ELAC核糖核酸酶Z 2； ELAC2

ELAC，大肠杆菌，同源物，2
HPC2
核糖核酸酶 Z，长型
RNase ZL

HGNC 批准的基因符号：ELAC2

细胞遗传学位置：17p12 基因组坐标（GRCh38）：17:12,991,612-13,018,027（来自 NCBI）

▼ 说明

ELAC2 编码长形式的 RNase Z（EC 3.1.26.11），这是一种核酸内切酶，负责从 tRNA 前体中去除 3-prime 延伸，这是 tRNA 生物合成中的一个重要步骤。选择性转录起始负责将 RNase Z（L）双重靶向细胞核和线粒体（Rossmanith, 2011）。

▼ 克隆与表达

Tavtigian 等人通过在犹他州高危家庭中与前列腺癌相关的染色体 17p 区域进行定位克隆，（2000, 2001）鉴定了 HPC2/ELAC2 基因。他们从 EST、杂交选择克隆和 5-prime RACE 产品的组合中组装了人类和小鼠 ELAC2 cDNA 序列。推导的人类蛋白质含有 826 个氨基酸，具有预测的金属依赖性水解酶结构域，该结构域在真核生物、古细菌和真细菌中是保守的。其序列与 2 个蛋白质家族具有相似性，即 PSO2/SNM1 DNA 链间交联修复蛋白（参见 DCLRE1A；609682）和 mRNA 3 引物末端切割和聚腺苷酸化特异性因子的 73-kD 子单元（CPSF73；606029）。 RNA 印迹分析揭示了大约 3 kb 的单个 ELAC2 转录本。在所有测试的组织中都检测到了转录本，其中睾丸中的表达量最高。

Rossmanith（2011）使用 PCR 从 HeLa 细胞中克隆了 RNase ZL。推导的全长 826 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体定位信号，并具有从残基 28 开始的预测重叠核靶向信号。Rossmanith（2011）指出全长 RNase ZL 的起始密码子处于次优环境中为。在更有利的情况下，假定的下游起始密码子将编码缺乏线粒体定位信号的前 15 个残基的 N 末端截短的蛋白质。在转染的 HEK293 细胞和 143B 骨肉瘤细胞中，C 端荧光标记的 RNase ZL 定位于线粒体和细胞核，但不定位于细胞质。相反，RNase ZS（ELAC1；608079）主要定位于细胞质。

布热兹尼亚克等人（2011）发现表位标记的 ELAC2 定位于转染的人类细胞系中的细胞核和线粒体。内源性 ELAC2 也定位于人类细胞系的细胞核和线粒体。

▼ 测绘

塔夫蒂吉安等人（2001）在染色体 17p 上鉴定出 ELAC2 基因，间隔约为 1.5 Mb，两侧为 17-MYR0024 和 D17S936。徐等人（2001）给出 17p11 作为 HPC2/ELAC2 基因的位置。

▼ 基因功能

Rossmanith（2011）使用突变型 RNase ZL 构建体，其第一个起始密码子在比野生型更有利的起始环境中，以及编码缺乏前 15 个 N 末端氨基酸的 RNase ZL 的构建体，表明起始密码子的替代使用RNase ZL 导致线粒体或核定位。 Rossmanith（2011）假设 RNase ZL 在核和线粒体编码 tRNA 的 3 引物末端成熟中发挥作用。

Brzezniak 等人使用 RT-PCR 和 Northern blot 分析（2011）发现沉默人类 ELAC2 基因会导致一些带有未加工的 3 引物末端的线粒体 tRNA 前体的积累。 MRPP1（TRMT10C; 615423）编码线粒体 RNase P（一种 5 引物 tRNA 前体加工酶）的子单元，其沉默会导致具有未加工的 5 引物和 3 引物末端的 tRNA 前体积累。布热兹尼亚克等人（2011）得出结论，tRNase Z 优先在 RNase P 之后起作用，并且只能处理已经在 tRNA 5 引物末端切割的 RNA。

▼ 分子遗传学

遗传性前列腺癌2

在犹他州早发性前列腺癌（HPC2; 614731）高风险家庭中，Tavtigian 等人（2000, 2001）鉴定了 ELAC2 基因中与前列腺癌诊断相关的 2 个常见错义变异：第 217 位氨基酸（S217L; 605367.0001）处的血清到亮氨酸的变化，以及氨基酸 217 处的丙氨酸到苏氨酸的变化。氨基酸 541（A541T；605367.0002）。

