性别决定区 Y; SRY

睾丸决定因素； TDF
Y 上的睾丸决定因素； TDY

HGNC 批准的基因符号：SRY

细胞遗传学位置：Yp11.2 基因组坐标（GRCh38）：Y:2,786,855-2,787,682（来自 NCBI）

▼ 说明

SRY 编码的转录因子是 DNA 结合蛋白高迁移率基团（HMG）框家族的成员。

▼ 克隆与表达

辛克莱等人（1990）在人类 Y 染色体上靠近假常染色体边界的 35 kb 性别决定区域内发现了一个基因，并将其命名为 SRY（性别决定区域 Y）。随后克隆了小鼠同系物 Sry，并发现其存在于 Sxr-prime 小鼠中，该小鼠具有已知的决定性别的 Y 染色体的最小部分（Gubbay 等人，1990）。此外，Sry 被从不再决定性别的突变 Y 染色体中删除（Gubbay 等人，1990）。

Su和Lau（1993）发现SRY开放解读码组编码推导的204个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量为24 kD。蛋白质中间有一个 DNA 结合 HMG 基序。

卡佩尔等人（1993）发现由单个外显子组成的环状 Sry 转录本占成年小鼠睾丸中 90% 以上的 Sry 转录本。相比之下，发育中的小鼠生殖嵴只表达线性 Sry 转录本。在检查的任何其他小鼠组织中均未检测到环状 Sry 转录本，并且很可能是非编码的。卡佩尔等人（1993）指出人类 SRY 基因仅转录成线性形式，缺乏环状剪接所需的侧翼反向重复序列。

▼ 基因型

Goodfellow 和 Lovell-Badge（1993）对哺乳动物的 SRY 和性别决定进行了重要综述。

通过对正常男性和女性、性染色体数量异常的人和携带变异Y染色体的人的研究，已知决定中性性腺分化为睾丸的一个或多个因素位于Y染色体上，并且特别是在短臂上；这在 20 世纪 60 年代被指定为睾丸决定因素（TDF）（参见 Mendelian Inheritance in Man，第 4 版，图 1，第 lix 页，1975 年。）

Mittwoch（1992）认为，“教条”是一种“教条”。区分雄性和雌性哺乳动物的所有差异都可以追溯到编码睾丸决定因子的单个基因是否存在，正如她所说，缺乏“生物有效性”。她认为，功能性（即可生育的）男性的基因型与功能性女性的基因型不同，因为存在与单个 X 染色体相关的多个 Y 染色体基因。

▼ 基因功能

拉尔等人（1995）使用 RT-PCR 来研究小鼠中 Sry 基因的转录。该基因在成年雄性小鼠的下丘脑、中脑和睾丸中转录，但在成年雌性小鼠中则不然。成人睾丸中的转录本是圆形的，而大脑中的转录本是线性的，因此能够翻译。拉尔等人（1995）假设大脑的一些男性特有特性可能是由 SRY 基因产物直接产生的。

通过使用报告质粒、凝胶迁移分析和转染实验，Hossain 和 Saunders（2001）确定 WT1 基因（607102）的产物通过与其启动子区域结合来反式激活 SRY。他们还发现，携带导致 Denys-Drash 综合征的 4 种常见突变中的任何一种的 WT1 都无法激活 SRY 启动子。

李等人（2001）发现位于 HMG DNA 结合结构域内的 R133W SRY 突变（607102.0019）对特定 DNA 结合和弯曲测定影响很小或没有影响，但在转染到细胞后导致 SRY 的细胞位置发生显着变化。 COS-7细胞并转化为雄性大鼠性腺嵴胚胎发生细胞系。在这两种模型细胞系统中，野生型 SRY 定位于核区室，而突变型 SRY 在细胞质和细胞核中显示出广泛的分布，类似于 C 端核定位信号（NLS）缺失时观察到的情况。

Sekido 和 Lovell-Badge（2008）证明，Sry 在小鼠体内与 Sox9（608160）性腺特异性增强子（他们称之为 TESCO（Sox9 核心睾丸特异性增强子））内的多个元件结合，并且与类固醇生成因子一起发挥作用-1（SF1）一种孤儿核受体，由 Nr5a1 基因（184757）编码。突变、共转染和性逆转研究都指出SF1和SRY协同上调SOX9的前馈、自我强化途径；然后，SOX9 与 SF1 一起也与增强子结合，以在 SRY 停止表达后帮助维持其自身的表达。 Sekido 和 Lovell-Badge（2008）得出的结论是，他们的结果允许进一步表征调节性别决定的分子机制、它们的进化，以及这些机制在性逆转情况下的失败。

Sato 等人通过酵母 2 杂交筛选人类睾丸 cDNA 文库（2011）将 RPS7（603658）和 RPL13A（619225）鉴定为 SRY 相互作用蛋白。 Pull-down 测定证实 SRY 的 HMG 框是其与 RPS7 和 RPL13A 相互作用所必需的。在瞬时转染的 COS1 细胞中，SRY、RPS7 和 RPL13A 共定位于核斑点中。

