血浆蛋白血症

包括低铜质血症
包括铜质蛋白缺乏症
包括由于铜浆蛋白血症导致的全身性含铁血黄素增多症

铜蓝蛋白血症是由编码铜蓝蛋白（CP; 117700）的基因突变引起的。

▼ 临床特征

铜蓝蛋白血症

洛根等人（1994）报道了两个患有完全铜蓝蛋白缺乏症的兄弟，他们在四十多岁的时候出现了痴呆和糖尿病。先证者入院时年龄 49 ，有 6 周的口渴和多尿史以及 2 周的进行性精神错乱史。神经系统检查正常。他开始接受糖尿病饮食和口服磺酰脲类药物。 52岁的他有一天突然下班，第二天被发现在家坐在椅子上，一副没有睡觉的样子。当被问及为什么没有上班时，他回答说：“做什么工作？”此后，痴呆症不断发展，意识模糊时不时发生。弟弟是一名铁路工人，47 岁时患上糖尿病，精神迟钝。这些症状似乎是在几天内出现的，并且此后逐渐恶化。十二名亲属患有部分铜蓝蛋白缺乏症。两兄弟的血清铁均较低，肝铁升高，并且没有铜超载。异常的遗传是常染色体隐性遗传。本例中异常的铜蓝蛋白被称为贝尔法斯特铜蓝蛋白。

森田等人（1992）描述了一名 55 岁完全铜蓝蛋白缺乏症患者，其表现为痴呆、糖尿病、斜颈、舞蹈症和共济失调。对该先证者的尸检研究表明铁沉积过多，主要存在于大脑、肝脏和胰腺中。森田等人（1995）报道了 Morita 等人报道的该家族的临床病理学研究（1992），其中包括 3 名近亲父母受影响的兄弟姐妹。临床症状为进行性痴呆、锥体外系疾病、小脑性共济失调和糖尿病，均在30至50岁之间出现。所有患者的血清铜蓝蛋白水平几乎完全缺失，并且血清铁蛋白（见 134790）浓度升高。每位患者的齿状核、丘脑、壳核、尾状核和肝脏在 T1 和 T2 加权 MRI 上均显示低信号强度。尸检显示基底神经节和齿状核受到严重破坏，神经元和神经胶质细胞中有大量铁沉积，而大脑皮层的神经元和神经胶质细胞中显示出轻度铁沉积，但没有神经元受累。通过电子显微镜和能量色散 X 射线分析证实了肝细胞以及大脑神经细胞和神经胶质细胞中的铁沉积。

哈里斯等人（1995）报道了一位 61 岁的日本女性，她在过去 10 年里患有视网膜变性和眼睑痉挛。她还出现了齿轮僵硬和构音障碍。她 51 岁的姐姐尽管未检测到脑性瘫痪，但在最初就诊时没有任何症状，她最近出现了视网膜变性和基底神经节症状。在每种情况下，血清CP的缺乏都与轻度贫血、低血清铁和血清铁蛋白升高相关。磁共振成像研究表明基底神经节的变化表明大脑中铁含量升高。患者的女儿完全无症状，但血清 CP 浓度为正常值的 50%，与专性杂合子一致。家族中没有近亲关系。肝活检证实存在过量铁。

高桥等人（1996）报道了一个患有铜蓝蛋白血症的家族。他们的病人是一位 45 岁的女性，她在经历了几个月的行走困难和言语不清的病史后才引起注意。除了 31 岁时开始患有胰岛素依赖型糖尿病外，她此前一直健康状况良好。体格检查发现共济失调步态、扫视性言语和视网膜变性。大脑 MRI 与基底神经节铁含量增加一致，实验室研究显示血清铁浓度较低，且未检测到血清铜蓝蛋白。

冈本等人（1996）回顾了 4 个铜蓝蛋白血症家系的研究结果。中年以后出现的临床表现包括锥体外系体征、小脑性共济失调、痴呆和记忆丧失。神经影像学研究揭示了基底神经节以及红色和齿状核中的铁沉积。诊断实验室检查结果包括铜蓝蛋白缺乏、低血清铁和高血清铁蛋白。肝脏铁含量高，但通常不存在肝硬化。