在未选择家族史的病例样本中，Rebbeck 等人（2000）研究了 Tavtigian 等人鉴定的 2 个错义变体的关系（2000）患有前列腺癌的可能性。他们研究了 359 名前列腺癌受试者和 266 名年龄和种族相匹配的男性对照受试者。在对照受试者中，thr541 频率为 2.9%，leu217 频率为 31.6%，不同种族群体的频率没有显着差异。 Thr541 仅在也携带 leu217 的男性中观察到。携带 leu217/thr541 变异的男性患前列腺癌的可能性增加（比值比 = 2.37；95% 置信区间 1.06-5.29）。这种风险也因家族史或种族而没有显着差异。据估计，在所研究的一般人群中，HPC2/ELAC2 的基因型会导致 5% 的前列腺癌。

为了研究 HPC2 与前列腺癌风险之间的关系，Xu 等人（2001）进行了以下分析：（1）对 159 个遗传性前列腺癌家系中 HPC2 基因 17p11 内及其周围的 6 个标记进行连锁研究；（2）对93名遗传性前列腺癌先证者进行该基因所有编码外显子的突变筛查分析；（3）对 159 名遗传性前列腺癌先证者、249 名散发性前列腺癌患者和 222 名未受影响的男性对照受试者中常见的 HPC2 错义变异进行基于家庭和人群的关联研究。根据发病年龄、受影响成员数量、男性之间的疾病遗传或种族等特征，在总样本或任何谱系子集中没有发现关联的证据。此外，通过对 93 名 HPC 先证者的所有 HPC2 外显子进行突变分析，仅鉴定出 2 个先前报道的错义变化，S217L 和 A541T。徐等人（2001）得出的结论是，考虑到遗传异质性、表型和不完全外显率对连锁和关联研究的影响，结果不能排除该位点上存在高外显性前列腺癌基因的可能性，该基因仅在少数情况下分离的血统。他们也不能排除前列腺癌修饰基因带来的风险低于报道的风险。

维斯普里尼等人（2001）研究了 S217L 和 A541T 变体是否可以为男性进行活检以评估血清前列腺特异性抗原（PSA; 176820）水平升高（4.0 ng/ml 或以上）预测前列腺癌的存在提供信息。）。他们对来自同一人群的未经选择的女性对照人群进行了基因分型。 HPC2 A541T 等位基因在前列腺癌男性（6.3%）、其他前列腺疾病男性（6.8%）和健康女性（6.3%）中的患病率相似。作者得出的结论是，HPC2 基因分型不太可能成为 PSA 的有用辅助手段，用于预测无症状男性中活检检测到的前列腺癌的存在。

塔夫蒂吉安等人（2001）在 2 个犹他州前列腺癌高危家族的 ELAC2 基因中发现了另外 2 个突变：插入/移码突变（1641insG; 605367.0003）和错义突变（R781H; 605367.0004）。

罗克曼等人（2001）在 66 个芬兰遗传性前列腺癌家族中筛查了 ELAC2 基因的突变。发现了几种序列变体，包括一种新的外显子变体（E622V；605367.0005），但没有一个突变被截断。然后，他们分析了 1,365 名个体中 3 个错义突变的频率，其中包括 107 名遗传性和 467 名未经选择的前列腺癌患者、223 名良性前列腺增生患者（600082）和 568 名健康男性对照。 S217L（605367.0001）和 A541T（605367.0002）的前列腺癌风险并未显着升高，尽管后者与良性前列腺增生相关。 E622V 变体的人群患病率为 1.0%，但在前列腺癌病例中的频率明显更高（3.0%，比值比，2.94；95% CI，1.05-8.23）。罗克曼等人（2001）得出结论，ELAC2 截短突变在 HPC 中很少见，但罕见的变异需要作为一般人群中前列腺癌的危险因素进行额外的研究。

在梅奥诊所的一项研究中，Wang 等人（2001）同样得出结论，ELAC2 基因的改变在 HPC 的遗传易感性中发挥有限的作用。患者（32.3%）和对照组（31.8%）的 leu217 变异频率相似，thr541 变异的频率也相似。此外，他们发现 leu217 和 thr541 的联合作用没有关联。

在一项针对多巴哥非洲裔加勒比男性的研究中，Shea 等人（2002）指出在病例和对照中不存在 ELAC2 突变，并且 ELAC2 多态性与前列腺癌之间缺乏关联。他们得出的结论是，ELAC2 不会显着导致该人群前列腺癌患病率的升高。