汉森等人（2013）发现小鼠 Sry 环状 RNA 包含 16 个假定的 microRNA-138（MIR138；参见 613394）结合位点。他们表明，Sry 结合 Mir138 并起到 Mir138 海绵的作用，降低了 Mir138 下调报告基因表达的能力。

黑木等人（2013）发现 Jmjd1a（611512）调节哺乳动物 Y 染色体 Sry 的表达。 Jmjd1a通过调节H3K9me2标记直接正向控制Sry表达。黑木等人（2013）发现，XY 型 Jmjd1a 缺失小鼠经常发生性别逆转，要么部分具有睾丸和卵巢（58 只动物中的 12 只），要么完全具有 2 个卵巢（58 只动物中的 34 只）。相比之下，所有 Jmjd1a 野生型和杂合 XY 小鼠都有 2 个睾丸。黑木等人（2013）得出的结论是，他们的研究揭示了组蛋白去甲基化在哺乳动物性别决定中的关键作用。

▼ 基因结构

Su和Lau（1993）确定SRY是一个跨度为3.8 kb的无内含子基因。对近端侧翼区域的分析揭示了 2 个富含 GC 的区域，其中包含多个 Sp1（189906）结合位点。该基因还包含用于结合 TFIID 的 TATAAA 基序（TAF5；601787）和用于结合 NF-kappa-B 的 kappa B 增强子元件（参见 164011）。

▼ 测绘

通过对性别逆转患者的分子检查，TDF 最终被定位到人类 Y 染色体上。对 4 个带有睾丸的 XX 男性进行分析，这些男性的 Y 物质的微小部分易位到 X 染色体，这对于定义人类 Y 染色体上的性别决定区域至关重要（Palmer 等，1989；Sinclair 等，1990）。人类 Y 染色体上的性别决定区域后来被定义为邻近假常染色体边界的 Y 特异性 DNA 的 35 kb 区域（Sinclair 等人，1990）。

贝尔克等人（1993）发现 2 个 RNA 与人类 Y 染色体性别决定区的 4,741 bp 基因组片段杂交：一个转录本源自 SRY，第二个转录本与位于 2.5 kb 5-prime 的假基因交叉杂交。 SRY 开放解读码组。对 SRY 转录本的分析表明整个 SRY 蛋白由单个外显子编码。

▼ 分子遗传学

46,XY 完全性腺发育不全

雅格等人（1990）分析了 12 名 XY 性别逆转女性（400044）的 SRY 基因，并在 1 名患者的保守 DNA 结合基序中发现了从头 4-bp 缺失（480000.0001）。

霍金斯等人。 Berkovitz 等人（1992）研究了 5 名具有完全性腺发育不全和 46,XY 核型的表型女性的 SRY 基因（1991）。他们使用单链构象多态性测定和DNA测序来筛选开放解读码组，并在5名患者中的3名中鉴定出突变。与之前描述的所有 SRY 突变一样，这些突变——2 个点突变（480000.0006 和 480000.0007）和一个单碱基缺失（480000.0008）——改变了 SRY 蛋白的假定 DNA 结合区域。

Hawkins（1993）对 XY 女性的 SRY 基因进行了突变分析。他指出，当时已经描述了 11 个突变，并且所有突变都位于该蛋白质的 DNA 结合 HMG框区域内。

Cameron 和 Sinclair（1997）指出，在具有 46,XY 核型的个体中，已在 SRY 基因中发现了 26 种不同的突变。他们引用的报告称，在 50 名正常男性中没有发现 SRY 多态性。 SRY HMG框区域的从头突变几乎总是导致 46,XY 明确的女性，没有睾丸分化。他们发现了 5 份关于家族性 46,XY 完全性腺发育不全与 SRY HMG框区域突变相关的报告。在其中 4 份报告中，父亲携带与他的 46,XY 女儿相同的 SRY 突变。这些突变似乎都不是多态性。对与这些家族性 SRY 突变相关的性逆转的解释包括突变的父亲性腺嵌合（尚未证实）和突变的不完全外显。外显效应的支持来自于小鼠研究，其中发现至少 3 个常染色体隐性等位基因与 Y 染色体等位基因相互作用，导致 XY 卵巢和真正雌雄同体的发生（Eicher 和 Washburn，1986）。 Cameron 和 Sinclair（1997）指出，SRY 的时间和表达受到严格调控，可能必须达到一个阈值。因此，针对特定遗传背景的 SRY 突变可能会产生足够的 SRY 表达，以达到所需的阈值；随后睾丸形成，从而导致父亲未受影响。

上原等人（2002）在 3 名完全型 XY 性腺发育不全患者中，有 2 名发现了 SRY 基因的错义突变。结合之前的研究结果（Uehara et al., 1999），3名完全型患者中有2名出现SRY异常，其发生率估计为67%，比之前认为的要高。对 SRY 异常患者的荟萃分析显示，SRY 异常患者的性腺肿瘤形成率为 52.5%。上原等人（2002）给出了所描述的 SRY 异常的有用表格。

