DEAH框解旋酶37； DHX37

DEAH框多肽 37
DEAD/DEAH框 37
KIAA1517

HGNC 批准的基因符号：DHX37

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:124,946,826-124,989,131（来自 NCBI）

DHX37 是一种 RNA 解旋酶，可与甘氨酸受体（GLR）-α（参见 GLRA1, 138491）转录物的子集结合并调节其剪接（Hirata et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）获得了部分 DHX37 克隆，他们将其命名为 KIAA1517。推导的蛋白质包含至少 998 个氨基酸，与秀丽隐杆线虫 ATP 依赖性 RNA 解旋酶具有显着相似性。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所有受检查的特定成人大脑区域中都有强劲的 KIAA1517 表达。

使用免疫组织化学，da Silva 等人（2019）描述了新生儿、儿童和成人睾丸中 DHX37 的表达。 DHX37在成纤维细胞、内皮细胞和附睾上皮细胞以及间质细胞细胞质和不同成熟阶段的生殖细胞中表达。作者发现，在新生儿和成人中，精原细胞中 DHX37 表达的特征是规则的核周晕圈模式，并指出这种染色模式与 Leydig 细胞和生殖细胞成熟的其他阶段中看到的颗粒细胞质染色不同。当细胞从精母细胞分化为精子细胞时，观察到细胞核周围蛋白质逐渐浓缩，产生局部核旁点状图案。精子中没有染色。罕见的支持细胞显示出微弱且局灶性的细胞质染色。

麦克尔里维等人（2020）观察到 DHX37 在睾丸确定和发育过程中仅在小鼠和人类性腺的体细胞谱系中表达。尽管在一些细胞的细胞质和核仁中也观察到蛋白质，但蛋白质浓度最高的是在核膜处。对成人不同组织中蛋白质表达的分析表明，DHX37 在多种人类和小鼠细胞系中高度定位于核膜。尽管在胎儿性腺的生殖细胞中没有观察到表达，但在成人睾丸中该蛋白主要位于精原细胞中。此外，对正在发育的 XY 小鼠性腺的 Nr5a1（184757）阳性体细胞进行单细胞表达分析表明，Dhx37 在一定比例的细胞中与性别决定基因 Sox9（608160）共表达。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（2000）将 DHX37 基因定位到 12 号染色体。

Hartz（2017）根据 DHX37 序列（GenBank AB040950）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DHX37 基因对应到染色体 12q24.31。

▼ 分子遗传学

伴有脑异常以及伴有或不伴有椎骨或心脏异常的神经发育障碍

通过全外显子组测序，Karaca 等人（2015）在一名患有神经发育障碍、脑异常、伴或不伴脊椎或心脏异常的男孩中发现了 DHX37 基因（N419K; 617362.0001）的纯合错义突变（NEDBAVC; 618731）。通过外显子组测序，Paine 等人（2019）确定了另外 2 名 NEDBAVC 患者，他们是 DHX37 基因突变的复合杂合子（617362.0002-617362.0005）。 Paine 等人在另外 2 名患者中（2019）鉴定了 DHX37 基因的杂合突变；一种突变被证明是从头发生的，另一种突变在患者的母亲中没有发现，但没有来自父亲的样本可供研究。

46、XY性别逆转11

通过对 87 名 46,XY 性逆转患者（SRXY11; 273250）进行遗传分析，da Silva 等人（2019）鉴定了来自 11 个不同种族的无关家庭的 17 名患者，他们在 DHX37 基因中存在 4 种不同的错义突变杂合：R308Q（617362.0006），其中 4 名患者来自 2 个巴西家庭，3 名散发的华裔美国患者； R674W（617362.0007）见于 3 名来自阿根廷家庭的患者、2 名来自智利家庭的患者和 2 名散发性巴西患者； S595F（617362.0008）巴西阿姨和侄子；以及一名巴西女性的 T304M（617362.0009）。所有 4 个变体均位于 DHX37 解旋酶核心区域。

McElreavey 等人对 145 名患有 46,XY 性别分化障碍（DSD）的欧洲血统患者进行了研究（2020）鉴定了 13 名 DHX37 基因错义突变杂合患者，包括复发性 R308Q（617362.0006）和 T304M（617362.0009）突变以及 6 种其他变异（参见例如 R674Q, 617362.0010）。除 1 个外，所有其他蛋白均聚集在该蛋白的功能性 RecA1 和 RecA2 结构域内，并涉及高度保守的氨基酸。

Buonocore 等人在 52 名成年 46,XY 女性中进行了研究（2019）对 NR5A1 基因（184757）进行了测序，并分析了 DSD 相关基因和候选基因的目标组。在队列中的 16 名患者（30.8%）中发现了可能的致病性变异，其中包括 4 名被指定为部分男性化 DSD 且 DHX37 基因具有杂合突变的患者：在 3 名患者中检测到复发性 R308Q 取代McElreavey 等人之前曾报道过谁（2020），另一名患者进行了 T477M 替代，该患者表现出轻度男性化和子宫缺失。