联合氧化磷酸化缺陷 17

Haack 等人发现，来自 3 个不相关家庭的 5 名合并氧化磷酸化缺陷 17（COXPD17; 615440）的患者表现为严重的婴儿期肥厚型心肌病（2013）鉴定了 ELAC2 基因中的复合杂合或纯合突变（605367.0006-605367.0009）。最初的突变是通过外显子组测序发现的。除了导致 3 名患者儿童期死亡的心肌病外，受影响的个体还存在肌张力低下、乳酸性酸中毒、生长不良和精神运动发育迟缓。对患者骨骼肌的生化研究显示线粒体复合物 I 活性降低；一些细胞还表现出复合物 IV 的减少。患者组织样本显示未加工的 mt-tRNA 中间体的积累，可以通过野生型 ELAC2 的表达来挽救。研究结果与 mt-tRNA 的 3 引物末端加工受损一致。尽管成熟 mt-tRNA、mt-mRNA 和 mt-rRNA 的水平正常，但患者细胞显示未加工的 mt-mRNA 和 mt-rRNA 前体水平增加，并且线粒体蛋白减少的证据。哈克等人（2013）的结论是，ELAC2 的 RNase Z 活性受损，通过干扰正常的线粒体转录，导致细胞能量代谢的致命失败。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 遗传性前列腺癌，2
ELAC2、SER217LEU

雷贝克等人（2000）证明携带 Tavtigian 等人鉴定的 2 种常见错义变体中的一种或两种的个体患前列腺癌（HPC2; 614731）的风险增加（2000）：ser217-to-leu（S217L）多态性的 leu217 等位基因和 ala541-to-thr（A541T）多态性的 thr541 等位基因（605367.0002）。 A541T 错义变体位于保守的组氨酸基序附近，表明 thr541 等位基因的存在可能对该基因编码的蛋白质的功能产生有害影响。

藤原等人（2002）在由 350 名前列腺癌患者、242 名男性对照人群和 114 名男性低风险对照组成的日本队列中对 S217L 和 A541T 变体进行了基因分型。与对照组相比，患者中 leu217 和 thr541 等位基因的携带频率更高，并且日本人中与这些变异相关的比值比高于白种人。 leu217 和 thr541 多态性在日本人中比在白种人中少见，但两者都会显着增加日本人患前列腺癌的风险。

.0002 遗传性前列腺癌，2
ELAC2、ALA541THR

Rebbeck 等人讨论了 ELAC2 基因中的 ala541-to-thr（A541T）突变，该突变在前列腺癌风险增加的个体（HPC2; 614731）中以复合杂合状态发现（2000），参见 605367.0001。

Camp 和 Tavtigian（2002）进行了一项荟萃分析，表明 thr541 等位基因的携带，无论是单独携带还是与 leu217 等位基因（605367.0001）的携带组合，与前列腺癌显着相关。 leu217数据的总结分析并不支持Tavtigian等人的最初发现（2001） leu217 纯合子患前列腺癌的风险增加。非常适度的显性效应可能表明 leu217 的最佳模型是共显性的。分析进一步表明，携带 ELAC2 变异体 thr541 对前列腺癌风险的最初最大比值比（OR）风险估计值 3.1 和 2.37 被夸大了。 OR 为 1.3，即人群归因风险为 2%，被认为更为现实。总结分析为 ELAC2 在前列腺癌中的作用提供了令人信服的证据，表明其具有中等家族风险，并估计 ELAC2 中的风险基因型可能导致普通人群中 2% 的前列腺癌。

.0003 遗传性前列腺癌，2
ELAC2，1-BP，1641G

塔夫蒂吉安等人（2001）在一个 3 代中有 8 例前列腺癌病例（HPC2; 614731）的犹他州家族的 ELAC2 基因中证明了插入/移码 1641insG。在残基 1641 和 1642 之间插入核苷酸将阅读框移动到 leu547 之后，导致 67 个残基错误编码后终止。该突变在该家族中与疾病分离。

.0004 遗传性前列腺癌，2
ELAC2、ARG781HIS

Tavtigian 等人在 50 岁时诊断出患有前列腺癌（HPC2; 614731）的患者中（2001）在 ELAC2 基因中发现了 arg781 到 his（R781H）的突变。这种突变可以追溯到一名男子的 4 代人，他影响了 5 个妻子的后代。在这 5 次婚姻中，有 3 次的后代中发现了携带错义突变的前列腺癌病例。此外，一名携带该突变的女性在43岁时被诊断出患有卵巢癌。在有表型信息的几代人中，只有2名未受影响的45岁以上男性携带该突变。