哈雷等人（2003）检查了 4 名 XY 女性的 SRY 基因，每个女性在 SRY HMG 框的 2 个 NLS 中的任一个中都存在保守精氨酸的错义突变。在所有情况下，突变型 SRY 蛋白部分定位于细胞质，而野生型 SRY 严格定位于细胞核。每个 NLS 都可以在体外和体内孤立指导载体蛋白的核转运，其中任一突变都会影响核积累的速率和程度。 N 端 NLS 功能孤立于传统的 NLS 结合输入蛋白，并且需要细胞质转运因子，而 C 端 NLS 被输入蛋白-β（KPNB1；602738）识别。 SRY 突变体 R133W（480000.0019）显示输入蛋白-β 结合减少，这是性别逆转 C 端 NLS 突变的直接结果。在检查的其他 3 个 N 末端 NLS 突变体中，其中 1 个意外地显示出输入蛋白 - β 结合显着减少，而另外 2 个则显示出正常的输入蛋白 - β 结合，表明输入蛋白孤立途径存在缺陷。哈雷等人（2003）得出结论，SRY 通常需要 2 种不同的 NLS 依赖性核输入途径才能在细胞核中达到足够的水平来决定性别。该研究记录了人类疾病的病例，这些病例在分子水平上被解释为蛋白质在细胞核中积累的能力受损。

46、XY 真正的两性畸形

布劳恩等人（1993）报道了一个 46,XY 真正的雌雄同体，其性腺 DNA 中有 SRY 突变，但白细胞 DNA 中没有，表明该突变是合子后的。由于这一发现，Fuqua 等人（1997）试图确定 SRY 的合子后突变是否可以解释许多性腺发育不全的病例，其中在白细胞 DNA 中未检测到 SRY 突变。他们评估了 16 名患有 46,XY 性腺发育不全的受试者，他们的白细胞 DNA 中 SRY 序列正常，其中 5 名患有 46,XY 性腺发育不全。他们没有在 16 名受试者的性腺 DNA 中发现突变，并得出结论，SRY 合子后突变是 46,XY 性腺发育不全的罕见原因。

迈尔等人（2003）报道了一个 46,XY 真正的雌雄同体，其 SRY 基因发生突变（480000.0006）。父亲、他的三个兄弟和他的长子携带相同的突变，但没有表型效应。迈尔等人（2003）的结论是，突变的蛋白质保留了足够的活性，允许某些个体正常发育。

46,XX 性腺发育不全，完全或部分

玛格丽特等人（2000）研究了 46,XX 真正的雌雄同体，发现 Yp 特异性序列，包括 SRY 基因，已在 Xq28 水平转移到 X 染色体之一的长臂。患者的衍生 X 染色体缺乏 q 端粒序列。作者认为这是 Yp/Xq 易位的第一份报告。患者体内睾丸和卵巢组织的共存可能是由于携带 Y 的 X 染色体的差异性失活所致，其中 Xq 端粒序列缺失。

夏普等人（2005）研究了 15 名 Yp 片段易位到 Xp 的个体中不完全男性化的原因。表达研究表明几乎没有证据表明 X 失活扩散到 Yp 染色质；然而，在一些情况下，基因表达的破坏与 X 失活无关，这表明染色体重排导致了位置效应。特别是，具有双性表型的 6 个易位携带者中的 5 个要么具有非常接近 SRY 的易位断点，要么以与 X 失活无关的方式破坏了 SRY 附近的基因表达。 Southern 印迹分析表明，在 1 例病例中，SRY 附近 3 至 8 kb 处存在隐秘重排。夏普等人（2005）表明，X/Y 易位情况下的不完全男性化是由于位置效应而不是 X 失活而破坏正常 SRY 表达的结果。

曾特诺等人（1997）描述了一个墨西哥家庭，其中有 28 岁和 26 岁的两兄弟被认为是“经典”家庭的例子。 XX 男性，没有生殖器模糊性，但发现多个 Y 染色体序列（包括 SRY）呈阴性。数据表明，参与性别决定级联的基因中的遗传性功能丧失突变可以在缺乏 SRY 的情况下诱导正常的男性性别分化。

马赛克现象

沙希德等人（2005）对 3 名特纳综合征患者进行了分子遗传学研究，所有患者均表现为 45,X/46,XY 镶嵌核型。两名患者携带 HMG 框内突变，一名患者携带 HMG 框下游移码突变。作者认为，这些患者的大多数细胞中缺乏第二性染色体（镶嵌核型和 SRY 基因突变）可能引发了身材矮小。

兰格等人（2009）鉴定了 60 个具有等双着丝粒（idic）或等着丝粒（iso） Y 染色体的不相关个体，其中 51 个显然是通过回文机制产生的，其中 49 例产生 idicYp，2 例产生 idicYq，而其余 9 例通过重组产生在异染色质序列中，2 例产生 idicYp，7 例产生 isoYp。正如所料，携带idicYq染色体的2个个体缺乏SRY基因，并且是表型雌性；然而，58 名 idicYp 和 isoYp 个体中，有 18 名拥有 2 个 SRY 拷贝，也被“性别逆转”。作为女性抚养长大或在童年时发现有 1 个退化卵巢和 1 个睾丸。兰格等人（2009）观察到女性化个体的平均着丝粒间距离是男性的两倍（p小于10（-6）），支持有丝分裂不稳定和由此产生的XO嵌合体可能导致性别逆转的假设。

