核因子 KAPPA-B 激酶抑制剂，子单元 ε； IKBKE

B 细胞中 KAPPA 轻多肽基因增强剂的抑制剂，激酶，ε
I-KAPPA-B 激酶-ε； IKKE
IKK-ε
可诱导的 I-KAPPA-B 激酶； IKKI
KIAA0151

HGNC 批准的基因符号：IKBKE

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:206,470,476-206,496,889（来自 NCBI）

▼ 说明

IKBKE 是一种非经典 I-kappa-B（参见 164008）激酶（IKK），对于调节抗病毒信号通路至关重要。 IKBKE 也被确定为乳腺癌（114480）癌基因，并在超过 30% 的乳腺癌和乳腺癌细胞系中扩增和过度表达（Hutti et al., 2009）。

▼ 克隆与表达

Shimada 等人通过抑制消减杂交技术筛选脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬细胞系（1999）获得了一种 cDNA，他们将其命名为 IKKI（诱导型 I-kappa-B 激酶），它是 Nagase 等人鉴定的人类 KIAA0151 cDNA 的同源物（1995）。序列分析预测，716 个氨基酸的蛋白质包含 N 端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和 C 端亮氨酸拉链和螺旋-环-螺旋结构域。 Northern印迹分析显示4.0-kb转录物在脾、胸腺、外周血白细胞、胰腺和胎盘中表达，在肺、肾、前列腺、卵巢和结肠中表达较低。

彼得斯等人孤立地（2000）报告了一种新型 PMA 诱导型 I-kappa-B 激酶复合物的鉴定。他们鉴定了该复合物中的一种激酶，并将其命名为 IKK-ε（IKBKE）。 IKBKE 蛋白在激酶结构域内分别与 IKBKA（600664）和 IKBKB（603258）具有 33% 和 31% 的氨基酸同一性，在整个序列中与每个 IKBKA（600664）和 IKBKB（603258）具有 27% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析显示，IKBKE 在许多组织中以 3.2 kb 转录本表达，但在胸腺、脾脏和外周血白细胞中尤其丰富。

▼ 基因功能

岛田等人（1999）进行的功能分析表明，IKKI 优先磷酸化 I-kappa-B-α 的 ser36 而不是 ser32（NFKBIA; 164008）。尽管 TNFA（191160）和 IL1B（147720）会增强 IKBKA 和 IKBKB 的激酶活性，但它们不会增强 IKKI 激酶活性。

彼得斯等人（2000）发现虽然重组 IKK-ε 仅直接磷酸化 I-kappa-B-α 的 ser36，但 PMA 激活的内源 IKK 复合物会磷酸化两个关键的丝氨酸（ser32 和 ser36）残基。值得注意的是，这种活性似乎是由于该复合物中存在一种独特的激酶。 IKK-ε 的显性失活突变体（lys38 变为 ala）可阻断 PMA 对 NF-kappa-B 的诱导以及 T 细胞受体的激活，但对 TNF 或 IL1 对 NF-kappa-B 的激活没有影响。这些观察结果表明 NF-kappa-B 的激活需要多个不同的 I-kappa-B 激酶复合物，这些复合物对重叠和离散的信号传导途径都有反应。

夏尔马等人（2003）证明 IKKE 和 TANK 结合激酶 1（TBK1; 604834）是磷酸化 IRF3（603734）和 IRF7（605047）的病毒激活激酶（VAK）的组成部分。他们证明了 IKK 相关激酶途径在触发宿主对病毒感染的抗病毒反应中发挥着重要作用。夏尔马等人（2003）证明IKKE或TBK1的表达足以诱导IRF3和IRF7的磷酸化。这种修饰允许 IRF3 二聚化并易位到细胞核，在细胞核中诱导干扰素和 ISG56 基因的转录。

Zha 等人通过酵母 2 杂交筛选 B 细胞 cDNA 文库（2006）发现 IKKE 与 RFP 的 C 末端相互作用（TRIM27; 602165）。免疫共沉淀实验表明 RFP 还与 TBK1、IKKA 和 IKKB 相互作用。免疫荧光和共聚焦显微镜证明 RFP 和 IKKE 主要在细胞质表达。体外激酶测定表明，RFP 被 IKKE 和 TBK1 强烈磷酸化，但被 IKKA 和 IKKB 磷酸化程度较弱。 RFP 抑制 NFKB（参见 164011）和由 IKK 过表达或细胞因子或病毒感染途径触发的 IFN 刺激的反应元件激活。查等人（2006）得出结论，RFP 通过靶向 IKK 来负向调节参与抗病毒反应和炎症的信号传导。

Hutti 等人使用蛋白质组学和生物信息学方法（2009）确定了 IKK-ε 磷酸化的最佳基序，并确定了许多假定的底物，包括炎症和/或致癌信号传导途径的几种成分。一种预测的底物 CYLD（605018）是一种具有肿瘤抑制因子功能的去泛素酶。在体外和体内，CYLD 被 Ser418 上的 IKK-ε 磷酸化。 CYLD 位点 ser418 的磷酸化降低了其去泛素酶活性，并且是 NIH-3T3 小鼠成纤维细胞中 IKK-ε 依赖性转化所必需的。

▼ 测绘

国际辐射混合图谱联盟将 KIAA0151 基因对应到染色体 1（T95631）。

▼ 动物模型

TenOever 等人（2007）报道称，虽然缺乏 Ikke 的小鼠产生正常量的干扰素-β（IFNB；147640），但由于 IFN 信号通路的缺陷，它们对病毒感染高度敏感。具体来说，在 Ikke 不存在的情况下，I 型 IFN 刺激基因的子集不会被激活，因为干扰素刺激基因因子 3 复合物（ISGF3；参见 147574）不会与受影响基因的启动子元件结合。 TenOever 等人（2007）证明 Ikke 被 Ifnb 激活，并且 Ikke 直接磷酸化信号转导子和转录激活子 1（STAT1；600555）（Isgf3 的一个组成部分）。他们得出结论，IKKE 在 IFN 诱导的抗病毒转录反应中发挥着关键作用。

肥胖会产生慢性低度炎症状态，并伴有促炎细胞因子循环水平升高，其中许多细胞因子会阻碍胰岛素作用。蒋等人（2009）发现高脂肪饮食诱导小鼠肝脏和白色脂肪组织中 Ikke 的表达。 Ikke 基因敲除小鼠免受饮食引起的肥胖、肝脏和脂肪炎症、肝脂肪变性和胰岛素抵抗的影响。