.0005 遗传性前列腺癌，2
ELAC2、GLU622VAL

Rokman 等人在分离遗传性前列腺癌（HPC2; 614731）的芬兰家庭的先证者中（2001）鉴定了 ELAC2 基因外显子 20 中核苷酸 1865 处 A 至 T 颠换的纯合性，导致 glu622 至 val（E622V）取代。

.0006 联合氧化磷酸化缺陷 17
ELAC2、ARG211TER

Haack 等人在 2 名患有联合氧化磷酸化缺陷 17（COXPD17; 615440）的兄弟中（2013）鉴定了 ELAC2 基因中的复合杂合突变：外显子 7 中的 c.631C-T 转换导致 arg211 至 ter（R211X）取代，以及外显子 17 中的 c.1559C-T 转换导致 thr520金属-β-内酰胺酶超家族结构域中保守残基处的-to-ile（T520I; 605367.0007）取代。 1 名同胞的突变是通过外显子组测序发现的，并且在 1,846 个对照外显子组和公共数据库中以低于 0.2% 的频率出现。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。哥哥生长发育不良、乳酸性酸中毒和肥厚性心肌病，导致 6 个月大时死亡。弟弟患有肌张力低下、生长不良、乳酸性酸中毒、听力障碍、肥厚性心肌病。他在 2 岁零 10 个月时表现出发育迟缓。对哥哥的生化研究表明，骨骼肌中复合物 I 活性下降（对照的 50%），肌肉和成纤维细胞中未加工的 mt-tRNA 中间体积累，可以通过野生型 ELAC2 的表达来挽救。线粒体转录组分析显示成熟 mt-tRNA、mt-rRNA 和 mt-mRNA 水平正常，但 mtDNA 编码的 OXPHOS 成分合成减少，这与线粒体转录组缺陷一致。对酵母的研究证实，T520I 突变通过线粒体受损导致线粒体呼吸缺陷。

.0007 联合氧化磷酸化缺陷 17
ELAC2、THR520ILE

Haack 等人讨论了 ELAC2 基因中的 thr520-to-ile（T520I）突变，该突变在具有组合氧化磷酸化缺陷 17（COXPD17; 615440）的 2 个兄弟中以复合杂合状态发现（2013），参见 605367.0006。

.0008 联合氧化磷酸化缺陷 17
ELAC2、PHE154LEU

Haack 等人在一名阿拉伯血统近亲父母所生的女孩中，患有联合氧化磷酸化缺陷 17（COXPD17；615440）（2013）在 ELAC2 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.460T-C 转换，导致金属-β-内酰胺酶超家族结构域中的保守残基处由 phe154 替换为 leu（F154L）。该突变是通过外显子组测序发现的，在 1,846 个对照外显子组和公共数据库中出现频率低于 0.2%。她在 2 个月大时出现生长不良、肥厚性心肌病和乳酸性酸中毒，并在 11 个月大时死亡。生化研究显示骨骼肌中复合物 I 活性降低（正常值的 60%），并且成纤维细胞中未加工的 mt-tRNA 中间体积累，可以通过野生型 ELAC2 的表达来挽救。家族史显示，一名兄弟在 13 天时因不明原因死亡，一名妹妹在 3 个月时死于扩张型肥厚性心肌病。

.0009 联合氧化磷酸化缺陷 17
ELAC2、LEU423PHE

Haack 等人发现，土耳其近亲父母所生的 2 姐妹患有联合氧化磷酸化缺陷 17（COXPD17；615440）（2013）在 ELAC2 基因的外显子 14 中发现了一个纯合的 c.1267C-T 转换，导致保守残基处由 leu423 替换为 phe（L423F）。两名女孩在大约 5 个月大时均出现精神运动迟缓、肌张力低下和肥厚性心肌病。其中一名在 4 岁零 9 个月时死亡，另一名在 13 岁时仍然活着，但患有智力障碍。生化研究表明，骨骼肌活检中复合物 I 的活性降低（分别为正常值的 82% 和 86%）。一名女孩的复合物 IV 活性降低（正常的 78%），复合物 II+III 活性低于正常水平，而另一名女孩的复合物 II 活性低于正常水平。 1 名患者的肌肉和成纤维细胞显示出未加工的 mt-tRNA 前体的积累，这些前体可以通过表达野生型 ELAC2 来挽救。