右去同步相关。维尔莫特等人（2005）得出的结论是，他们的数据表明视黄酸是一种内源性信号，可维持中胚层分割的双边同步，从而控制脊椎动物胚胎中的双边对称性。

川上等人（2005）表征了斑马鱼胚胎中的侧向信息级联，并表明使用吗啉代修饰的针对 Raldh2 的反义寡核苷酸在该级联到达侧板中胚层之前阻断该级联的早期步骤，导致随机的左右不对称体细胞发生。他们还发现了一种由视黄酸信号传导介导的机制，该机制对于缓冲侧向信息流对体节形成的左右进展的影响至关重要，从而确保双侧对称的体节发生。斑马鱼胚胎的左右轴由两种平行机制控制，一种机制依赖于氢/钾 ATP 酶活性并在发育早期（合子转录开始之前）发挥作用，另一种机制类似于小鼠胚胎的节点流，它发生在早期体细胞分裂过程中的库普弗囊泡中，并且依赖于左右动力蛋白（lrd; 603339）和功能性纤毛的表达。

Vermot 和 Pourquie（2005）报道，用 Raldh2 抑制剂阻断鸡胚胎中视黄酸的产生，导致两个胚胎侧之间体节形成的不同步，这通过缩短的左分段区域得到证明。这一缺陷与分段时钟振荡失去协调有关。这种缺陷的偏侧化促使作者研究 RA 缺陷胚胎中体节发生与左右不对称机制之间的关系。缺乏视黄酸的鸡或小鼠胚胎中位置的逆转导致体细胞发生偏侧性缺陷的逆转。 Vermot 和 Pourquie（2005）得出结论，视黄酸对于缓冲左右机器的侧化影响非常重要，从而允许两个胚胎侧面的发育同步。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 膈疝 4 号，伴有心血管缺陷
ALDH1A2、GLN182LYS

Beecroft 等人在 2 名由无亲属关系的澳大利亚父母（家庭 AUS1）出生的男婴中发现，患有膈疝 4 型并伴有心血管缺陷（DIH4；620025）（2021）鉴定了 ALDH1A2 基因中的复合杂合错义变体：c.544C-A 颠换（c.544C-A，NM_003888），导致 gln182 到 lys（Q182K）取代，以及 c.1382C-A颠换，导致催化结构域中的 ser461 替换为 tyr（S461Y；603687.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种突变都发生在高度保守的残基处，并且在 gnomAD 数据库中不存在。在该家庭随后怀孕时，12 周的胎儿形态扫描显示颈项透明层和囊性水瘤；妊娠被终止。该胎儿的 ALDH1A2 基因还携带复合杂合错义突变。转染突变的 F9 细胞的体外功能表达研究表明，两者均降低了 ALDH1A2 活性（通过 RA 产生减少来衡量）。当同时表达时，Q182K 和 S461Y 突变将 ALDH1A2 活性降低至对照的约 54%。这些发现与导致亚等位基因的突变一致。除了膈疝之外，患者还具有不同的心脏异常和畸形特征。他们在生命的最初几天或几周内死亡。

.0002 膈疝 4 号，伴有心血管缺陷
ALDH1A2、SER461TYR

讨论 ALDH1A2 基因中的 c.1382C-A 颠换（c.1382C-A，NM_003888），导致 ser461-to-tyr（S461Y）替换，该替换在 2 名膈肌男婴的复合杂合状态中发现Beecroft 等人的 4 号疝气伴有心血管缺陷（DIH4; 620025）（2021），参见 603687.0001。

.0003 膈疝 4 号，伴有心血管缺陷
ALDH1A2、ARG347HIS

Beecroft 等人在一名由无关的意大利父母（ITA1 家族）出生的女婴中，患有 4 号膈疝并伴有心血管缺陷（DIH4；620025）（2021）鉴定了 ALDH1A2 基因中的复合杂合错义突变：c.1040G-A 转换（c.1040G-A，NM_003888），导致 arg347 到 his（R347H）取代，以及 c.1147G-A转变，导致 ala383 到 thr（A383T；603687.0004）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。两种变异都发生在高度保守的残基处； c.1040G-A 在 gnomAD 中以杂合状态被发现 9 次，而 c.1147G-A 被发现两次。转染突变的 F9 细胞的体外功能表达研究表明，两者均降低了 ALDH1A2 活性（通过 RA 产生减少来衡量）。当同时表达时，与对照相比，R347H 和 A383T 突变使 ALDH1A2 活性降低 46%。这些发现与导致亚等位基因的突变一致。除膈疝外，患者还患有复杂的心脏缺陷和畸形特征。她在 3 个月大时去世。

.0004 膈疝 4 号，伴有心血管缺陷
ALDH1A2、ALA383THR

讨论 ALDH1A2 基因中的 c.1147G-A 转变（c.1147G-A，NM_003888），导致 ala383 到 thr（A383T）取代，这种取代在患有膈肌的女婴中以复合杂合状态发现Beecroft 等人的 4 号疝气伴有心血管缺陷（DIH4; 620025）（2021），参见 603687.0003。