褪黑素受体1B； MTNR1B

MEL1B
MT2

HGNC 批准的基因符号：MTNR1B

细胞遗传学位置：11q14.3 基因组坐标（GRCh38）：11:92,969,651-92,984,960（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

雷珀特等人（1995）克隆了人类MTNR1B。推导的 362 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 40.2 kD。它属于G蛋白偶联受体家族，具有7个跨膜结构域、一个胞外N端结构域和一个胞内C端结构域。比较 RT-PCR 显示 MTNR1B 在视网膜中表达，并且在较小程度上在大脑中表达。

▼ 基因功能

雷珀特等人（1995）表明表达人 MEL1B 的 COS-1 细胞结合放射性标记的褪黑激素。表达 MEL1B 的小鼠成纤维细胞响应毛喉素介导的腺苷酸环化酶（参见 103072）激活而积累细胞内 cAMP，并且褪黑素结合逆转了毛喉素介导的 cAMP 积累。

莱沃伊等人（2006）指出褪黑激素受体 MTNR1A（600665）和 MTNR1B 与 GPR50（300207）具有高度的序列同源性。他们表明，GPR50 在体外和完整细胞中与褪黑激素受体异二聚化。 GPR50 与 MTNR1B 的结合不会改变 MTNR1B 的功能，但 GPR50 与 MTNR1A 的结合消除了高亲和力激动剂结合以及 G 蛋白与 MTNR1A 的偶联。

▼ 基因结构

雷珀特等人（1995）确定 MTNR1B 基因包含 2 个编码外显子，跨度约为 10 kb。

▼ 生化特征

晶体结构

约翰逊等人（2019）报道了人 MT2 受体与激动剂 2-苯基褪黑激素和雷美替胺复合物的 XFEL 结构，分辨率分别为 2.8 埃和 3.3 埃，以及功能相关突变体的 2 种结构：H208（5.46）A 和 N86（ 2.50）D，与2-苯基褪黑素复合获得。将 MT2 的结构与已发表的 MT1（600665）结构（Stauch 等人，2019）进行比较表明，尽管正位配体结合位点残基保守，但仍存在显着的构象变化以及氚化褪黑激素解离的差异动力学提供了对褪黑激素受体亚型之间选择性的见解。在 MT1 和 MT2 中均观察到膜埋置的横向配体进入通道，但此外，MT2 结构揭示了受体细胞外部分中通向溶剂的狭窄开口。约翰逊等人（2019）提供的功能和动力学数据支持膜内配体进入在两种受体中的显着作用，并表明 MT2 中可能还存在细胞外进入路径。

▼ 测绘

Reppert 等人通过对人-啮齿动物体细胞杂交体进行 PCR 分析（1995）将 MTNR1B 基因定位到染色体 11q21-q22。

▼ 分子遗传学

2 型糖尿病

博内丰德等人（2012）对 7,632 名欧洲人，包括 2,186 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853）进行了大规模的 MTNR1B 基因外显子重测序，并鉴定了 40 个非同义变异，其中包括 36 个与 T2D 相关的罕见变异。功能研究显示，其中 14 个变体是无功能且罕见的，其中 4 个变体是罕见的，完全丧失褪黑激素结合和信号传导能力（A42P，600804.0001；L60R，600804.0002；P95L，600804.0003；和 Y308S，600804.0004）。对 11,854 名个体（其中 5,967 名 T2D 患者）的 4 个完全功能丧失变异进行基因分型，证明了它们与 T2D 的关联（比值比，3.88；p = 5.37 x 10（-3））。博内丰德等人（2012）的结论是，他们的研究在 MTNR1B 和 T2D 风险之间建立了牢固的功能联系。

关联待确认

有关 MTNR1B 基因变异与空腹血糖水平之间关联的讨论，请参见 FGQTL3（613233）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 2 型糖尿病，易感性
MTNR1B、ALA42PRO

