局灶节段性肾小球硬化症 4，易感性； FSGS4

对这种形式的肾脏疾病（此处称为局灶节段性肾小球硬化 4（FSGS4））的易感性是由染色体 22q12 上的 APOL1 基因（603743） 的变异赋予的。这些 APOL1 变体可提供针对结核杆菌感染的保护作用。罗得西亚，人类特有的锥虫亚种。对这种形式的 FSGS 的易感性在非洲血统人群中普遍存在。

▼ 说明

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS） 是一种临床上与蛋白尿、肾病综合征（NPHS） 和肾功能进行性丧失相关的病理实体。它是终末期肾病（ESRD）的常见原因（Meyrier，2005）。

有关局灶节段性肾小球硬化症和肾病综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 FSGS1（603278）。

▼ 测绘

为了确定易患特发性和 HIV-1 相关局灶节段性肾小球硬化症（FSGS） 的遗传变异，Kopp 等人（2008） 对 190 名患有 FSGS 的非洲裔美国人和 222 名对照者进行了混合作图连锁不平衡基因组扫描。他们确定了以 MYH9（160775） 为中心的染色体 22q12 区域，其全基因组 lod 得分为 9.2，峰值 lod 为 12.4，MYH9（160775） 是一种在肾足细胞中表达的功能候选基因。多个 MYH9 SNP 和单倍型与 FSGS 隐性相关，在跨越外显子 14 至 23 的单倍型中最为强烈（比值比 = 5.0，95% 置信区间 = 3.5-7.1；P = 4 x 10（-23），n = 852）。科普等人（2008） 发现它们的关联扩展到高血压终末期肾病（ESRD）（比值比 = 2.2，95% 置信区间 = 1.5-3.4；n = 433），但不包括 2 型糖尿病 ESRD（n = 476）。科普等人（2008） 得出的结论是，MYH9 基因座的遗传变异在很大程度上解释了非裔美国人 FSGS 和高血压 ESRD 负担的增加。对于强连锁不平衡的 3 个 MYH9 内含子 23 个 SNP（rs4821480、rs2032487 和 rs4821481），79% 至 83% 的关联可单独归因于 SNP，其余部分可归因于染色体血统。 MYH9 中单个最强风险等位基因位于 rs2032487，其特发性 FSGS 的 P 值为 7 x 10（-12），HIV-1 相关 FSGS 的 P 值为 8 x 10（-8）。

高等人（2008） 孤立地对 1,372 个 ESRD 病例和 806 个对照进行了全基因组混合扫描，发现过多的非洲血统与非糖尿病 ESRD（lod 评分 = 5.70） 之间存在高度显着的关联，但在染色体 22q12 上与糖尿病 ESRD（lod = 0.47） 之间没有高度显着的关联。与非洲血统相比，欧洲祖先等位基因的每个副本的相对风险为 0.50（95% 置信区间 = 0.39-0.63）。 MYH9（编码非肌肉肌球蛋白重链 II 型同种型 A 的基因）中的多个常见 SNP（等位基因频率范围为 0.02 至 0.06）与非糖尿病 ESRD 风险增加 2 至 4 倍相关，并且占非糖尿病 ESRD 风险的很大一部分。与欧洲裔美国人相比，非洲人观察到终末期肾病（ESRD）。该风险与所有非糖尿病 ESRD 相关，对数值为 4.55，还与高血压 ESRD（1.79）、FSGS（2.47）和 HIV 相关 ESRD（2.09）相关。高等人（2008） 表明，强连锁不平衡的 3 个 SNP（rs4821480、rs2032487 和 rs4821481）中的任何一个都足以解释在染色体 22q12 上观察到的过多非洲血统与非糖尿病 ESRD 之间的所有关联。

▼ 分子遗传学

尽管 22 号染色体上 MYH9 基因内或附近的遗传变异与 FSGS 风险增加相关，但 MHY9 的因果突变尚未确定。全基因组分析显示，包含 MHY9 和 APOL1（603743） 基因的区域存在强烈的自然选择信号。 Genovese 等人认为，与经历自然选择的变异相关的连锁不平衡（LD）较长模式（2010） 积极选择的风险变异可能位于包含 APOL 基因的更大区间内，而不是局限于 MYH9。在一项关联分析中，Genovese 等人将 205 名经活检证实有 FSGS、无 FSGS 家族史的非裔美国人与 180 名非裔美国人对照进行了比较（2010） 确定了肾脏疾病与 APOL1 基因最后一个外显子中的 2 个孤立序列变异之间的关联（FSGS 优势比 = 10.5，95% 置信区间 6.0 至 18.4；ESRD 优势比 = 7.3，95% 置信区间 5.6 至 9.5） 。一项由 1,030 名非裔美国人 ESRD 病例和 1,025 名地理匹配的非裔美国人对照组成的更大队列证实了与肾脏疾病的关联。 Genovese 等人的 2 个 APOL1 变体（2010） 被称为 G1（603743.0001） 和 G2（603743.0002），在非洲染色体中很常见，但在欧洲染色体中不存在，并且两者都存在于具有正选择特征的单倍型中。 APOL1 是一种裂解锥虫的血清因子。体外测定表明，只有与肾脏疾病相关的 APOL1 变体才能裂解布氏罗得西亚锥虫。在控制 APOL1 风险变异后，肾脏疾病与 MYH9 序列变异的关联消失。将具有 0 个或 1 个 APOL1 风险等位基因的参与者与具有 2 个风险等位基因的参与者进行比较，得出 FSGS 的比值比为 10.5（置信区间 6.0 至 18.4）。该分析支持完全隐性的遗传模式。吉诺维斯等人（2010）推测，非洲一个关键生存因素的进化可能导致非裔美国人肾病的高发病率。

帕萨等人（2013） 进行了两项研究，检查 APOL1 基因变异对慢性肾病进展的影响。在非裔美国人肾脏疾病和高血压研究（AASK） 中，对 693 名因高血压而患有慢性肾脏疾病的黑人患者进行了检查，以了解复合终末期肾脏疾病或血清肌酐水平加倍的主要结果。总共 160 人（23%） 携带 2 个 APOL1 风险变异 G1（603743.0001） 和/或 G2（603743.0002） 拷贝。在这些高危人群中，主要结局发生率为 58%；在 APOL1 低风险组（所有其他基因型）中，主要结局发生率为 37%（高风险组的风险比为 1.88；p 小于 0.001）。在慢性肾功能不全队列（CRIC） 中，Parsa 等人（2013） 对 2,955 名患有慢性肾病的白人和黑人患者（其中 46% 患有糖尿病）进行了评估，主要结果是估计肾小球滤过率（eGFR） 的斜率和终末期肾病的综合结果，或eGFR 较基线降低 50%。对黑人患者进行了 G1 和 G2 风险等位基因的基因分型。在 CRIC 研究中，APOL1 高危组中的黑人患者（1,411 名黑人患者中的 270 名）比白人患者的 eGFR 下降更快，复合肾脏结局的风险更高，无论是否患有糖尿病。并发症（所有比较的 p 均小于 0.001）。

▼ 命名法

在文献中，临床术语“肾病综合征”是指“肾病综合征”（NPHS）和病理学术语“局灶节段性肾小球硬化症”（FSGS） 经常被用来指代同一疾病实体。在 OMIM 中，这些疾病根据文献中首次描述的方式被指定为 NPHS 或 FSGS。