糖皮质激素抵抗，一般化； GCCR

糖皮质激素受体缺乏
GCCR 缺陷
GCR 缺乏
GRL 缺乏
糖皮质激素受体缺陷导致的皮质醇抵抗

广义糖皮质激素抵抗（GCCR）是由染色体 5q31 上糖皮质激素受体基因（NR3C1，GCCR；138040）的杂合突变引起的。

▼ 说明

广泛性糖皮质激素抵抗是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是血浆皮质醇浓度升高和尿游离皮质醇高、对地塞米松肾上腺抑制的抵抗以及不存在库欣综合征的临床特征。该疾病的临床表现多种多样。常见特征包括低血糖、高血压和代谢性碱中毒。在女性中，肾上腺雄激素分泌过多与不孕、男性型秃发、多毛症和月经不调有关。其他特征包括慢性疲劳和严重焦虑（Chrousos 等人，1983 年总结；Donner 等人，2013 年）。

▼ 临床特征

温格霍德斯等人（1976）报道了皮质醇抵抗的病例。高水平的皮质醇（没有库欣综合征的特征）、下丘脑-垂体-肾上腺轴对地塞米松的抵抗以及糖皮质激素受体的亲和力缺陷是该疾病的特征。克罗索斯等人（1982）重新研究了 Vingerhoeds 等人报告的家庭（1976）。一名可能是纯合子的男性盐皮质激素过多，导致高血压、低钾血症和代谢性碱中毒。他的一个兄弟患有严重高血压，54岁时死于脑血管意外，也可能是纯合子。另一个兄弟和他的儿子显然是杂合子；结果显示，24 小时平均血浆皮质醇水平略有升高，尿液中游离皮质醇水平也有所升高。利普塞特等人（1986）对 Vingerhoeds 等人最初报道的 4 代家庭进行了进一步的跟踪（1976）。清楚地证明了糖皮质激素抵抗的常染色体显性遗传。利普塞特等人（1986）认为糖皮质激素受体的突变是造成这一现象的原因，尽管也可以援引其他解释。家族中唯一的纯合子是先证者；其他血浆皮质醇水平升高和尿液游离皮质醇水平升高的人代表杂合子。先证者的父母是16世纪之前的血亲家庭的后裔。两个父母家庭世世代代都住得很近。这种皮质醇抵抗可能是迄今为止描述的可治疗高血压的最罕见原因。

Iida 等人报道，受影响的母亲和儿子患有原发性皮质醇抵抗和糖皮质激素受体减少（1985）。

布隆尼加德等人（1986）描述了一位患有受体介导的皮质醇抵抗的女性，表现为 24 小时平均血浆皮质醇水平升高和尿游离皮质醇升高。血浆 ACTH 浓度正常，但她对地塞米松的肾上腺抑制有抵抗力。没有出现库欣综合征的症状。患者有明显的疲劳症状。更年期发生在 43 岁。患者唯一的孩子是一个儿子，29 ，他有一段时间莫名疲劳，导致他呆在家里不去上学和上班。由于极度疲劳导致母亲只工作一半时间，怀疑患有艾迪生氏病，但发现尿皮质醇值升高而不是皮质醇功能减退症。布隆尼加德等人（1986）发现终末器官对皮质醇不敏感并不是由于受体浓度或配体亲和力降低所致。相反，该妇女和她的儿子表现出皮质醇受体的热稳定性增加，在睾丸女性化综合征患者的雄激素受体中也观察到这种现象（300068）。

兰伯特等人（1986）描述了一位患有多毛症、轻度男性化和月经困难的 26 岁女性的皮质醇抵抗。他们认为这种异常是常染色体显性遗传，因为她的父亲和两个兄弟的血浆皮质醇浓度升高，而地塞米松的反应通常不会抑制这种浓度。不存在高血压或低钾性碱中毒。先证者患有男性型头皮秃发。

