身材矮小并伴有非特异性骨骼异常； SNSK

有证据表明身材矮小伴非特异性骨骼异常（SNSK） 是由染色体 9p13 上的 NPR2 基因（108961） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

奥尔尼等人（2006）确定了一个大家族成员中 NPR2 突变杂合携带者的表型特征，其中先证者患有 Maroteaux 型顶体发育不良（AMDM; 602875），这是由 NPR2 基因纯合或复合杂合突变引起的。 16名家庭成员是NPR2突变携带者。这些携带者的身高 z 得分为 -1.8 +/- 1.1（平均值 +/- SD），显着低于 23 名非携带者家庭成员（-0.4 +/- 0.8，p 小于 0.0005）和一般人群（ p 小于 0.0005）。然而，携带者和非携带者之间的身体比例没有差异。作者得出结论，NPR2 杂合突变与身材矮小有关。

根据 AMDM 患者亲属身材矮小的发现，Vasques 等人（2013） 对 47 名不相关的身材矮小患者的 NPR2 基因进行了测序，作者将其定义为出生后身材矮小、身高 -2 SD 或更低、无明显病史、临床检查或实验室检查中没有异常发现，可以解释对于身材矮小。发现三名先证者的 NPR2 基因存在杂合突变（参见分子遗传学）。在 1 个家庭中，一名 15 岁男孩的身高比正常骨龄正常值低 2.1 个标准差。 12.9 岁时，他的臂展为 +3.7 SD，坐高与总高度之比为 +2.3 SD。他从 12 岁时开始接受生长激素治疗。他的父亲和姐姐也有这种突变，个子都很矮（分别为 -4.55 SD 和 -3.8 SD）。另一个家庭，一名17岁男孩身高158厘米（-2.4 SD）； 11 岁时，他的臂展被发现为 -4 SD，他的坐姿总高度为 +1.3 SD。骨骼检查显示一只手的第五掌骨缩短。他接受了2.7年的生长激素治疗。患者母亲身材矮小（152厘米；-1.7 SD），身体比例改变（坐高与总高度之比：+3.3 SD）。在最后一个家庭中，一名 20 岁男性身材矮小（158 cm，-2 SD），BMI 正常，骨龄轻度延迟（19 ，20.9 岁）。他因舌下甲状腺而患有甲状腺功能减退症，从 5 岁起就开始接受治疗。他还接受了1.5年的生长激素治疗。患者的父亲（身高150厘米，-2.8标准差）和祖父（身高150厘米，-3.7标准差）也是突变杂合子。

天野等人（2014） 对 101 名无血缘关系的身材矮小日本个体进行了 NPR2 基因突变的筛查，身材矮小定义为身高低于正常值 2 个标准差，无内分泌异常，且女性无异常核型。在每个家庭中，先证者的母亲都携带该突变。在1个家庭中，先证者和母亲的成年身高分别为-2.8 SD和-1.3 SD。在另一个家庭中，先证者和母亲的成年身高分别为-2.6 SD和-2.5 SD。

▼ 分子遗传学

Olney 等人在一个大的白种人家族中分离出由 NPR2 基因（108961.0008） 纯合突变引起的 Maroteaux 型顶体发育不良（2006） 发现 16 名突变杂合的家庭成员患有孤立的比例性身材矮小症。

瓦斯克斯等人（2013） 对 47 名孤立身材矮小的巴西个体进行了 NPR2 基因突变筛查，并在 3 名男性（108961.0009-108961.0011） 中发现了杂合错义突变。转染突变体的细胞在用C型钠尿肽（CNP）处理后不能产生cGMP。与野生型和空载体共转染的细胞相比，野生型和突变体 cDNA 共转染也显示出 cGMP 水平显着降低，表明显性失活效应。

天野等人（2014） 对 101 名不相关的身材矮小日本个体进行了 NPR2 基因突变筛查，并在 2 名个体中发现了杂合错义突变（R110C，108961.0012 和 Q417E，108961.0013）。每个突变体和野生型的共表达导致 CNP 依赖性 cGMP 反应的丧失，表明显性负效应。