▼ 动物模型

平田等人（2013）在斑马鱼的繁殖过程中发现了一种名为 nig1 的隐性突变。受精后 2 天，突变型斑马鱼在游泳前对触摸做出反应，向背侧弯曲，而野生型斑马鱼在游泳前则转向侧面。这种突变反应与野生型鱼对马钱子碱（一种 GLR 拮抗剂）的反应相似，表明该突变干扰了甘氨酸传递，这一假设得到了生理测量的支持。蛋白质印迹分析显示，与野生型斑马鱼相比，突变型斑马鱼的 Glra 亚基水平降低。遗传图谱揭示了突变鱼 Dhx37 基因中的 lys489 到 pro（K489P）突变。注射野生型Dhx37 RNA的突变鱼表现出正常的逃逸行为，而注射K489P Dhx37 RNA的野生型鱼的四分之一表现出与突变鱼相似的行为。定量 PCR 和 Northern 印迹分析表明，突变斑马鱼中 Glra1、Glra3（600421）和 Glra4 的表达降低，但 Glra2（305990）的表达不降低。 Dhx37 突变斑马鱼中 Glra 亚基的过度表达可恢复正常的逃逸行为。平田等人（2013）得出结论，DHX37 是 GLRA mRNA 子集的生物合成所必需的，从而调节甘氨酸能突触传递。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 伴有大脑异常的神经发育障碍
DHX37、ASN419LYS

Karaca 等人通过对一名患有神经发育障碍并伴有脑部异常的近亲父母所生男孩（BAB4434）进行全外显子组测序（NEDBAVC; 618731）（2015）鉴定了 DHX37 基因中 c.1257C-A 颠换（c.1257C-A，NM_032656）的纯合性，导致 asn419 到 lys（N419K）取代。父母双方都是携带者。潘恩等人（2019）也报道了该患者（个体1）。

Hamosh（2019）指出，gnomAD 数据库中不存在 N419K 变体（2019 年 12 月 28 日）。

.0002 伴有大脑和脊椎异常的神经发育障碍
DHX37、VAL731MET

Paine 等人通过对一名患有神经发育障碍并伴有大脑和椎骨异常的意大利女性（个体 2）进行外显子组测序（NEDBAVC; 618731）（2019）鉴定了 DHX37 基因中的复合杂合错义突变：c.2191G-A 转换（c.2191G-A，NM_032656.3），导致 val731-to-met（V731M）取代，以及 c.1399C -T 转变，导致 leu467 到 val（L467V；617362.0003）的取代。未受影响的父母均具有一种突变杂合子，2 个未受影响的姐妹均具有 V731M 突变杂合子。

Hamosh（2019）指出，在 gnomAD 数据库中，在 2 名欧洲人和 1 名非洲人中发现了杂合状态的 V731M 变体，最高等位基因频率为 0.00008153。在 gnomAD 的 38 名欧洲人、8 名拉丁裔和另外 2 名其他人中检测到杂合状态的 L467V 变异，最高等位基因频率为 0.0002952（2019 年 12 月 28 日）。

.0003 伴有大脑和脊椎异常的神经发育障碍
DHX37、LEU467VAL

讨论 DHX37 基因中的 c.1399C-T 转换（c.1399C-T，NM_032656.3），导致 leu467 到 val（L467V）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Paine 等人提出的伴有脑异常和脊柱侧凸的神经发育障碍（NEDBAVC; 618731）（2019），参见 617362.0002。

.0004 伴有大脑和心脏异常的神经发育障碍
DHX37、ARG93GLN

Paine 等人在一名患有神经发育障碍并伴有大脑和心脏异常的美国男孩中（NEDBAVC; 618731）（2019）鉴定了 DHX37 基因中的复合杂合突变：c.278G-A 转换（c.278G-A，NM_032656.3），导致 arg93 到 gln（R93Q）取代，以及 c.499_500delGAinsTC 突变，导致 glu167 替换为 Ser（E167S；617362.0005）。父母均具有其中一种突变的杂合子。

Hamosh（2019）指出，在 gnomAD 数据库中，在 9 名拉丁裔、1 名其他人和 5 名欧洲人中发现了 R93Q 变体，最高等位基因频率为 0.0002542。 E167S 变体不存在于 gnomAD 中（2019 年 12 月 28 日）。

.0005 伴有大脑和心脏异常的神经发育障碍
DHX37、GLU167SER

用于讨论 DHX37 基因中的 c.499_500delGAinsTC 突变（c.499_500delGAinsTC，NM_032656.4），该突变导致 glu167 到 Ser（E167S）的取代，该突变在脑神经发育障碍患者的复合杂合状态中被发现和 Paine 等人的心脏异常（2019），参见 617362.0004（在 Paine 等人（2019）的文章中，该变体在表 1 中列为 E167S，但在正文和补充表中列为 c.500_501delinsTC；E167A；Paine（2020）确认正确的突变是 c.499_500delGAinsTC ；E167S。）

