豹斑综合征 1; LPRD1

心肌病、雀斑病
多发性雀斑样痣综合征

LEOPARD 综合征 1（LPRD1）是由染色体 12q24 上 PTPN11 基因（176876）的杂合突变引起的。

PTPN11 基因突变还会导致 Noonan 综合征 - 1（NS1；163950），这种疾病的特征与 LEOPARD 综合征的特征重叠。

▼ 说明

LEOPARD 是 Gorlin 等人列出的这种综合征表现的首字母缩写（1969）：多发性雀斑、心电图传导异常、眼距离过远、肺动脉瓣狭窄、生殖器异常、生长迟缓和感音神经性耳聋。

LEOPARD 综合征的遗传异质性

LEOPARD 综合征是一种遗传异质性疾病。另请参见 LEOPARD 综合征 2（LPRD2; 611554），由 RAF1 基因突变引起（164760），以及 LEOPARD 综合征 3（LPRD3; 613707），由 BRAF 基因突变引起（164757）。

▼ 临床特征

瓦尔特等人（1966）在一位母亲及其儿子和女儿身上发现了与全身性雀斑样痣相关的无症状心脏变化。儿子的心电图提示心肌梗塞。心导管检查显示，母亲患有轻度肺动脉狭窄。 Moynahan（1962）在 3 名无关患者（2 名女性，1 名男性）中描述了类似的全身性雀斑样痣。生长受到阻碍。一名女孩的一侧卵巢缺失，另一侧卵巢发育不全。男孩患有尿道下裂和睾丸未降。可能存在心内膜和心肌弹力纤维增生症。智力正常，但行为幼稚。 Matthews（1968）报告称，母亲和 2 个同父异母的孩子患有全身性雀斑、心电图改变和杂音。记录了男性间遗传的历史。 Forney 等人报道的心脏综合征中也存在雀斑样蛋白（参见二尖瓣关闭不全、传导性耳聋等；157800）。

Polani 和 Moynahan（1972）给出了 8 名患者及其家属的完整报告。他们对左侧梗阻性心肌病的发生印象深刻，而且他们的患者中没有一个是聋子。他们提出了“进行性心肌病雀斑样斑病”这一名称。对于这种疾病。圣约翰·萨顿等人（1981）报道了 11 名患者，其中 10 名男性，患有典型的肥厚性梗阻性心肌病和雀斑样痣。一切都是零星的。智力低下、耳聋、性腺和躯体幼稚症在这个系列中并不常见。 Senn 等人的 21 岁患者（1984）患有严重肥厚性梗阻性心肌病，需要对左心室进行手术以缓解严重梗阻。父母双方均未受影响；患者出生时两人均为 40 岁。 Peter 和 Kemp（1990）描述了一名 19 岁女性，她死于继发于胸部畸形的呼吸功能不全，加上先天性心脏缺陷，导致肺动脉高压。 Watson（1967）描述的牛奶咖啡斑和肺动脉瓣狭窄综合征是截然不同的（193520）。

Coppin 和 Temple（1997）对病情进行了回顾，并添加了 5 个病例，其中包括 Polani 和 Moynahan（1972）描述的其中一个病例的亲属。 Coppin 和 Temple（1997）指出，鉴于先前关于无雀斑样痣的雀斑样痣病的报道，区分 LEOPARD 综合征和 Noonan 综合征（163950）很困难。

沙姆萨迪尼等人（1999）描述了一名患有 LEOPARD 综合征的 18 岁伊朗女孩。临床表现包括雀斑、眼距过远、智力和生长迟缓、聋哑症以及头皮上的几处脱发。没有雀斑样痣或任何其他遗传性疾病的家族史。

施拉德等人（2009）报道了一名 LEOPARD 综合征患者，经基因分析证实（176876.0006），该患者在青春期出现皮肤和皮下组织的多发性颗粒细胞瘤。肿瘤组织的研究未发现 PTPN11 或 NF1（613113）基因杂合性丢失。对与其他综合征特征相关的多发性颗粒细胞瘤的文献综述表明，许多报道的病例还表现出神经心面皮肤综合征的特征，如雀斑样痣、隐睾、肺动脉狭窄、上睑下垂和身材矮小。

莱曼等人（2009）报道了一名 37 岁女性，经基因证实患有 LEOPARD 综合征，她患有肥厚性心肌病、多发性雀斑、耳聋、生长迟缓、眼距过远和斜视。广泛的心脏检查显示双心室心尖肥大、右心室纤维化和冠状动脉扩张。肺动脉狭窄不是一个特征。