▼ 进化

Foster 等人使用人类 SRY 探针（1992）从 2 个有袋动物的 Y 染色体中鉴定并克隆了相关基因。真兽类（“胎盘类”）和后兽类（有袋类）Y 定位的 SRY 序列的比较表明这些基因的快速进化，特别是在编码 DNA 结合“高迁移率基团”的区域之外。域（HMG 框）。 SRY 同源基因和小鼠 Ube1y 的同源基因是有袋动物 Y 染色体上第一个被鉴定的基因。惠特菲尔德等人（1993）以及 Tucker 和 Lundrigan（1993）同样发现，而中央“高流动性群体”则相反。 SRY蛋白的约78个氨基酸的结构域是高度保守的，在灵长类动物以及小鼠和大鼠中，保守结构域侧翼区域的进化非常迅速。高度的序列分歧和非同义突变的频率表明，大部分编码序列没有功能意义，因此在功能上不受限制，或者它已经受到物种特异性适应性分歧的定向选择。

Foster 和 Graves（1994）鉴定了有袋动物 X 染色体上的一个序列，该序列与 SRY 具有同源性，并且与小鼠和人类 SOX3 基因（313430；以前称为 a3）（与 SRY 关系最密切的 SOX 基因）几乎相同。 Foster 和 Graves（1994）认为，高度保守的 X 染色体连接的 SOX3 代表了祖先 SOX 基因，性别决定 SRY 基因就源自该基因。

在兽类哺乳动物（胎盘类和有袋类）中，性别由 XX 雌性：XY 雄性系统决定，其中 Y 染色体上的 SRY 基因影响雄性决定。鸟类具有 ZW 雌性：ZZ 雄性系统，与哺乳动物性染色体没有同源性。在鸟类中，Z 遗传基因（可能是 DMRT1（602424））的剂量会影响雄性决定。鸭嘴兽采用由 5 条 X 染色体和 5 条 Y 染色体组成的性别决定系统。女性有 2 个 5 X；雄性有 5X 和 5Y 染色体，在雄性减数分裂过程中形成交替的 XY 链。维鲁内斯等人（2008）发现鸭嘴兽的 10 条性染色体与祖先兽类 X 染色体（与鸭嘴兽 6 号染色体同源）之间没有同源性。人类 X 保守区域中基因的直向同源物（包括 SOX3，SRY 进化而来的基因）全部图谱鸭嘴兽的 6 号染色体因此代表了兽类 X 和 Y 对的祖先常染色体。鸭嘴兽的 X 染色体与鸟类的 Z 染色体（包括 DMRT1）具有显着的同源性，并且与人类基因组中的该区域具有同线性片段。维鲁内斯等人（2008）得出的结论是，包括 SRY 基因在内的兽类 X 和 Y 染色体是在 1.66 亿年前单孔类动物分化后从常染色体对进化而来的。

休斯等人（2010）完成了黑猩猩 Y 染色体（MSY）雄性特异性区域的测序，达到了人类 MSY 之前达到的准确性和完成度水平。比较这两个物种的 MSY 表明，它们在序列结构和基因内容上存在根本差异，表明在过去 600 万年中经历了快速进化。黑猩猩 MSY 包含的大量回文是人类 MSY 的两倍，但它丢失了最后一个共同祖先中存在的大部分 MSY 蛋白编码基因和基因家族。休斯等人（2010）认为黑猩猩和人类 MSY 的巨大差异是由 4 个协同因素驱动的：MSY 在精子产生中的突出作用、“遗传搭便车”和在没有减数分裂交叉、MSY内频繁异位重组以及交配行为的物种差异的情况下的影响。

▼ 动物模型

人类和小鼠 Sry 基因的 HMG 框结构域具有 89% 的氨基酸同一性，但它们的 C 末端存在显着差异。考沃德等人（1994）发现所有检查的小鼠品系的 Sry 等位基因都编码富含谷氨酰胺和组氨酸的 C 端结构域。当引入 C57BL/6J 背景时，编码 13 或 11 个谷氨酰胺残基的多谷氨酰胺束的 Sry 等位基因分别与部分（胎儿）或完全性逆转相关。编码 12 个谷氨酰胺残基的等位基因与性逆转无关。

只有 SRY 基因的 HMG 框区域在进化过程中得到了保留，这表明 SRY 功能仅依赖于 HMG 框，因此充当结构转录因子。在小鼠中，SRY 包含一个大的 CAG 三核苷酸重复区域，编码 C 端富含谷氨酰胺的结构域，在体外充当转录反式激活因子。然而，其他哺乳动物中不存在这个或任何其他潜在的反式激活结构域，这引起了对其生物学相关性的怀疑。为了直接测试富含谷氨酰胺的区域是否是体内 SRY 功能所必需的，Bowles 等人（1999）创建了小家鼠 SRY 基因的截短突变，并使用转基因小鼠试验测试了它们在 XX 胚胎中诱导睾丸形成的能力。与野生型对应物相比，编码缺乏富含谷氨酰胺区域的蛋白质的 SRY 构建体无法影响男性性别决定。鲍尔斯等人（1999）得出结论，小鼠 SRY 蛋白的富含谷氨酰胺的重复结构域在体内性别决定中具有重要作用，并且与其他哺乳动物相比，SRY 可能通过在小鼠中根本不同的生化机制发挥作用。

