解聚素和金属蛋白酶结构域 12

解链蛋白酶-α, 小鼠, 同系物; MLTN

HGNC 批准的基因符号：ADAM12

细胞遗传学位置：10q26.2 基因组坐标（GRCh38）：10:126,012,391-126,388,477（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

为了分离与肌肉中表达的生育素相关的基因，Yagami-Hiromasa 等人（1995） 通过 PCR 使用退化引物从 smo 生肌细胞系制备了 cDNA，用于检测 fertilin-α 和 -β 之间的保守氨基酸（601533）。他们鉴定了 3 个新颖的小鼠序列，并将其称为 Meltrins。与早期肌肉分化的标志物肌生成素类似，小鼠meltrin-α在新生儿肌肉和骨骼中表达，并且其表达随着分化的诱导而急剧增加。免疫细胞化学定位和功能表达研究表明，meltrin-α 可能参与肌管形成。

吉尔平等人（1998） 用层粘连蛋白 β-2（150325） cDNA 筛选了酵母 2-杂交 cDNA 文库。他们分离出了一个人类基因，并将其命名为 ADAM12，即 小鼠 Meltrin-α 的人类同源物。他们发现了 2 种差异剪接同种型，一种较短的分泌型（ADAM12S） 和一种较大的膜结合型（ADAM12L），它们在 3 素末端发生分歧。 ADAM12L 更类似于 Meltrin-α；成熟的 881 个氨基酸蛋白质在其 C 末端含有一个跨膜结构域。成熟的 ADAM12S 718 个氨基酸蛋白没有跨膜结构域。两种形式均包含金属蛋白酶结构域、解聚素结构域和富含半胱氨酸的结构域，这些都是 ADAM 家族的特征成分。

▼ 基因功能

加利亚诺等人（2000） 通过 RT-PCR 和免疫印迹分析发现，肌肉再生过程中 Adam12 的表达增加，而其他 ADAM 的水平保持恒定。免疫荧光分析显示，再生的新形成的小肌纤维被染色，但正常的成体肌细胞却没有染色。 Galliano 等人使用人骨骼肌 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选，以人 ADAM12 的细胞质尾部为诱饵（2000） 确定肉豆蔻酰化 ADAM12 C 端一半的膜近端部分与肌肉特异性 α-肌动蛋白-2（ACTN2; 102573） 相互作用。加利亚诺等人（2000） 确定含有 ACTN2 结合位点的胞质 ADAM12 的过度表达会抑制小鼠成肌细胞融合。

▼ 测绘

吉尔平等人（1998） 使用荧光原位杂交将 ADAM12 基因定位到人类染色体 10q26.3。辐射杂交作图将该基因置于标记 D10S216 和 D10S575 之间。序列标记位点（WI-17472） 与 ADAM12 的 3 引物非翻译区的部分相同。

作者：FISH，Kurisaki 等人（2003） 将小鼠 Adam12 基因对应到染色体 7 的 F3 远端 F4 带。

▼ 动物模型

通过基因打靶，Kurisaki 等人（2003） 培育出 Adam12 缺陷小鼠。突变胚胎以预期的孟德尔比率发育；然而，30% 的无效幼崽在断奶前死亡。存活的纯合突变体表现正常并且具有生育能力。 Adam12缺失小鼠的大多数肌肉看起来正常，并且实验性损伤的骨骼肌的再生不受阻碍。在一些 Adam12 缺失的幼崽中，肩胛间棕色脂肪组织减少，尽管这种表型的外显率似乎较低。在一些纯合子中也发现颈部和肩胛间肌肉的形成受损。栗崎等人（2003） 假设 Adam12 可能通过相关的发育途径参与调节脂肪生成和肌肉生成。他们还发现，用佛波酯处理培养的空胚胎成纤维细胞，可减少肝素结合表皮生长因子样生长因子（HBEGF；126150）的胞外域脱落，表明该生长因子是 Adam12 的底物。

ADAM12 过表达已被证明可以防止 mdx 小鼠（杜氏肌营养不良症（DMD; 310200） 模型）中的肌细胞坏死（参见 DMD, 300377）。莫加达萨德等人（2003） 发现过度表达 ADAM12 的转基因小鼠仅表现出轻微的肌病变化，并在急性损伤后加速再生。在 mdx/ADAM12 转基因小鼠和 mdx 小鼠之间仅发现基因表达谱的微小变化，表明 mdx/ADAM12 肌肉可能在转录后发生显着变化。通过免疫染色和免疫印迹，Moghadaszadeh 等人（2003） 检测到 α-7B 整联蛋白（ITGA7; 600536） 和肌养蛋白（128240）（抗肌萎缩蛋白的功能同源物）的表达和突触外定位增加了 2 倍。肌营养不良蛋白相关糖蛋白的表达也增加。