SIL1 核苷酸交换因子; SIL1

SIL1，酿酒酵母，同源
BIP 相关蛋白质； BAP

HGNC 批准的基因符号：SIL1

细胞遗传学位置：5q31.2 基因组坐标（GRCh38）：5:138,946,724-139,198,368（来自 NCBI）

▼ 说明

SIL1 是一种常驻内质网（ER）糖蛋白，可与 BIP（HSPA5；138120）的 ATP 酶结构域相互作用并增强核苷酸交换。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与酵母 Sil1 相似的序列，Tyson 和 Stirling（2000）鉴定出了人类 SIL1。推导的蛋白质含有461个氨基酸。

Chung 等人使用 ATPase 缺陷型啮齿动物 Bip 突变体作为酵母 2-杂交筛选肝脏 cDNA 文库的诱饵，然后进行数据库筛选（2002）克隆了 SIL1，他们将其称为 BAP。推导的 461 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端 ER 靶向序列、2 个假定的 N-糖基化位点和一个 C 端 ER 保留信号。 BAP mRNA 包含 2 个聚腺苷酸化序列。 BAP 与 Hsp70 结合蛋白 1（HSPBP1；612939）有 29% 同源性，后者抑制 Hsp70 的 ATP 酶活性（参见 140550）。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.8 kb 的转录物，其中在肝脏、胎盘和肾脏中含量最高。免疫定位发现，表位标记的 BAP 与转染 COS-1 细胞的 ER 中的内源性 GRP94（191175）共定位。蛋白质印迹分析和糖苷内切酶处理表明内源性 BAP 是一种 N 连接糖蛋白，表观分子量约为 54 kD。

▼ 基因结构

高畑等人（2010）指出SIL1基因包含10个外显子。

▼ 测绘

高畑等人（2010）指出 SIL1 基因对应到染色体 5q31。

▼ 基因功能

Tyson 和 Stirling（2000）确定酵母 Sil1 与 Bip 的 ATPase 结构域直接相互作用。他们发现 Sil1 的上调与 Lhs1 缺失导致的组成型诱导的未折叠蛋白反应相关，Lhs1 是一种与 ORP150（HYOU1; 601746）同源的内质网驻留热休克蛋白。

通过 Northern blot 分析，Chung 等人（2002）在表达 BIP 的相同组织中检测到 BAP 的表达。 BAP、野生型啮齿动物 Bip 和啮齿动物 Bip 的 ATPase 结构域突变体之间的体外结合测定表明，BAP 与突变体的结合比与野生型 Bip 的结合更稳定。 BAP 将 BIP 的 ATP 酶活性刺激 2 倍，并且添加 BAP 和 ER 蛋白 ERDJ4（DNAJB9；602634）将 BIP 的 ATP 酶活性刺激 4 倍。钟等人（2002）得出结论，BAP 是 BIP 的核苷酸交换因子。

▼ 分子遗传学

Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为小脑性共济失调、进行性肌病和白内障。安托宁等人（2005）在 8 个 MSS 家族中发现了 SIL1 基因突变。在受影响个体中发现 SIL1 基因突变，以及 SIL1 和 HSPA5（热休克蛋白 70（HSP70）伴侣，SIL1 是核苷酸交换因子）组织表达的相似空间和时间模式，表明 SIL1 受到干扰。 -HSPA5 相互作用和蛋白质折叠是 Marinesco-Sjogren 综合征的主要病理学。

森德雷克等人（2005）在 MSS 表型的 2.8 Mb 关键区域中鉴定了编码 ER 驻留蛋白 SIL1 的基因。他们指出 SIL1 普遍表达，并证实其在 MSS 靶向的组织中表达。他们继续在 3 名受影响个体中鉴定出纯合的 SIL1 编码序列变异。他们还在另外 2 个近亲家庭、来自 2 个非近亲家庭的 2 对受影响的同胞以及一个明显孤立的病例中发现了两个等位基因的序列变异。森德雷克等人（2005）认为功能性 SIL1 的丧失可能导致 MSS 等多系统疾病的原因有多种。在哺乳动物细胞中，大多数分泌途径蛋白通过称为“易位子”的多蛋白复合物共翻译进入内质网。伴侣 GRP78，也称为 HSPA5 和 BIP，以 ATP 依赖性方式调节 ER 膜上的易位子门控。由于 SIL1 促进 BiP ATP-ADP 交换，因此 SIL1 水平的降低可能会影响易位子门控，导致 ER 蛋白合成减少。因此，MSS 可能是 ER 中蛋白质生物合成或加工的紊乱。

Anttonen 等人在 5 个患有 Marinesco-Sjogren 综合征的家庭中受影响的成员中（2008）在 SIL1 基因中鉴定了 4 个新的纯合突变（参见例如 608005.0007 和 608005.0008）。所有患者都具有小脑萎缩和共济失调、白内障、智力低下和某种形式的肌病的典型特征，尽管严重程度有所不同。