内夫等人（2003）证明胰岛素受体酪氨酸激酶家族，包括 INSR（147670）、IGF1R（147370）和 IRR（147671），是雄性性腺出现以及小鼠雄性性别分化所必需的。所有 3 个受体均发生突变的 XY 小鼠发育出卵巢并表现出完全雌性表型。 Sry 和早期睾丸特异性标记物 Sox9（608160）表达的减少表明胰岛素信号通路是男性性别决定所必需的。

Kawakura 等人在 6 头外观和生殖器官均为雌性的不育小母牛中进行了研究（1996）发现血液、皮肤、脾脏和肾脏显示出正常的男性60,XY核型。虽然通过PCR在正常公牛中检测到SRY基因，但在正常牛或所研究的3 60,XY雌性牛病例中未检测到SRY基因。

Kato 等人使用转录激活因子样效应核酸酶（TALEN）技术（2013）创造了一只 Sry 基因敲除的 XY 小鼠，它表现出性别逆转。基因敲除小鼠具有雌性外生殖器和内生殖器、野生型雌性血液睾酮水平以及大脑内侧视前区的主要雌性两性二态性核。突变小鼠的发情周期稍微延长，并像雌性一样进行交配行为，尽管它们似乎不育。与野生型雌性小鼠相比，突变小鼠的卵巢发育中的卵泡较少，黄素化程度更高，这可能是 Sry 基因敲除小鼠不育的原因。

宫胁等人（2020）鉴定了小鼠 Sry 基因中的一个隐秘的第二个外显子以及相应的 2 外显子 Sry 转录本，他们将其命名为 SryT。仅缺乏 SryT 的 XY 小鼠发生性别逆转，而 XX 小鼠中 SryT 的异位表达诱导雄性发育。 SryT mRNA 的表达与典型的单外显子 Sry 转录本相似，作者将其称为 SryS，但 SryT 蛋白的表达主要是由于 SryS C 末端缺乏降解决定子。 Sry 外显子 2 似乎是最近在小鼠中通过获得逆转录转座子衍生的编码序列来取代降解决定子而进化的。宫胁等人（2020）的结论是，在自然界中，SryT 而不是 SryS 是小鼠真正的睾丸决定因素。

▼ 历史

DNA 结合蛋白通常参与基因表达的发育控制。高迁移率基团（HMG）蛋白包含称为 HMG 结构域的 DNA 结合基序。它们被提议充当靶标特异性转录因子或染色质结构调节元件，或两者兼而有之。杰伊等人（1997）指出，已经报道了超过 100 种含有 HMG框的蛋白质，并根据 DNA 结合的序列特异性、HMG DNA 结合域的数量和系统发育考虑因素分为 2 个不同的亚组。第一亚组包含的蛋白质都是被认为在发育过程中控制基因表达的潜在转录因子。它们仅包含 1 个 DNA 结合结构域，并且以序列特异性方式与 DNA 结合。第二个亚组由所有其他含有 HMG 框的蛋白质组成，其中大多数含有 1 个以上 DNA 结合结构域，并且可以以非序列特异性方式与 DNA 结合。 SRY属于第一子组。它的克隆导致发现了一个常染色体和 X 连锁基因家族，称为 SOX（“SRY框”相关），因为它们的 DNA 结合域与 SRY 的 HMG 框具有很强的同源性。

佩奇等人（1987）克隆了他们认为的TDF基因的部分或全部，发现一些序列在哺乳动物甚至鸟类中高度保守，并表明保守DNA的核苷酸序列编码锌指结构域。 ZFY（锌指蛋白，Y染色体连锁；314980）是 HGM 研讨会委员会批准的名称，ZFX 是 X染色体连锁的对应物。然而，ZFY 被证明不是 TDF（Palmer 等，1989）。

▼ 等位基因变异体（23 个选定示例）：

.0001 46,XY 性别反转 1
SRY、4-BP DEL、NT773

雅格等人（1990）证明了 12 名患有性腺发育不全的性逆转 XY 女性（SRXY1; 400044）中的 1 名存在 SRY 突变，这些女性的 Y 染色体短臂没有大的缺失。他们在编码保守 DNA 结合基序的 SRY 基因部分发现了 4 bp 缺失（核苷酸 773-776）。移码可能导致产生无功能的蛋白质。突变从头发生，因为父亲有正常的 SRY 序列。这提供了 SRY 是 TDF 的有力证据。从头 G 到 A 的突变导致从甲硫氨酸变为异亮氨酸。 Hawkins（1993）指出突变发生在 SRY 的 HMG 框中。

