叉头框蛋白 E1; FOXE1

叉头框蛋白，果蝇，同源物样 15； FKHL15
甲状腺转录因子 2； TTF2
TITF2

HGNC 批准的基因符号：FOXE1

细胞遗传学位置：9q22.33 基因组坐标（GRCh38）：9:97,853,226-97,856,717（来自 NCBI）

▼ 说明

FOXE1 属于叉头框蛋白（FOX）转录因子大家族，具有保守的翼状螺旋 DNA 结合域（Venza et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

“叉头”该基因家族最初在果蝇中发现，编码具有保守的 100 个氨基酸 DNA 结合基序（称为“叉头结构域”）的转录因子。查德威克等人（1997）从富含 9q22 转录本的 cDNA 文库中分离出 FKHL15 cDNA。预测的 376 个氨基酸的 FKHL15 蛋白包含一个 19 个残基的聚丙氨酸束和 2 个位于叉头结构域侧翼的推定核定位信号。 Northern 印迹分析在多种组织中检测到单个 4.5 kb FKHL15 mRNA，在其他组织中检测到多个 FKHL15 转录本。

克利夫顿-布莱等人（1998）通过数据库检索发现大鼠TTF2基因与FKHL15有90%以上的同源性。 FKHL15 3-prime UTR 特异的探针检测到在甲状腺组织中高度表达的 5.3-kb 转录物，以及在甲状腺和睾丸中均发现的第二个 3.2-kb 转录物。

▼ 基因结构

克利夫顿-布莱等人（1998）发现 FKHL15 基因由单个外显子组成。

▼ 测绘

查德威克等人（1997）通过体细胞杂交分析并将 FKHL15 基因包含在对应到该区域的粘粒中，将 FKHL15 基因定位于 9q22。

▼ 基因功能

甲状腺器官发生涉及源自咽底后部区域的正中内胚芽的背尾迁移。甲状腺原基迁移到第四咽袋之间的区域并最终与其融合。成人甲状腺由来自所有 3 个胚层的细胞组成，但负责甲状腺激素生物合成的甲状腺滤泡细胞（TFC）似乎主要来自中原基，尽管也有来自咽袋内胚层的贡献也已被提出（Manley 和 Capecchi，1998）。功能分化（如甲状腺球蛋白表达所示）发生在迁移后的 TFC 中，表明迁移和功能分化可能是相互排斥的。三种转录因子 TTF1（NKX2-1; 600635）、TTF2 和 PAX8（167415）从甲状腺形态发生开始就存在。 TTF2也在大部分前肠内胚层、参与上颚形成的颅咽外胚层和Rathke囊中表达，从胚胎（E）8-8.5天到E13.5在这些位点短暂表达。编码 TTF2 的 mRNA 在 TFC 前体中在迁移后和分化前下调（De Felice 等人总结，1998）。德费利斯等人（1998）报道 Zannini 等人（1997）表明TTF2参与促进迁移过程或抑制TFC的分化直到迁移发生。因此，德费利斯等人（1998）预测TTF2的缺失将导致甲状腺原基迁移的改变和/或早熟的功能分化。

布兰卡乔等人（2004）报道 Foxe1 在小鼠皮肤毛囊下部未分化区室中特异性表达，表达时间和位点与 Shh（600725）信号通路的激活平行。 Foxe1蛋白也在人类和小鼠基底细胞癌中表达，其中hedgehog信号传导被组成性激活，而在正常表皮和鳞状细胞癌中检测不到。小鼠皮肤中显性失活形式的 Gli2（165230）表达导致毛囊中 Foxe1 表达的完全抑制，而转录活性的 Gli2 则刺激 Foxe1 启动子的活性。移植到免疫缺陷小鼠身上的 Foxe1 缺失皮肤显示出薄而卷曲的皮毛，以及迷失方向、错位和形状异常的毛囊。布兰卡乔等人（2004）得出结论，Bamforth-Lazarus 综合征的缺陷是由于毛囊中 FOXE1 功能的改变造成的，并且与受影响个体中存在的全身缺陷无关。他们进一步假设 Foxe1 是毛囊形态发生中 Shh/Gli 通路的下游靶标，在正确毛囊进入真皮和皮下组织的方向中发挥着至关重要的作用。