Takahata 等人在 3 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征的日本同胞中（2010）鉴定了 SIL1 基因中 2 个缺失的复合杂合性：外显子 6 中的 5 bp 缺失（598delGAAGA；608005.0009）和 58 kb 缺失（608005.0010）。每个未受影响的亲本对于其中 1 个缺失都是杂合的。标准PCR测序方案未检测到58-kb缺失，仅在阵列比较基因组杂交和定量PCR分析后才发现。高畑等人（2010）建议对一些未发现突变的 MSS 患者进行 SIL1 基因较大缺失的筛查。 3例患者均患有白内障、共济失调、肌张力低下、肌病、痉挛、智力低下和骨骼畸形。

在对 2 名 Marinesco-Sjogren 综合征患者的成纤维细胞进行的蛋白质组学研究中，Hathazi 等人（2021）证明与对照相比，PHGDH（606879）的表达降低。与未补充丝氨酸的细胞相比，这 2 名患者的成纤维细胞在补充丝氨酸后生长时细胞活力增加了 20%。哈塔齐等人（2021）假设 PHGDH 表达减少与丝氨酸代谢失调有关，并可能导致 MSS 的神经表型。

▼ 动物模型

内质网伴侣和内质网应激与神经退行性疾病的发病机制有关，例如阿尔茨海默病（104300）和帕金森病（168600）。赵等人（2005）建立了 ER 功能障碍和神经变性之间的直接体内联系。他们表明，小鼠的“woozy”基因是纯合的（wz）突变导致成人发病的共济失调并伴有小脑浦肯野细胞丧失。受影响的细胞有细胞内蛋白质积累，让人想起内质网和细胞核中的蛋白质内含物。此外，突变浦肯野细胞中未折叠蛋白反应的上调（提示内质网应激）发生。赵等人（2005）报道wz突变破坏了基因Sil1，该基因编码BiP的腺嘌呤核苷酸交换因子（HSPA5；138120），这是一种重要的内质网伴侣。这一发现提供了证据，表明终末分化神经元中内质网伴侣蛋白功能的扰动会导致蛋白质积累、内质网应激和随后的神经变性。

赵等人（2010）报道，Hyou1（601746）（一种与 Sil1 并行作用的交换因子）的过度表达，可以防止 Sil1 -/- 小鼠的内质网应激并挽救神经变性，而 Hyou1 表达的减少则加剧了这些表型。此外，Dnajc3（601184）（一种促进 BiP 水解 ATP 的辅助伴侣蛋白）的缺失可改善 Sil1 -/- 小鼠的内质网应激和神经退行性变。赵等人（2010）表明 BiP 核苷酸交换循环的改变可能导致 Sil1 -/- 小鼠的 ER 应激和神经变性。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、4-BP DUP、506AAGA

Anttonen 等人在所有患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS；248800）的芬兰个体中（2005）在 SIL1 基因的外显子 6 中发现了 4 个核苷酸重复，506_509dupAAGA。

.0002 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、IVS6DS、G-A、+1

Senderek 等人在一名患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）的 5 岁土耳其男性（近亲父母的后代）中进行了研究（2005）发现 SIL1 基因 6 号内含子 645+1G-A 的剪接位点突变存在纯合性，导致 6 号外显子跳跃。4.5 岁时被诊断出白内障。共济失调、肌张力低下、身材矮小、小脑萎缩、肌病性肌电图和肌病性活检显示与肌核相关的膜结构是特征。森德雷克等人（2005）生成了 SIL1-BIP（138120）相互作用的推定模型，该模型表明 SIL1 外显子 6 和 9 在与 BIP 关联中发挥着关键作用。因此，缺乏外显子 6 或 9 或两者的突变体预计在与 BIP 的结合方面存在缺陷。

.0003 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、IVS6DS、T-C、+2

Anttonen 等人在 2 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS；248800）的瑞典人中发现了其父系为芬兰人的情况（2005）发现SIL1基因中2个突变的复合杂合性：通用芬兰突变（608005.0001）和内含子6中的供体剪接位点突变，645+2T-C。对淋巴细胞 RNA 中的 SIL1 进行 RT-PCR 分析表明，重复突变体转录物具有预期长度，而剪接位点突变等位基因表达了 2 个较短的变体。其中较短的一个以较高水平表达，外显子 6 被跳过，预测 64 个氨基酸的框内缺失。在较长的变体中，使用了外显子 6 中的隐秘剪接位点，预测 30 个氨基酸的框内缺失。

.0004 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、ARG111TER

Senderek 等人在一名患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）的 14 岁伊朗女性中，是近亲父母的后代（2005）在 SIL 基因中发现了一个纯合无义突变，arg111 停止（R111X），这是由于外显子 4 中的核苷酸 331 从 C 变为 T。该女孩患有先天性白内障、共济失调、肌张力低下、精神运动迟缓、身材矮小、骨骼畸形、性腺功能减退、血清肌酸激酶升高、小脑萎缩、肌病活检和肌电图以及与肌核相关的膜结构。在年龄分别为 38 岁和 16 岁的土耳其姐妹中也发现了纯合形式的 R111X 突变。他们每人在4岁时就被诊断出患有白内障。