.0002 已从数据库中删除

.0003 46,XY 性别反转 1
SRY、PHE109SER

在一名患有性腺发育不全的 XY 女性（SRXY1; 400044）中，她的父亲、她的 2 个兄弟和一个叔叔，Jager 等人（1992）在 SRY 基因编码一个被称为高迁移率基团（HMG）框的蛋白质基序的区域中发现了 T 到 C 的转变，这是一个已知赋予 SRY 蛋白质 DNA 结合特异性的蛋白质结构域。该突变导致第 109 位氨基酸被丝氨酸残基取代为苯丙氨酸，苯丙氨酸是几乎所有已知 HMG 框基序中的保守芳香族残基。在 176 名男性对照中未发现这种 F109S 突变。当在体外测试重组野生型SRY和SRY（F109S）突变蛋白与靶位点AAC AAAG的结合时，没有观察到DNA结合活性的差异。这些结果表明，F109S 突变要么是一种罕见的中性序列变异，要么产生体内活性略有改变的 SRY 蛋白，所产生的性别表型取决于遗传背景或环境因素。先证者患有原发性闭经，身高180厘米。治疗前，乳房发育处于 III 期（Tanner）。没有发现男性化的迹象。剖腹手术时，发现双侧条纹性腺、萎缩的输卵管和管腔狭窄的未发育子宫。尽管携带F109S突变的叔叔右侧睾丸未降，但该家族在不孕症、妇科肿瘤和性别表型异常方面并无异常。

.0004 46,XY 性别反转 1
SRY、VAL60LEU

维兰等人（1992）描述了一个家族，其中 2 代中的所有 5 个 XY 个体均具有单个碱基对取代，导致 SRY 开放解读码组的保守结构域中的氨基酸发生变化。核苷酸 588 处的 G 至 C 转换导致亮氨酸取代 60 号缬氨酸。其中 3 名个体是 XY 性别反转女性（SRXY1；400044），2 名是 XY 男性。其中一名男性有 8 个孩子；全部都是表型女性，其中 2 名是携带上述突变的性别逆转 XY 女性。提出了几种模型来解释 SRY 中的序列变异与 2 种替代性别表型之间的关联。这些解释包括在不连锁的基因座上存在等位基因。

.0005 46,XY 性别反转 1
SRY、GLN93TER

麦克尔里维等人（1992）描述了一位患有纯粹性腺发育不全的 XY 性别逆转女性（SRXY1; 400044），她在 SRY 中携带从头无义突变，这直接导致在假定的 DNA 结合基序中形成终止密码子。核苷酸 687 处的 C 到 T 转换将谷氨酰胺密码子（CAG）更改为终止密码子（TAG）。该患者被作者称为“propositus”，是一位表型女性，20 岁时出现原发性闭经。雌激素治疗引起月经和未发育的乳房轻微增大。剖腹探查显示 2 条性腺，没有生殖细胞或管残留物。

.0006 46,XY 性别反转 1
46,XY 真正的两性畸形，包括
SRY、ILE90MET

在“213号病人”中（Berkovitz 等人报告中的患者 4，1991），一位具有完全性腺发育不全和 46,XY 核型（SRXY1；400044）的表型女性，Hawkins 等人（1992）鉴定了 680 位核苷酸处的 C-G 颠换，导致 HMG 框内异亮氨酸替换为甲硫氨酸。 213号患者的父亲和兄弟也携带这种突变，而在78名种族匹配的无关男性中未发现这种突变。作者指出，Harley 等人的体外研究（1992）证明 I90M 突变体的 DNA 结合活性降低。

多克等人（1998）在一名与 Hawkins 等人报道的患者无关的患者中观察到这种突变（1992）。之前审查的突变均未在超过一个家庭中观察到。然而，在 3 个案例中，发现具有生育能力的父亲与其性别逆转的女儿共享相同的 SRY 突变（Berta 等，1990；Jager 等，1992；Vilain 等，1992）。在没有镶嵌现象的情况下，这些熟悉的变体有合理的解释。该变异可能偶然发生在因不同性别逆转基因而分离的家庭中，或者该变异可能倾向于性别逆转并仅在与其他遗传或环境因素相关时才引起分化效应。在霍金斯等人报道的案例中（1992），I90M 同样与先证者的性腺完全发育不全有关，但也存在于患者的正常亲属中，包括父亲。因此，多克等人（1998）得出的结论是，这似乎是具有不完全外显率的 Y 连锁遗传性疾病的一个实例，并建议鉴定携带 I90M 突变的无关个体可能有助于阐明该机制。

迈尔等人（2003）报道了一个 46,XY 真正的雌雄同体（参见 400044），其 SRY 基因中存在 I90M 突变。父亲、三个叔叔和一个哥哥携带相同的突变，但没有表型效应。迈尔等人（2003）的结论是，突变的蛋白质保留了足够的活性，允许某些个体正常发育。

.0007 46,XY 性别反转 1
SRY、LYS106ILE

在他们的“207号病人”中（Berkovitz 等人的 5 号患者，1991 年）具有完全性腺发育不全和 46,XY 核型（SRXY1；400044），Hawkins 等人（1992）鉴定了核苷酸 727 处的 A-T 颠换，导致 HMG 框内赖氨酸替换为异亮氨酸。