.0006 46，XY 性别反转 11
DHX37、ARG308GLN

da Silva 等人在来自 2 个不相关的巴西家庭（F1 和 F2）的 4 名患者和 3 名散发性性腺发育不全的华裔美国患者（F6、F7 和 F8）中（SRXY11；273250）（2019）鉴定了 DHX37 基因中 c.923G-A 转换（c.923G-A, NM_032656.3）的杂合性，导致 arg308 到 gln（R308Q）在基序 1a 内高度保守的残基处发生取代解旋酶 ATP 结合域。这两个巴西家庭排除了创始人效应。在千人基因组计划、ExAC、ESP6500 或 ABraOM 数据库中未发现 R308Q 变体，但在非芬兰欧洲人的 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率（0.00006677）存在。分离分析显示 F2 中具有母系遗传的性别限制常染色体显性模式，而确认的亲子关系显示 2 例散发病例（F6 和 F8）中 R308Q 变异处于从头状态。在 F1 中，R308Q 变异存在于无症状的父亲中，表明具有不完全外显率的常染色体显性遗传模式。其中6名患者被诊断为睾丸退化综合征，1名患者被诊断为部分性腺发育不全； 4 只作为雄性个体饲养，2 只作为雌性个体饲养，1 只从雄性转变为雌性。

4 46,XY 欧洲血统患者，其中 3 例作为女性抚养，其中 2 例（患者 7 和 8）诊断为 46,XY 性别分化障碍，1 例（患者 9）诊断为性腺发育不全，以及 1 例McElreavey 等人（患者 12）被诊断为睾丸退化综合征，作为男性抚养（2020）鉴定了 DHX37 基因中 R308Q 突变的杂合性。突变在 12 号患者身上重新出现；其他 3 名患者的分离情况未知。

.0007 46，XY 性别反转 11
DHX37、ARG674TRP

da Silva 等人在 3 名来自阿根廷家庭（F4）和 2 名来自智利家庭（F3）的患者以及 2 名患有性腺发育不全的散发性巴西患者（F10 和 F11）中（SRXY11；273250）（2019）鉴定了 DHX37 基因中 c.2020C-T 转换（c.2020C-T, NM_032656.3）的杂合性，导致 arg674 到 -trp（R674W）取代在基序 VI 内的高度保守残基处解旋酶超家族 C 端结构域。在 1000 个基因组计划、ABraOM、ESP6500、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现 R674W 变体。分离分析显示 F3、F4 和 F11 具有母系遗传的性别限制常染色体显性模式；无法从 F10 已故父母身上获得 DNA。其中5名患者被诊断为睾丸退化综合征，2名患者被诊断为部分性腺发育不全； 5 只作为雄性个体饲养，1 只作为雌性个体饲养，1 只从雄性转变为雌性。

.0008 46,XY 性别反转 11
DHX37、SER595PHE

da Silva 等人在患有性腺发育不全（SRXY11; 273250）的巴西阿姨和侄子（F5）中（2019）鉴定了 DHX37 基因中 c.1784C-T 转换（c.1784C-T, NM_032656.3）的杂合性，导致解旋酶核心内高度保守的残基处发生 ser595 到 phe（S595F）的取代地区。在千人基因组计划的南亚人群中，或者在 ABraOM、ESP6500、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现 R674W 变体。两个受影响的个体都从未受影响的母亲那里遗传了突变，这与性别限制的常染色体显性模式一致。姑妈是女性，被诊断为部分性腺发育不全，而侄子是男性，被诊断为睾丸退化综合症。

.0009 46，XY 性别反转 11
DHX37、THR304MET

da Silva 等人在一名患有性腺发育不全（SRXY11; 273250）的 46,XY 巴西女性（F9）中（2019）鉴定了 DHX37 基因中 c.911C-T 转换（c.911C-T, NM_032656.3）的杂合性，导致解旋酶 ATP 内高度保守的残基处发生 thr304-to-met（T304M）取代-结合域。在 1000 个基因组计划、ABraOM、ESP6500、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现 T304M 变体。

McElreavey 等人在 2 名无血缘关系的 46,XY 女性患者（患者 4 和患者 5）中诊断出性腺发育不全（2020）鉴定了 DHX37 基因中 T304M 突变的杂合性。该突变遗传自患者 4 未受影响的母亲，并在患者 5 中从头出现。

.0010 46，XY 性别反转 11
DHX37、ARG674GLN

McElreavey 等人在 2 名不相关的 46,XY 女性患者（患者 1 和患者 2）中发现了欧洲血统的性腺发育不全（SRXY11; 273250）（2020）鉴定了 DHX37 基因中 c.2021G-A 转变的杂合性，导致 RecA2 结构域内高度保守的残基处的 arg674 至 gln（R674Q）取代。其中 1 名患者体内出现了新的突变；另一个人的继承权是未知的。