先天性胆汁酸合成缺陷，4； CBAS4

肝内胆汁淤积，三羟基前列腺酸向胆酸转化不良
胆汁中的三羟基前列腺酸

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明，这种胆汁酸合成的先天性缺陷（此处称为 CBAS4）是由编码 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶（AMACR；604489）的基因中的纯合突变引起的。染色体 5p13。

有关先天性胆汁酸合成缺陷的遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 607765。

▼ 临床特征

艾森等人（1972） 报道了 2 名患有肝内胆汁淤积和肝内胆管部分闭锁的婴儿兄弟，分别在 4 和 6 个月大时死亡。对 1 名儿童的胆汁酸分析显示，3-α-7-α-12-α-三羟基-5-β-胆甾坦-26-油酸（THCA） 水平升高。另一名无关的女性患者也患有胆汁淤积性黄疸，且 THCA 水平升高。胆汁酸通常在肝脏中通过胆固醇类固醇核的氢化和羟基化以及随后侧链的氧化来合成。在某些低等脊椎动物中，包括密西西比短吻鳄，胆固醇的侧链被氧化但不会降解，因此 THCA 本身就是一种主要胆汁酸。汉森等人（1975） 指出 Eyssen 等人报道的两兄弟（1972） 有其他先天性异常，包括额叶隆起、内眦赘皮和猿猴皱纹，可能代表另一种过氧化物酶体缺陷疾病（参见例如 Zellweger 综合征，214100；Bove 等，2000）。

汉森等人（1975） 报道了 2 名同胞患有新生儿黄疸、肝肿大和异常胆汁酸模式，与 Eyssen 等人报道的相似（1972）。 1 名接受检查的儿童肝外胆道系统明显。两名患者分别在 8 个月和 23 个月时死于肝硬化。质谱分析证实这两名患者的 THCA 水平升高，这与密西西比鳄中的水平相同。汉森等人（1975） 假设线粒体将 THCA 转化为胆酸存在缺陷，该缺陷以常染色体隐性模式遗传。

塞奎拉等人（1998） 报道了一名由双重近亲父母所生的亚洲婴儿，患有 C 型尼曼-匹克病（257220） 和过氧化物酶体 β-氧化缺陷。他被认为有两种明显的遗传缺陷。脂肪泻和脂溶性维生素吸收不良对胆汁酸治疗反应良好。

范·维尔德霍文等人（2001） 报道了一名患有轻度出血性疾病的女婴，服用维生素 K 后出现反应。对于一位死于“维生素 K 缺乏症”的哥哥来说，家族史很重要。对女孩的其他研究显示结合胆红素增加、肝酶异常、维生素 E 和 D 减少以及血红蛋白正常。肝活检显示巨细胞新生儿肝炎，偶尔缺乏胆管。没有胆管胆汁淤积，但尿液显示胆汁酸分泌增加，与胆汁淤积一致。极长链脂肪酸和降植酸是正常的，表明胆汁酸中间体的降解存在孤立的缺陷。与对照组相比，患者成纤维细胞在从 R-降植烷酸形成 CO2 方面存在缺陷，表明 2-甲基酰基-CoA 消旋酶水平存在过氧化物酶体 β-氧化缺陷。最后，免疫印迹分析显示，与对照组和她的父母相比，消旋酶蛋白的水平降低。

塞切尔等人（2003） 提供了 Van Veldhoven 等人报告的患者的随访情况（2001）。肝活检显示巨细胞转化、肝细胞坏死和过氧化物酶体数量减少。对尿液、血清和胆汁中胆汁酸的分析显示，THCA 浓度很高，与齐薇格综合征和密西西比短吻鳄中的浓度相似。患者口服胆酸治疗7年多，反应良好。对她已故兄弟肝脏接受者的尿液分析证实了同样的胆汁酸合成缺陷。

▼ 分子遗传学

Setchell 等人在胆汁酸合成缺陷和 THCA 水平升高的婴儿中进行了研究（2003） 鉴定出 AMACR 基因中的纯合突变（604489.0001）。一名较早出生的受影响同胞也患有这种突变，他在 6 个月大时死亡。

Sequeira 等人报道了一名胆汁酸合成缺陷的儿童（1998），费迪南德斯等人（2000） 鉴定出 AMACR 基因中的纯合突变（604489.0002）。