.0008 46,XY 性别反转 1
SRY、1-BP DEL、734A

在他们的“208号病人”中（Berkovitz 等人的 6 号患者，1991 年）具有完全性腺发育不全和 46,XY 核型（SRXY1；400044），Hawkins 等人（1992）发现核苷酸 734 的缺失导致移码。 208号患者的父亲和兄弟没有共享该缺失，表明该突变是从头发生的。 Hawkins（1993）指出突变发生在 SRY 的 HMG 框中。

.0009 46,XY 性别反转 1
SRY、ALA113THR

在一名患有性腺发育不全的中国 XY 女性中，被描述为 Swyer 综合征（SRXY1; 400044），Zeng 等人（1993）描述了密码子 113 中的 G 到 A 的转变，导致从丙氨酸到苏氨酸的变化。该残基位于假定的 DNA 结合基序内。

.0010 46,XY 性别反转 1
SRY、TRP107TER

饭田等人（1994）在一位有原发性闭经和不孕史的 28 岁已婚日本女性中，发现了 SRY 基因 HMG 框内的单碱基对替换。体检显示，一名看似正常的女性，体重62公斤，身高170.5厘米。虽然外生殖器是女性的，但它们是婴儿期的，没有阴蒂肥大。阴道正常并且存在子宫颈。子宫形状和位置正常。实验室检查表明，闭经是由于卵巢功能衰竭所致。雄激素水平没有升高。核型为46，XY（SRXY1；400044）。由于恶性发展的风险，两个性腺都被部分切除，显示出纤维脂肪组织，没有恶性细胞，也没有卵巢或睾丸成分。 Iida 等人通过单链构象多态性分析和直接测序（1994）证明了从基因起始位点开始计算的密码子 107 中的 GGT 到 GAT 的替换，这预测了从色氨酸残基到终止密码子的变化。

.0011 46,XY 性别反转 1
SRY、ILE68THR

Haqq 等人使用了这种突变，该突变导致 46,XY 核型（SRXY1；400044）女性患者发生性逆转（1994）证明 HMG 框与 DNA 的结构相互作用被改变，导致无法诱导苗勒管抑制物质基因的转录。正常的蛋白质-DNA 相互作用包括部分侧链插入加宽的小沟。

Peters 等人研究了同样的突变（1995）证明可以区分 SRY 的 2 种 DNA 结合活性。男性性别决定必须需要双链 DNA 的序列特异性识别，因为它被 SRY HMG 框中的突变消除了。然而，与 4 路 DNA 连接锐角的序列孤立结合不受影响。

.0012 46,XY 性别反转 1
SRY、MET64ILE

在 XY 女性（SRXY1; 400044）中，Berta 等人（1990）鉴定了 SRY 基因中的 G 到 A 转变，导致从 64 蛋氨酸变为异亮氨酸。该残留物位于 HMG 框内。这种突变被认为是从头发生的，因为在患者的父亲或兄弟中没有发现这种突变。

.0013 46,XY 性别反转 1
SRY、TRP70TER

在 XY 女性（SRXY1; 400044）中，Hawkins 等人（1992）在 SRY 的密码子 70 处鉴定出 G 到 A 的转变，从而在 trp70 处产生终止密码子。该残留物位于 HMG 框内。

.0014 移至 480000.0006

.0015 46,XY 性别反转 1
SRY、LYS92TER

Muller 等人在 XY 女性（SRXY1; 400044）中（1992）在 SRY 基因的密码子 92 处发现了 A 到 T 的颠换，导致在 lys92 处产生终止密码子。该残留物位于 HMG 框内。

.0016 46,XY 性别反转 1
SRY、GLY95ARG

在 XY 女性（SRXY1; 400044）中，Hawkins 等人（1992）发现了 G 到 C 的转换，导致从甘氨酸 95 变为精氨酸。该残留物位于 HMG 框内。

.0017 移至 480000.0007

.0018 46,XY 性别反转 1
SRY、TYR4TER

维蒂亚等人（1997）报道了 SRY 基因中核苷酸 12 处发生 T 到 A 的颠换，导致 HMG 框之前出现提前终止密码子。这是对完全性别逆转患者的从头替代（SRXY1；400044）。

.0019 46,XY 性别反转 1
SRY、ARG133TRP

维蒂亚等人（1997）发现 C 到 T 转变的从头复发，导致 arg133trp 突变，由 Affara 等人首次报道（1993）。两名患者均患有单纯性腺发育不全（SRXY1；400044）。密码子 133 处的 arg 在当时研究的所有物种的 SRY 基因中都是保守的。