为了深入了解人类甲状腺发育和甲状腺发育不全相关的畸形，Trueba 等人（2005）研究了人类发育过程中 PAX8、TITF1 和 FOXE1 基因的表达模式。 PAX8和TITF1首先在中甲状腺原基中表达。有趣的是，PAX8也在甲状舌管和上鳃体中表达。人类 FOXE1 表达的检测晚于小鼠。 PAX8还在发育中的中枢神经系统和肾脏中表达，包括输尿管芽和主集合管。 TITF1 在腹侧前脑和肺中表达。在口咽上皮和胸腺中检测到 FOXE1 表达。这些基因在人类中的表达模式与小鼠中报道的表达模式存在一些差异；一旦甲状腺芽在咽底分化，Pax8、Titf1 和 Foxe1 就会在小鼠甲状腺芽中表达。作者得出结论，这 3 个基因的表达模式与携带相应基因突变的患者中观察到的表型密切相关。

文扎等人（2011）鉴定出人类 MSX1（142983）和 TGFB3（190230）作为 FOXE1 的直接靶基因，它们是正确形成上颚所必需的。野生型 FOXE1（而非具有叉头结构域突变的 FOXE1）直接结合 MSX1 和 TGFB3 启动子中的 FOXE1 结合基序，并驱动 MSX1 和 TGFB3 报告基因的表达。

▼ 分子遗传学

班福斯-拉撒路综合症

克利夫顿-布莱等人。 Bamforth 等人（1998）证明，FKHL15 基因（人类的小鼠 Titf2 基因同源物）在 2 名同胞中发生纯合突变（A65V；602617.0001），患有甲状腺发育不全、腭裂和后鼻孔闭锁，这一点先前由 Bamforth 等人报道（1989）；参见 Bamforth-Lazarus 综合征（BAMLAZ; 241850）。尖头或卷发也是一个特征，会厌分叉也是一个特征。兄弟俩两次怀孕以及另一起报道的 Bamforth-Lazarus 综合征病例中都出现了羊水过多，这可能是由后鼻孔闭锁引起的。

Castanet 等人在 2 名患有先天性甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化和腭裂的兄弟中（2002）鉴定了 FOXE1 基因错义突变的纯合性（S57N; 602617.0002）。作者指出，这些患者的临床表型不完整，缺乏后鼻孔闭锁和会厌裂。

Baris 等人在一名患有 Bamforth-Lazarus 综合征的女孩中（2006）鉴定了 FOXE1 基因中错义突变（R102C; 602617.0003）的纯合性。该患者患有先天性甲状腺功能减退症、双侧后鼻孔闭锁、腭裂和尖刺状毛发，但并未患有甲状腺疾病。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明，与 Bamforth-Lazarus 综合征相关的 FOXE1 叉头结构域内的错义突变，包括 A65V、S57N 和 R102C，减少或消除了 MSX1（142983）和 TGF-β-3（TGFB3; 190230）的 FOXE1 依赖性上调，两者都是正确形成味觉所必需的。相反，将 FOXE1 聚丙氨酸延伸段的长度减少到 11 到 14 个残基之间对其转录活性没有影响。具有叉头结构域突变的 FOXE1 无法结合 MSX1 和 TGFB3 启动子中的 FOXE1 基序。

一名 18 岁男子，由近亲父母所生，与 BAMLAZ、Sarma 等人（2022）在 FOXE1 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.141dupC; 602617.0005）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在他的父母和未受影响的同胞中以杂合状态存在。

甲状腺非髓样癌 4

Pereira 等人在一名 57 岁时患有甲状腺乳头状癌（PTC）和淋巴结转移（NMTC4; 616534）的先证者中（2015）在 FOXE1 基因中发现了 ala248-to-gly（A248G; 602617.0004）杂合突变。该突变随着家族中的疾病而分离。在功能研究中，A248G 突变促进细胞增殖和迁移。两名受影响的家庭成员也携带 BRAF V600E 突变（164757.0001）。佩雷拉等人（2015）还在 80 名无关的葡萄牙人中发现了 1 名男性患者的 A248G 突变，该患者患有明显散发的 NMTC。该患者在 24 岁时患上 PTC 并伴有淋巴结转移。