低铜蓝蛋白血症

爱德华兹等人（1979）研究了一个亲属，其中 14 名成员血清铜蓝蛋白和血清铜含量低，但没有威尔逊病异常（277900）。表型的分离模式表明突变基因具有杂合性。一名低水平家庭成员被追踪了 25 年以上，一直保持良好状态。

宫岛等人（1987）描述了一位 52 岁女性，通过 CT 扫描发现眼睑痉挛、视网膜变性、基底神经节和肝脏出现高密度区域。研究表明，肝脏和大脑中积聚的是铁，而不是铜。血清铜蓝蛋白低于 0.6 mg/dl（正常为 17-37 mg/dl），血清脱脂铜蓝蛋白检测不到。一位姐妹和一位兄弟分别表现出视网膜变性和基底神经节和肝脏中的铁沉积。两种情况下血清铜蓝蛋白均低于 0.8 mg/dl。

▼ 临床管理

洛根等人（1994）用含铜蓝蛋白的新鲜冷冻血浆治疗他们的指标患者，导致血清铁增加，且呈剂量依赖性。宫岛等人（1997）报道了去铁胺治疗铜蓝蛋白血症的良好结果。

▼ 遗传

哈里斯等人的研究（1995）（参见分子遗传学）证明了铜蓝蛋白在人类生物学中的重要作用，并将铜蓝蛋白血症确定为一种常染色体隐性遗传的铁代谢疾病。冈本等人（1996）指出，4 个受影响的家系中有 3 个发生了近亲结婚，表明常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

洛根等人（1994）对 2 个受影响的兄弟进行了 DNA 分析，结果显示铜蓝蛋白缺乏症与 3q25 上铜蓝蛋白基因侧翼的各种多态性标记之间存在遗传联系。

▼ 发病机制

铜蓝蛋白催化亚铁氧化成三价铁，或催化 Fe（II）转铁蛋白过氧化形成 Fe（III）转铁蛋白（Logan et al., 1994）。哈里斯等人的分子发现（1995）支持先前的研究，将铜蓝蛋白鉴定为亚铁氧化酶（Osaki 等，1966），在转铁蛋白摄取三价铁中发挥作用。与这一概念一致的是，缺铜动物出现的贫血对铁没有反应，但可以通过服用铜蓝蛋白来纠正（Lee et al., 1968）。这也与同源铜氧化酶在酵母铁代谢中的重要作用一致。

眼睑痉挛与基底神经节异常有关，如眼睑痉挛-下颌肌张力障碍（Meige 综合征）；参见 Casey（1980）和 Tanner 等人（1982）。

▼ 分子遗传学

Harris 等人克隆威尔逊病基因后（1995）调查了许多因神经退行性变和血清铜蓝蛋白低或缺失而转诊进行分子诊断的患者。在分析过程中，他们认识到几位没有患有威尔逊病的患者。日本发现一名此类患者，并报告为家族性脱辅基铜蓝蛋白缺乏症（Miyajima 等人，1987 年），其铜蓝蛋白基因（117700.0002）存在突变。患者的女儿的 5 bp 插入是杂合的。

在森田等人报道的日本家庭中（1992），吉田等人（1995）证明了 4 名患有铜蓝蛋白血症的同胞的铜蓝蛋白基因（117700.0001）存在纯合突变，其中 3 人表现出锥体外系疾病、小脑性共济失调、进行性痴呆和糖尿病。

Roy 和 Andrews（2001）回顾了铁代谢紊乱，重点关注血色素沉着症（235200）、Friedreich 共济失调（229300）、铜蓝蛋白血症和其他遗传性疾病的异常。

▼ 动物模型

为了确定铜蓝蛋白及其同源物 hephestin（HEPH; 300167）是否对视网膜铁稳态很重要，Hahn 等人（2004）研究了 Cp 和/或 Heph 缺陷小鼠的视网膜。缺乏这两种物质的小鼠，但并非每种都缺乏，视网膜色素上皮和视网膜的铁含量随年龄的增长而显着增加。双无效视网膜中的铁储存蛋白铁蛋白也增加。病理学表明，Cp 和 Heph 对于中枢神经系统铁稳态至关重要，小鼠中两者的缺失会导致年龄依赖性视网膜神经变性，从而解释了铜蓝蛋白血症的视网膜变性。