Anttonen 等人在一个患有 MSS 的土耳其家庭中描述了 R111X 突变（2005）。

阿古利亚等人（2000）报道了 2 名意大利兄弟患有 MSS 和乳糜微粒滞留病（CMRD; 246700）。在这些患者中，琼斯等人（2003）发现了 SAR1B 基因（607690.0006）中的一个突变，该突变导致 CMRD，Annesi 等人（2007）在 SIL1 基因中发现了 R111X 突变，该突变导致 MSS。研究结果表明，患者患有两种不同的疾病，这是由于两种不同基因的突变造成的，而不是单一基因的缺陷导致这两种疾病。

.0005 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、IVS9DS、G-A、+1

Senderek 等人在一名 11 岁波斯尼亚男性中，由近亲结婚生，患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）（2005）发现 SIL1 基因内含子 9 的供体剪接位点突变 1029+1G-A 存在纯合性，导致外显子 9 的跳跃。先天性白内障、共济失调、张力减退、精神运动迟缓、身材矮小、小脑萎缩和描述了肌病肌电图和活检。

.0006 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、GLN438TER

Karim 等人在一个患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）的埃及近亲家庭中 2 个不同同胞的 4 名受影响成员中（2006）在 SIL1 基因外显子 10 的核苷酸 1312 处发现纯合的 C 到 T 转变，导致谷氨酰胺在位置 438（Q438X）处终止密码子变化。这个家族的一个奇怪的特征是，一名 25 岁男性和一名 19 岁女性缺乏小脑共济失调，这两名女性的母亲的兄弟姐妹中的 7 岁和 9 岁女性完全表现出 Marinesco-Sjogren综合症。老年患者身心发育迟缓、智力低下、进行性肌无力、腿部肌张力减退、白内障等。男性表现出性腺功能减退症。

.0007 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、LEU457PRO

Anttonen 等人在 2 名日本同胞中，由近亲父母出生，患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）（2008）在 SIL1 基因的外显子 10 中发现了纯合 1370T-C 转换，导致 leu457 到 pro（L457P）的取代。其中一名受影响的兄弟姐妹有一个双胞胎兄弟，出生后不久就去世了。两兄弟均表现出精神运动迟缓和明显的小脑症状，包括肢体和躯干共济失调、肌张力减退和构音障碍。他们还患有先天性白内障。在转染的 COS-1 细胞中，与野生型蛋白相比，L457P 突变蛋白显示出改变的亚细胞定位。观察到突变蛋白在内质网内形成聚集体。

.0008 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、1-BP DUP、936G

Anttonen 等人在 2 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS；248800）的日本姐妹中（2008）在 SIL1 基因的外显子 9 中发现了纯合 1-bp 重复（936_937dupG），导致移码和提前终止（Leu313AlafsTer39）。父母是远房表兄弟姐妹。姐妹俩都患有双侧白内障，学会走路但步态不稳定，20岁左右就失去了行走能力。其他特征包括身材矮小、精神运动迟缓、肌张力低下和小脑萎缩。

长谷川等人（2014）在一名患有 MSS 的 14 个月大日本男孩中发现了纯合 c.936_397insG 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在没有机会性或复发性感染的情况下，患者有轻度整体发育迟缓、眼球震颤、小脑萎缩以及血清 IgG 和 IgA 较低。对患者来源的类淋巴母细胞的研究表明，SIL1 表达显着降低，EIF2A（609234）磷酸化增加，表明 ER 应激增加，Hasekawa 等人（2014）假设可能阻碍了免疫球蛋白在 ER 中的正确组装。

.0009 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1、5-BP DEL、598GAAGA

Takahata 等人在 3 名患有 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS；248800）的日本同胞中（2010）鉴定了 SIL1 基因中 2 个缺失的复合杂合性：外显子 6 中的 5 bp 缺失（598delGAAGA）和外显子 6 中的 58 kb 缺失（608005.0010）。每个未受影响的亲本对于其中 1 个缺失都是杂合的。在 80 名健康的日本个体中未检测到 5 bp 缺失。 PCR测序方案未检测到58-kb缺失，仅在阵列比较基因组杂交和定量PCR分析后才发现。 58-kb 缺失的断点位于内含子 5 的 LINE/L1 重复序列和内含子 7 的独特序列中。 Takahata 等人（2010）建议对一些未发现突变的 MSS 患者进行 SIL1 基因较大缺失的筛查。 3例患者均患有白内障、共济失调、肌张力低下、肌病、痉挛、智力低下和骨骼畸形。

.0010 MARINESCO-SJOGREN 综合症
SIL1，58-KB DEL

Takahata 等人讨论了在 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）同胞中以复合杂合状态发现的 SIL1 基因中的 58-kb 缺失（2010），参见 608005.0009。