关联待确认

甲状腺发育不全

卡雷等人（2007）分析了 115 名甲状腺发育不全患者（参见 CHNG1, 275200）和 129 名对照者的 FOXE1 丙氨酸束长度。他们发现 16/16 和 16/14 基因型与甲状腺发育不全呈负相关（OR，0.39；p = 0.0005），这表明具有 16 个丙氨酸的 FOXE1 可防止甲状腺发育不全的发生；通过对 39 名亲先证者三人组的传递不平衡分析证实了保护作用。相反，14/14 基因型与甲状腺发育不全的风险增加相关（OR，2.59；p = 0.0005）。表达研究表明，具有 16 个丙氨酸的 FOXE1 的转录活性比具有 14 个丙氨酸的 FOXE1 高 1.55 倍（p 小于 0.003）； FOXE1 的核定位不受影响。卡雷等人（2007）表明 FOXE1 丙氨酸束长度调节甲状腺发育不全的遗传易感性。

非综合征性口面裂

非综合征性口颌裂是一种常见的复杂出生缺陷，由遗传和环境因素和/或它们的相互作用引起。在来自哥伦比亚、美国和菲律宾的唇腭裂（CL/P；参见 119530）家庭队列中，Moreno 等人（2009）测试了跨越 9q22-q33 的 397 个 SNP 的关联性。显着的 SNP 和单倍型关联信号将区间缩小到包含 FOXE1、C9ORF156 和 HEMGN（610715）的 200 kb 区域。关联结果在欧洲血统的 CL/P 家族中得到了重复；当所有群体合并时，2个最相关的SNP，rs3758249（P = 5.01E-13）和rs4460498（P = 6.51E-12），位于包含FOXE1的70-kb高连锁不平衡块内。白种人和亚洲人的关联信号分别聚集在 FOXE1 的 5 素数和 3 素数处。孤立性腭裂（CP）也与之相关，表明 FOXE1 可能在 2 个被认为在遗传上不同的表型中发挥作用。 Foxe1 表达于鼻内侧和上颌突融合的上皮细胞中。 FOXE1 的突变筛选在高度保守的氨基酸上鉴定出 2 个家族特异性错义突变（ile59 变为 Ser，pro208 变为 arg）。尽管计算机程序预测这两种突变都是良性的，但它们都接近先前发现的有害突变。作者得出结论，FOXE1 可能是 CL/P 和 CP 的主要基因。

▼ 动物模型

叉头/翼螺旋转录因子家族的许多成员是胚胎发生的关键调节因子（Kaufmann 和 Knochel 总结，1996）。甲状腺转录因子-2（TTF2）是一种含有叉头结构域的转录因子，由 Zannini 等人克隆（1997）并且小鼠基因，指定为 Titf2，被对应到染色体 4。De Felice 等人（1998）表明Titf2缺失突变小鼠表现出腭裂和舌下腺或完全缺失甲状腺。因此，Titf2-/-突变导致新生儿甲状腺功能减退症，与人类甲状腺发育不全相似。在每 3,000 名或 4,000 名新生儿中就有 1 名被检测出先天性甲状腺功能减退症，其中 80% 要么有异位、较小的舌下甲状腺，要么没有甲状腺组织（Toublanc，1992）。尽管有少数复发性家族性甲状腺发育不全病例（218700）的报道，但大多数病例都是散发的。

文扎等人（2011）发现，与 Foxe1 +/- 胚胎相比，14 天的 Foxe1 -/- 小鼠胚胎在上颌磨牙牙间充质和前腭架上皮细胞中几乎分别缺乏 Msx1 和 Tgfb3 表达。

▼ 历史

Wiese等人通过以大鼠HNF3A（602294）叉头结构域为探针筛选人胎脑cDNA文库（1997）鉴定了他们认为是转录因子叉头家族的新成员，他们将其称为 HFKL5，后来被 HUGO 基因命名委员会指定为 FOXE2。正如 Wiese 等人所描述的（1997），全长 cDNA 编码推导的 500 个氨基酸的蛋白质，计算分子量约为 55 kD。该蛋白在叉头结构域中与叉头家族的其他成员几乎没有同源性。 Northern 印迹分析在所有测试的胎儿和成人组织中检测到 4.4-kb 转录物。原位杂交研究检测到分化的胎儿和成人神经元中的表达，但未检测到未分化神经元中的表达，例如脑室周围基质中的神经元。在各种组织的神经元衍生细胞中也检测到表达，例如肠道的副交感神经节，以及肝细胞、淋巴组织细胞和肾小管细胞的子集。尽管 Wiese 等人（1997）指出 HFKL5 基因对应到染色体 22，Scott（2007）发现人类基因组构建 36.2 不支持这种映射。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 班福斯-拉扎鲁斯综合症
福克斯1、ALA65VAL