纳瓦塔等人（1987）研究了一名患有糖皮质激素抵抗的 27 岁女性。由于血浆 ACTH 和血清皮质醇水平升高、尿皮质醇分泌增加、对地塞米松肾上腺抑制有抵抗力以及计算机断层扫描和闪烁扫描显示双侧肾上腺增生，最初认为她患有库欣病；然而，她没有库欣综合征的临床体征或症状。实验室研究表明，患者的糖皮质激素抵抗是由于受体对糖皮质激素的亲和力降低以及GCCR复合物与DNA的结合减少所致。

查曼达里等人（2008）回顾了原发性全身性糖皮质激素抵抗的临床方面、分子机制和影响。他们指出，临床范围很广，从无症状到雄激素过多症、疲劳和/或盐皮质激素过多的严重病例。导致该疾病的 GCCR 基因突变会损害糖皮质激素信号转导并降低组织对糖皮质激素的敏感性。随后下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的增加补偿了外周组织对糖皮质激素敏感性的降低，但以 ACTH 分泌过多相关病理为代价。对 GCCR 突变体功能缺陷的研究强调了整合的细胞和分子信号传导机制对于维持体内平衡和保护正常生理的重要性。

▼ 分子遗传学

在 Vingerhoeds 等人最初报道的受影响的亲属中（1976）患有全身性糖皮质激素缺乏症，Hurley 等人（1991）鉴定了 GCR 基因中的杂合错义突变（D641V; 138040.0001）。

在所有 3 名患有糖皮质激素耐药的荷兰亲属中，Karl 等人（1993）鉴定了 GCR 基因（138040.0002）中 4 bp 缺失的杂合性。

Bray 和 Cotton（2003）指出，NR3C1 基因中总共有 15 个错义、3 个无义、3 个移码、1 个剪接位点和 2 个选择性剪接突变与糖皮质激素耐药相关。还报道了该基因的十六种多态性。

▼ 异质性

休伊曾加等人（2000）描述了 5 名患有生化和临床皮质醇抵抗的患者。他们发现受体数量或配体亲和力和/或地塞米松抑制丝裂原诱导的细胞增殖的能力发生了变化。为了调查导致这些患者临床和生化图片的分子缺陷，他们使用 PCR-SSCP 序列分析筛选 GCCR 基因。这些患者中未发现 GCCR 基因改变。作者得出结论，从配体与 GCCR 蛋白结合开始，最终导致糖皮质激素反应基因表达的调节，或受体后缺陷或与其他核因子相互作用的级联事件中某处的改变，构成了以下疾病的病理生理学基础：这些患者的皮质醇抵抗。

▼ 发病机制

全身性糖皮质激素抵抗是由皮质醇信号传导受损引起的。这种缺陷导致下丘脑-垂体肾上腺轴的代偿性激活，从而导致下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌增加以及垂体循环ACTH的分泌增加。过多的 ACTH 分泌反过来会导致皮质醇、肾上腺盐皮质激素、脱氧皮质酮和皮质酮以及具有雄激素活性的肾上腺类固醇的分泌增加（Donner 等人总结，2013）。

▼ 进化

两种新世界灵长类动物，松鼠猴和狨猴，血浆皮质醇水平显着升高，但没有糖皮质激素过量的生理证据。克罗索斯等人（1982）表明他们的下丘脑-垂体-肾上腺轴对地塞米松的抑制具有抵抗力。他们研究了新世界猴和旧世界猴的循环单核细胞和培养的皮肤成纤维细胞中的糖皮质激素受体，发现尽管所有物种的受体含量相同，但两个新世界猴对地塞米松的结合亲和力明显降低。推测的突变一定发生在新旧世界灵长类动物分叉之后（大约 60 密尔前）和 2 个新世界物种转移之前（大约 15 密尔前）。糖皮质激素受体亲和力缺陷的人类疾病与新世界猴的疾病状态之间的区别在于，在人类疾病的严重形式中，钠潴留皮质激素（皮质酮和脱氧皮质酮）升高许多倍，产生高血压和低钾性碱中毒。新世界猴中不会出现盐皮质激素过量产生的情况，这可能是由于促肾上腺皮质激素对肾上腺皮质的过度刺激所致。

▼ 动物模型

抵抗皮质醇的例子是已知的；豚鼠是一种“皮质抵抗”动物。种（Vingerhoeds 等，1976）。