先天性肌无力综合症，12 岁； CMS12

先天性肌无力综合征，伴有管状聚集体 1； CMSTA1

有证据表明先天性肌无力综合征 12（CMS12）是由染色体 2p13 上 GFPT1 基因（138292）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性肌无力综合征 12 是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，其特征是在第一个十年内出现近端肌肉无力。肌电图通常显示对重复神经刺激的递减反应。受影响的个体对乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂表现出良好的反应（Senderek 等人，2011 年总结）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

约翰斯等人（1966）报道了 4 名同胞，其中 2 名男性和 2 名女性，他们出现了累及胸带和骨盆带的近端肌病。发病于青春期； 10年后，他们表现出明显的肌无力反应，并对胆碱酯酶抑制剂有良好的反应。肌电图检查结果是典型的重症肌无力。 Dobkin 和 Verity（1978）描述了 3 姐妹患有无症状心肌病以及从童年开始的非进行性近端肌肉无力和脊柱前凸。肌肉活检中发现了小 1 型纤维和两种纤维类型的管状聚集体。此外，肌无力的特征是适度运动时易疲劳、对重复神经刺激的反应减弱以及抗胆碱酯酶药物治疗后功能改善。

McQuillen（1966）描述了一位父亲和他的 3 个孩子患有肢带肌无力。其中两个孩子的虚弱肌肉也出现了营养不良的变化。然而，萎缩并不明显，并且不存在眼球受累。肌电图研究提示肌无力，抗胆碱酯酶治疗有良好反应。

西布等人（1996）报道了一个利比亚家庭，其中 7 个兄弟姐妹中有 5 个患有缓慢进行性的肢带无力，并且自童年以来的锻炼加剧了这种无力。未观察到上睑下垂和眼肌麻痹。电生理学研究表明，受影响肌肉对重复刺激的运动反应减弱。 1 名患者的肌肉活检显示 2 型纤维中嗜碱性肌膜下管状聚集体。超微结构检查显示，小管直径约6埃，排列成六角形阵列。作者指出，管状聚集体可能反映了对钙增加的反应。

福井等人（1997）报道了受影响的日本姐妹。重复的神经刺激导致反应减弱，单纤维肌电图显示抖动和阻塞增加。不存在 AChR 自身抗体，姐妹均未出现眼部或延髓受累。神经肌肉接头形态正常。

罗多利科等人（2002）报道了 5 名患有家族性肢带肌无力的患者。所有患者均有近亲父母，均为常染色体隐性遗传。发病时间为 7 至 12 年，其特征是近端肌肉无力和消瘦，血清肌酸激酶正常或轻度升高。一名患者报告肌肉痉挛，另一名患者则容易疲劳。肌电图显示肌病模式，具有低幅度和短持续时间的运动单位电位。重复神经刺激显示复合运动动作电位（CMAP）反应递减。单纤维肌电图显示神经肌肉传输受损，抖动增加。肌肉活检显示 60 至 80 nm 平行管状聚集体主要位于 2 型肌纤维中。 AChE 抑制剂导致症状改善。没有患者出现眼部或延髓受累。

比森等人（2006）将具有管状聚集体的肢带肌无力与无管状聚集体的形式（254300）区分开来，这是由 DOK7 基因（610285）突变引起的。此外，与携带 DOK7 突变的患者相比，具有管状聚集体的患者往往对抗胆碱酯酶药物反应良好，表明这种表型构成了一种单独的疾病。 Slater 等人报道的其中一名患者（2006）患有伴有管状聚集体的肢带肌无力，而其他 6 名没有管状聚集体的患者则携带 DOK7 突变。

赫尔曼等人（2019）报道了来自2个无关家庭的4名患有先天性肌无力综合征的患者-12。患者出现近端肌肉无力和行走困难。在一个家庭中，两个孩子都患有新生儿呼吸窘迫，而在另一个家庭中，孩子们的病情则出现了间歇性恶化。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维，MRI 与线粒体白质脑病一致，伴有广泛的深部大脑白质 T2 高信号，胼胝体中叶选择性受累。神经传导研究显示对重复神经刺激的反应减弱，这证实了肌无力的诊断。

▼ 临床管理

赫尔曼等人（2019）报告称，2 名患有 CMS12 的儿童（家庭 1）接受吡斯的明治疗后表现出显着改善，运动耐力更好，跑步和爬楼梯的能力也有所提高。

▼ 遗传

先天性肌无力综合征 12 是一种常染色体隐性遗传疾病（Senderek 等，2011）。

▼ 测绘

通过 Sieb 等人报告的患有肢带肌无力的利比亚近亲家庭的纯合性作图（1996），Senderek 等人（2011）发现与染色体 2p15-p12 的连锁（最大 lod 得分为 3.24）。对其他受影响家族的分析允许将位点细化至 5.92 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

Senderek 等人在 13 个患有常染色体隐性遗传 CMS12 的无关家族中（2011）鉴定了 GFPT1 基因中的 18 种不同突变（参见，例如 138292.0001-138292.0006）。在受影响的个体中，所有突变均处于纯合或复合杂合状态。 Sieb 等人此前曾报道过其中两个家庭（1996）和 Rodolico 等人（2002），分别。 HEK293 细胞的体外表达研究表明，错义突变并不总是导致酶活性显着降低，但对患者肌肉活检和培养的成肌细胞的研究显示 GFPT1 蛋白的量减少，表明周转增加或有缺陷。此外，对 1 名患者肌肉样本的研究显示乙酰胆碱受体（AChR）数量大幅减少，几名患者的肌肉样本显示蛋白质糖基化减少。森德雷克等人（2011）指出，神经肌肉接头处的许多关键蛋白都是糖基化的，包括 AChR 的子单元，并且糖基化参与细胞内信号传导，这些因素可能在 GFPT1 突变所致肌无力的发病机制中发挥作用。

Helman 等人通过对来自 2 个不相关家庭的 4 名患者进行基因组测序，孤立出了 CMS12（2019）鉴定了 GFPT1 基因（138292.0007-138292.0008）中的纯合错义突变。

▼ 动物模型

森德雷克等人（2011）发现斑马鱼胚胎中的 Gfpt1 敲低会诱导神经肌肉表型，并导致肌肉组织学改变和神经肌肉接头成熟延迟。突变的斑马鱼表现出卷曲和缩短的尾巴，以及运动能力的缺陷。组织学研究显示形态异常，从波状纤维到从垂直肌隔膜脱离的严重受损纤维。