两兄弟患有甲状腺发育不全、腭裂和后鼻孔闭锁综合征（BAMLAZ; 241850），最初由 Bamforth 等人报道（1989），克利夫顿-布莱等人（1998）鉴定了核苷酸 196 处的错义突变的纯合性，导致 TTF2 蛋白的预测结构中密码子 65（A65V）处的丙氨酸替换为缬氨酸。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明 FOXE1 叉头结构域内的错义突变（包括 A65V）减少或消除了 MSX1（142983）和 TGF-β-3（TGFB3; 190230）的 FOXE1 依赖性上调，这两者都是正确的上颚形成所必需的。

.0002 班福斯-拉扎鲁斯综合症
FOXE1、SER57ASN

卡斯塔内特等人（2002）描述了 2 名近亲父母所生的男性同胞，患有先天性甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化和腭裂（BAMLAZ; 241850）。与之前的病例不同，这些患者的临床表型不完整，缺乏后鼻孔闭锁和会厌裂。它们对于 169G-A 转变是纯合的，预计这会导致 FOXE1 叉头 DNA 结合域中的 ser57 到 asn（S57N）取代。突变蛋白表现出 DNA 结合受损和转录功能部分丧失。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明 FOXE1 叉头结构域内的错义突变（包括 S57N）减少或消除了 MSX1（142983）和 TGF-β-3（TGFB3; 190230）的 FOXE1 依赖性上调，这两者都是正确的上颚形成所必需的。

.0003 班福斯-拉扎鲁斯综合症
FOXE1、ARG102CYS

巴里斯等人（2006）报道了一名患有 Bamforth-Lazarus 综合征（BAMLAZ; 241850）的女孩，她患有先天性甲状腺功能减退症、双侧后鼻孔闭锁、腭裂和尖头发，但没有患有甲状腺疾病。甲状腺超声检查和计算机断层扫描检查表明甲状腺组织位于在位，但生化测量和放射性同位素扫描显示其无功能。该孩子在核苷酸 304 处发生 C 到 T 转变是纯合的，导致密码子 102（R102C）处发生精氨酸到半胱氨酸的突变，密码子 102 是 FOXE1 叉头 DNA 结合域内高度保守的残基。她的土耳其近亲父母是未受影响的杂合子，并且在 100 个对照染色体中未检测到该突变。与其位置一致，R102C 突变体 FOXE1 蛋白显示出 DNA 结合丧失并且转录失活。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明FOXE1叉头结构域内的错义突变，包括R102C，减少或消除了FOXE1依赖性的MSX1（142983）和TGF-β-3（TGFB3; 190230）的上调，这两者都是正确的上颚形成所必需的。

.0004 甲状腺癌，非髓样，4
FOXE1、ALA248GLY

Pereira 等人在一名 57 岁时患有甲状腺乳头状癌（PTC）和淋巴结转移（NMTC4; 616534）的先证者中（2015）在 FOXE1 基因中发现了一个杂合的 c.743C-G 颠换，导致 ala248-to-gly（A248G）取代。公共数据库中未发现该变体。其他三名家庭成员也携带该变异：先证者的表弟在 72 岁时被诊断出患有 PTC，此外还患有其他肿瘤；他的近亲妻子患有卵巢癌；先证者的妹妹在 57 岁时出现 PTC，并于 2 年后出现淋巴结转移。先证者的父亲是义务携带者，但已去世。 A248G 突变也在 80 名患有明显散发性 NMTC 的无关患者中的一名无关患者中被发现。该患者在 24 岁时患上 PTC 并伴有淋巴结转移。功能研究表明，在突变蛋白存在的情况下，细胞生长和迁移会增加。佩雷拉等人（2015）还在 80 名无关的葡萄牙人中发现了 1 名男性患者的 A248G 突变，该患者患有明显散发的 NMTC。该患者在 24 岁时患上 PTC 并伴有淋巴结转移。

.0005 班福斯-拉扎鲁斯综合征
FOXE1，1-BP DUP，141C

Sarma 等人在一名 18 岁男性中，由近亲结婚生，患有 Bamforth-Lazarus 综合征（BAMLAZ；241850）（2022）鉴定了 FOXE1 基因中 1 bp 重复（c.141dupC, NM_004473.4）的纯合性，导致移码和提前终止（Leu49ProfsTer75）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。未进行功能研究。