FANCONI 贫血，补充组 B； FANCB

FACB
范科尼全血细胞减少症，2 型； FA2

互补 B 组范可尼贫血是由染色体 Xp22 上的 FANCB 基因（300515） 突变引起的。

▼ 说明

范可尼贫血（FA） 是一种临床和遗传异质性疾病，会导致基因组不稳定。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。 FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变，表明 DNA 修复缺陷（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。

携带 FANCB 突变的患者通常会出现多种其他先天性异常，包括 VACTERL-H（见 314390）的一系列特征，包括椎体缺损、肛门闭锁、气管食管瘘、食管闭锁、桡骨或肾发育不良和脑积水。许多具有这些特征的患者在出现贫血之前就在婴儿早期死亡（McCauley et al., 2011）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

Zakrzewski 和 Sperling（1980） 在细胞杂交研究中观察到的互补表明至少存在 2 个孤立基因座，其中任一基因座的纯合性都可能导致 Fanconi 综合征。他们发现经典范可尼综合征的细胞与来自缺乏骨骼畸形的患者的细胞之间没有互补性。然而，来自晚发病例的细胞与来自早发病例的细胞互补。对丝裂霉素 C 细胞遗传学效应的敏感性是研究互补性的表型。根据可比较的互补研究，Duckworth-Rysiecki 等人（1985） 同样得出结论，至少有 2 个互补组。迪格韦德等人（1988） 表明，通过成纤维细胞融合研究建立的互补分组与 8-甲氧基补骨脂素/UVA 照射处理后半保守 DNA 合成率相关（Moustacchi 等，1987）。

由于该疾病的一般性质，FA 似乎是体细胞基因治疗的主要候选者。迪亚特洛夫-齐托等人（1990） 报道了通过小鼠 DNA 介导的基因转移到 FA 原代成纤维细胞中获得转染子的研究。这些研究再次证明了互补组 A 和 B 之间的差异。A 组细胞对交联剂的影响最敏感，其染色体畸变和 8-甲氧基补骨脂素光加成的细胞毒性均得到部分校正。相反，在用丝裂霉素C治疗后，只有染色体敏感性重新恢复到接近正常的水平。 B 组细胞的情况正好相反，即细胞对 MMC 的存活得到部分纠正，而 MMC 诱导的染色体畸变的频率仍然接近未转染细胞的频率。

王等人（1993）报道了一个谱系，其中 3 个同胞中的 4 名受影响的男性通过可能的携带者女性在一个家族的 2 代中相互联系，呈现出患有脑积水的 VACTERL 表型。 Hunter 和 MacMurray（1987）、Evans 等人之前曾报道过该家族（1989）和索默等人（1989）。王等人（1993） 发现该家族受影响的成员有自发的染色体断裂和重排，这表明一些 VACTERL-H 脑积水病例代表严重的范可尼贫血。

麦考利等人（2011） 报道了 4 名不相关的男性，其 VACTERL-H 的变异表现与 FANCB 基因突变相关。其中两例受影响的妊娠在 20 周时被终止。妊娠期间，1 名先证者在 15 周龄时死亡，1 名先证者在 2 岁零 10 个月时死亡。所有患者在子宫内或出生时均表现出多种先天性异常，包括宫内生长迟缓、耳朵畸形、椎骨异常、食管、十二指肠或肛门闭锁、脑室扩大、肾发育不全和桡骨发育不全。两人有心脏缺陷，2 人有气管食管瘘，2 人生殖器较小。只有活过婴儿期的患者才会出现贫血。研究的三名患者有染色体断裂的证据。其中两名患者的男性家庭成员具有相似的表型，两人均在出生后第一个月内死亡。其中一名患者属于 Hunter 和 MacMurray（1987） 以及 Wang 等人先前报道的家庭（1993） 具有 X染色体连锁的 VACTERL-H。

▼ 诊断

麦考利等人（2011）提出了FANCB的诊断标准。脑室扩大、拇指和桡骨缺失、拇指发育不良以及异常染色体断裂是主要特征。主要表现包括肾发育不全或肾道畸形、椎骨缺陷、胃肠道闭锁、性腺功能减退和生长迟缓。次要特征包括气管食管瘘、心脏畸形、肺叶缺陷、脑结构畸形、低位耳和 X 连锁隐性遗传。

▼ 分子遗传学

在患有补充 B 组范可尼贫血的个体中，Meetei 等人（2004） 发现了 FANCB 基因的突变，他们将其命名为 FAAP95（300515.0001-300515.0004）。他们用编码 FAAP95 的 cDNA 转染 FA 个体的淋巴母细胞，并证明对丝裂霉素 C（MMC） 的超敏性和 FANCD2（227646） 的单泛素化均恢复正常。这些数据证明FAAP95是与范可尼贫血互补组B相关的基因。Meetei等（2004） 表明有证据表明 BRCA2 基因（600185） 是互补组 B 的基础，正如 Howlett 等人的工作所表明的那样（2002），尚无定论。未报道 FANCB 细胞系与 BRCA2 互补，并且在另一个 FANCB 细胞系中未检测到 BRCA2 突变；此外，具有缺陷或耗尽的BRCA2的细胞显示出正常的FANCD2单泛素化，这与FANCB细胞不同，FANCB细胞显示出有缺陷的FANCD2单泛素化。

霍尔顿等人（2006） 研究了一个家庭，其中 2 个男性胎儿作为侄子和舅舅彼此有血缘关系，均呈现 VACTERL-H 表型（314390）。从先证者胎儿建立的成纤维细胞培养物显示，在用二环氧丁烷进行断裂研究时，在范可尼贫血细胞中观察到受影响范围内的染色体断裂数量增加。对先证者胎儿的母亲和外祖母进行的 X 失活研究显示，X 失活存在 100% 的偏差，这一特征在 FANCB 突变杂合子女性中始终存在。 Holden 等人对 FANCB 的 8 个编码外显子进行了筛选（2006） 鉴定出剪接位点突变（300515.0005）。对两位专性携带者女性（母亲和外祖母）的测序证实，她们是突变杂合子。

麦考利等人（2011） 发现呈现 VACTERL-H 表型的 10 个先证者中有 4 个在 FANCB 基因中存在突变（参见例如 300515.0006 和 300515.0007）。所有患者均为男性，所有未受影响的母亲外周血中都有偏向的 X 失活。