.0020 46,XY 性别反转 1
SRY、GLN2TER

布朗等人（1998）描述了一位 28 岁的西印度群岛妇女，主要主诉是不孕不育。她在 13 至 14 岁时报告了初潮和正常的乳房发育，并且每月定期月经直到 17 ，当时她选择性地开始口服避孕药，并一直持续到 25 岁。停用口服避孕药后，月经不调又重新出现，并在随后的两年里她试图怀孕。她因推测无排卵而接受了克罗米芬柠檬酸盐治疗。她看起来很女性化，除了身高193厘米之外，她的身体检查，包括妇科检查，都完全正常。具体来说，她没有多毛，也没有特纳综合症的特征。乳房和阴毛为 Tanner 4 期。染色体分析显示为 46,XY 核型（SRXY1；400044）。腹腔镜检查时，性腺呈白色纤维条纹，可以毫无困难地切除。对所有细胞的研究未能检测到任何具有 2 X 染色体或不具有 Y 染色体的细胞。从右侧切除的性腺完全由纤维脂肪组织组成；左侧性腺含有少量卵巢基质样组织。没有看到卵泡；然而，存在一组管状结构。从两个性腺组织样本中培养的成纤维细胞样细胞也具有纯 XY 核型。对 SRY 基因的分析揭示了第二个密码子中的 C 到 T 转变，预计会产生终止密码子（gln2ter）。在两侧的性腺中也发现了相同的突变。没有马赛克现象的证据。患者父亲的SRY基因显示出完全正常的序列。通过基于多态性 PCR 的标记的预期分离来证明亲子关系。

Lovell-Badge 和 Robertson（1990）描述了一只睾丸决定基因具有可遗传突变的小鼠。带有这种突变的 XY 小鼠是具有生育能力的雌性，尽管生育能力降低并且卵巢提前衰竭，这与 Brown 等人报道的患者的情况相似（1998）。

.0021 46,XY 性别反转 1
SRY、SER18ASN

Domenice 等人在 21 名 46,XY 性别逆转（SRXY1；400044）的巴西患者中，有 1 名患者（1998）在 SRY 基因 HMG 框的 5 素边界上游发现了一个 ser18 到 asn（S18N）错义突变。从他父亲的血液和精子以及他正常兄弟的血细胞中获得的 DNA 中也发现了这种变异序列。在 50 名正常男性中未发现 S18N 突变，排除了常见多态性的可能性。该患者在 4 岁时接受了生殖器不明确的评估，其特征是小阴茎、会阴尿道下裂、阴囊分叉以及左侧腹股沟区域的性腺。在 hCG 刺激后，他的基础血清睾酮水平为 16 ng/dl，升至 189 ng/dl。组织学研究显示右侧条纹性腺、左侧发育不良睾丸以及沃尔夫管和苗勒氏管的存在。 18岁时，他的弟弟具有正常的男性外生殖器，第二性征发育完全。父亲是一位 43 岁的表型正常男性。

坎托等人（2000）对 3 名患有 Ullrich-Turner 综合征（见 163950）表型和双侧条纹的患者进行了 SRY 基因的分子研究；两个是 45,X/46,XY 嵌合体，第三个有 Y 标记染色体。在其中 2 名患者的血液和两条条纹 DNA 中，作者在 5 素非 HMG 框区域中发现了 S18N 突变。在 5 名正常男性中未发现这种突变。患者 1 的父亲和哥哥的 DNA 区域测序正常，表明该患者的突变是从头发生的。作者得出的结论是，先前报道的 46,XY 患者具有部分性腺发育不全和相同的突变，表明 SRY 基因的该区域可能存在热点，并加强了所有性腺发育不全构成同一疾病谱系的可能性。他们还指出，这种单一的遗传异常可以导致广泛的表型表达。

.0022 46,XY 性别反转 1
SRY、GLY95GLU

沙夫勒等人（2000）描述了一位具有纯粹性腺发育不全的非马赛克 XY 性逆转女性，包括 46,XY 核型、完全女性外生殖器、正常苗勒管、缺乏沃尔夫管和条纹性腺（SRXY1; 400044），其拥有卵黄-囊肿瘤并被转诊进行原发性闭经评估。他们发现了一种新的从头突变，即 SRY 基因 HMG 框内第 284 位的 G 到 A 的转变，导致 gly95 到 glu 的取代。在患者的父亲或她的男性同胞中没有检测到这种突变。作者得出的结论是，这些数据提供了进一步的证据来支持 SRY HMG 框的假定 DNA 结合活性的功能重要性。

.0023 46,XY 性别反转 1
SRY、TYR127PHE

乔丹等人（2002）报道了 SRY 基因中第 380 位核苷酸（相对于起始密码子）的 A-T 颠换，导致蛋白质中 tyr127-to-phe（Y127F）取代。这种序列变异不仅存在于 XY 女性患者（SRXY1; 400044）中，而且也存在于她的父亲（表型正常男性）中。然而，在其他 93 名随机选择的雄性的 SRY 序列中并未发现 Y127F 变体。这种取代会影响 SRY 的 HMG 框中高度保守的 TYR 残基。此外，电动迁移率研究表明，携带 Y127F 变体的 SRY 蛋白无法在体外结合共有 SRY 结合位点。总而言之，这些数据表明该变异是一种具有功能性后果的新突变。作者得出的结论是，受影响的女性及其正常父亲共有的这种等位基因 SRY 变异强调了修饰基因在性别决定途径中的重要性。