▼ 诊断

迪吉利奥等人（2006）通过分子分析，10 名临床怀疑在一岁内患有 LEOPARD 综合征的婴儿中，有 8 名（80%）确诊为 LEOPARD 综合征。在对母亲进行评估后，另一名患者随后被发现患有 I 型神经纤维瘤病（NF1；162200）。对 8 名 PTPN11 突变 LS 患者的临床特征进行回顾，发现 100% 具有特征性面部特征，87% 具有肥厚性心肌病，75% 具有牛奶咖啡斑。常见的面部特征包括距离过远（100%）、畸形耳朵（87%）和耳轮过折叠的低位耳朵（50%）。六名（75%）患者存在胸部骨骼异常。

▼ 遗传

戈尔林等人（1969）提出了显性遗传的证据。

▼ 分子遗传学

迪吉利奥等人（2002）在 9 名 LEOPARD 综合征患者（包括一对母女）和 2 名患有多处牛奶咖啡斑的努南综合征儿童中筛查了 PTPN11 基因突变，该基因已知在努南综合征中发生突变。在 11 名患者中的 10 名中，他们发现了 2 种突变中的一种：tyr279 突变为 cys（Y279C；176876.0005）或 thr468 突变为 met（T468M；176876.0006）。

Yoshida 等人在 6 名日本 LEOPARD 综合征患者中，有 4 名患者（2004）鉴定了 3 个杂合错义突变中的 1 个：Y279C、ala461 变为 thr（A461T；176876.0020），或 gly464 变为 ala（G464A；176876.0021）。

卡利达斯等人（2005）对3个家系进行了PTPN11突变筛查和连锁分析，每个家系均发生了3代LEOPARD综合征。发现一个家族携带一种新突变（Q510P；176876.0022）。在其他 2 个家族中未观察到序列变异，负 lod 分数排除了与 PTPN11 位点的连锁，表明 LEOPARD 综合征具有遗传异质性。

塔尔塔利亚等人（2006）表明，反复引起 LEOPARD 综合征的 Y279C（176876.0005）和 T468M（176876.0006）氨基酸取代导致 SHP2 催化活性丧失，从而确定了此类错义 PTPN11 突变的先前未被识别的行为。

康塔里迪斯等人（2006）检查了导致 LEOPARD 综合征的 PTPN11 突变的酶学特性，发现与引起 Noonan 综合征和肿瘤的激活突变相比，LEOPARD 综合征突变体具有催化缺陷，并充当干扰生长因子/的显性失活突变。 ERK-MAPK（参见 176948）介导的信号传导。分子模型和生化研究表明，LEOPARD 综合征突变控制 SHP2 催化结构域并导致 SHP2 开放、失活形式。康塔里迪斯等人（2006）得出结论，LEOPARD 综合征的发病机制与 Noonan 综合征不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。

卡瓦哈尔-维加拉等人（2010）生成了来自 2 名无关 LEOPARD 患者的诱导多能干细胞（iPSC），这些患者的 PTPN11（176876.0006）中 T468M 突变为杂合子。 iPSC 被广泛表征并产生多种分化的细胞谱系。 LEOPARD 综合征患者的主要疾病表型是肥厚性心肌病。卡瓦哈尔-维加拉等人（2010）表明，与源自人胚胎干细胞或野生型 iPSC 的心肌细胞相比，体外源自 LEOPARD 综合征 iPSC 的心肌细胞更大，具有更高程度的肌节组织，并且 NFATC4（602699）优先定位在细胞核中来自一名 LEOPARD 综合征患者的健康兄弟。这些特征与潜在的肥大状态相关。卡瓦哈尔-维加拉等人（2010）还提供了对可能促进疾病表型的信号通路的分子见解。卡瓦哈尔-维加拉等人（2010）表明，随着时间的推移，碱性成纤维细胞生长因子治疗增加了几种细胞系中 ERK1/2 的磷酸化水平，但在 LEOPARD 综合征 iPSC 中没有类似的效果，尽管 LEOPARD 综合征 iPSC 中的基础磷酸化 ERK 水平高于其他细胞系。

▼ 基因型/表型相关性

利蒙格利等人（2008）研究了 24 名 LEOPARD 综合征患者，其中 16 名患者有 PTPN11 基因突变，2 名患者有 RAF1 基因突变，6 名患者未发现突变。没有 PTPN11 突变的患者表现出猝死家族史、左心房尺寸增大和心律失常的频率明显更高，并且似乎有更高的不良心脏事件风险。三名 PTPN11 基因外显子 13 发生突变的患者患有严重的双心室梗阻性 LVH，并伴有早期出现的心力衰竭症状，这与之前的观察结果一致。

▼ 历史

在一个母亲和两个女儿患有多发性雀斑综合征的家庭中，Ahlbom 等人（1995）证明该基因座与 1 型神经纤维瘤病基因座（NF1; 613113）无关。吴等人（1996）描述了一名 32 岁女性的 NF1 基因外显子 18 中存在从头错义突变（M1035R），该女性之前曾被误诊为 LEOPARD 综合征。