Bonnefond 等人对 7,632 名欧洲人（包括 2,186 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853））的 MTNR1B 基因进行了大规模外显子重测序（2012）在基因组坐标 chr11:92,342,663（NCBI36）处发现了 G 到 C 的颠换，导致预测的跨膜结构域 I 中由 ala42 变为 pro（A42P）。这种突变很罕见，等位基因频率较小低于 0.1%，HEK293 细胞中的功能分析表明 A42P 变体没有 I（125）MLT 结合能力，并且不会激活下游 G（i）蛋白依赖性或 ERK1（601795）/2（176948）信号传导途径。对这个和其他 3 个完全功能丧失的 MTNR1B 变体（L60R，600804.0002；P95L，600804.0003；和 Y308S，600804.0004）进行的分析对 11,854 名个体（其中 5,967 名 T2D 患者）进行了汇总分析，证明了它们与 T2D 的关联（优势比为 3.88）；p = 5.37 x 10（-3））。

.0002 2 型糖尿病，易感性
MTNR1B、LEU60ARG

Bonnefond 等人对 7,632 名欧洲人（包括 2,186 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853））的 MTNR1B 基因进行了大规模外显子重测序（2012）在基因组坐标 chr11:92,342,718（NCBI36）处发现了 T 到 G 的颠换，导致预测的跨膜结构域 I 中出现 leu60 到 arg（L60R）的替换。这种突变很罕见，等位基因频率较小低于 0.1%，HEK293 细胞中的功能分析表明，L60R 变体没有 I（125）MLT 结合能力，并且不会激活下游 G（i）蛋白依赖性或 ERK1（601795）/2（176948）信号传导途径。对这个和其他 3 个完全功能丧失的 MTNR1B 变体（A42P，600804.0001；P95L，600804.0003；和 Y308S，600804.0004）进行的分析对 11,854 名个体（其中 5,967 名 T2D 患者）进行了汇总分析，证明了它们与 T2D 的关联（优势比为 3.88）；p = 5.37 x 10（-3））。

.0003 2 型糖尿病，易感性
MTNR1B、PRO95LEU

Bonnefond 等人对 7,632 名欧洲人（包括 2,186 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853））的 MTNR1B 基因进行了大规模外显子重测序（2012）在基因组坐标 chr11:92,354,321（NCBI36）处发现了 C 到 T 的转变，导致预测的跨膜结构域 II 中出现 pro95 到 leu（P95L）的取代。该突变很罕见，次要等位基因频率小于 0.1%，HEK293 细胞中的功能分析表明 P95L 变体没有 I（125）MLT 结合能力，并且不会激活下游 G（i）蛋白依赖性或ERK1（601795）/2（176948）信号通路。对这一突变和其他 3 个完全功能丧失的 MTNR1B 变体（A42P，600804.0001；L60R，600804.0002；和 Y308S，600804.0004）进行的分析对 11,854 名个体（其中 5,967 名 T2D 患者）进行了汇总分析，证明了它们与 T2D 的关联（优势比为 3.88）；p = 5.37 x 10（-3））。

.0004 2 型糖尿病，易感性
MTNR1B、TYR308SER

Bonnefond 等人对 7,632 名欧洲人（包括 2,186 名 2 型糖尿病患者（T2D；125853））的 MTNR1B 基因进行了大规模外显子重测序（2012）在基因组坐标 chr11:92,354,963（NCBI36）处发现了 A 到 C 的颠换，导致预测的跨膜结构域 VII 中的保守基序内发生 tyr308 到 Ser（Y308S）的取代。该突变很罕见，次要等位基因频率小于 0.1%，HEK293 细胞中的功能分析表明，Y308S 变体没有 I（125）MLT 结合能力，并且不会激活下游 G（i）蛋白依赖性或ERK1（601795）/2（176948）信号通路。对这个和其他 3 个完全功能丧失的 MTNR1B 变体（A42P，600804.0001；L60R，600804.0002；和 P95L，600804.0003）进行分析，对 11,854 名个体（其中 5,967 名 T2D 患者）进行了分析，证明了它们与 T2D 的关联（比值比，3.88）；p = 5.37 x 10（-3））。