双特异性磷酸酶 26； DUSP26

有丝分裂原激活的蛋白激酶磷酸酶 8； MKP8
低分子质量双特异性磷酸酶4；自民党4
神经内分泌相关磷酸酶； NEAP

HGNC 批准的基因符号：DUSP26

细胞遗传学位置：8p12 基因组坐标（GRCh38）：8:33,591,330-33,600,023（来自 NCBI）

▼ 说明

双特异性磷酸酶（DSP），例如 DUSP26，可以使同一底物内的磷酸酪氨酸和磷酸丝氨酸/磷酸苏氨酸残基去磷酸化。 DUSP26 在多种信号传导途径和细胞过程中发挥作用（Kim 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Vasudevan 等人（2005）鉴定出人类 DUSP26，他们将其称为 MKP8。推导的 211 个氨基酸的蛋白质具有 131 个氨基酸的 DSP 催化结构域。 MKP8 与 DUSP3（600183）和 DUSP13（613191）具有最接近的同源性，但它与 CDC25 蛋白缺乏显着的同源性（参见 116947）。人类 MKP8 与其大鼠和小鼠直向同源物具有超过 90% 的序列相似性，包括相同的 DSP 催化基序。转染的 293T 和 COS-7 细胞的蛋白质印迹和免疫荧光分析表明，MKP8 的表观分子质量为 20 kD，主要定位于细胞核。对 12 种成人组织的 Northern 印迹分析仅检测到大脑、心脏和骨骼肌中的 MKP8 表达。 RT-PCR 在人视网膜母细胞瘤、神经上皮瘤和神经母细胞瘤细胞系中检测到 MKP8 表达，但在其他 10 种癌症类型的细胞系中未检测到 MKP8 表达。

Takagaki 等人使用原位杂交（2007）发现 Dusp26，他们称之为 Ldp4，主要在小鼠大脑中除海马体以外的神经元和胶质细胞群中表达。 Northern blot分析检测到LDP4在IMR32人神经母细胞瘤细胞中表达，但在从哺乳动物神经元和神经胶质肿瘤建立的其他细胞系中表达较低。转染的 COS-7 细胞的免疫荧光分析揭示了人 LDP4 定位于细胞核和高尔基体。

田沼等人（2009）确定人类 DUSP26 主要是从第二个或第三个著名的 ATG 密码子翻译而来的，对应于全长 211 个氨基酸蛋白的 met11 或 met14。

杨等人（2017）报道称，斑马鱼 dusp26（他们称之为 neap）与人类 DUSP26 有 64% 的氨基酸同一性。整体原位杂交显示，neap 转录本在斑马鱼胚胎的大脑中表达最强，在视网膜中表达较低。

▼ 测绘

Gross（2019）根据 DUSP26 序列（GenBank AB158288）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DUSP26 基因对应到染色体 8p12。

▼ 生化特征

洛卡雷迪等人（2013）获得了缺乏前 60 个 N 端氨基酸的 DUSP26 催化失活突变体（cys152 到 ser）的 1.68 埃晶体结构。 DUSP26 采用蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）结合环的闭合构象，形成浅活性位点袋和隐藏的催化半胱氨酸。被困在 PTP 结合环内的水分子与主链和侧链原子紧密接触。速度沉降分析和凝胶过滤色谱表明，DUSP26 在溶液中是球状单体蛋白，但 DUSP26 结晶为由 2 个 C 末端交换二聚体生成的四聚体，这可能反映了晶体学缺陷。作者提出，底物诱导的构象变化使 DUSP26 能够采用具有催化活性的构象。

▼ 基因功能

瓦苏代万等人（2005）发现重组人MKP8对酪氨酸磷酸肽和丝氨酸磷酸肽具有磷酸酶活性，但对苏氨酸磷酸肽没有磷酸酶活性。 MKP8 通过直接去磷酸化 p38 中的关键激活位点来抑制 p38 激酶（MAPK14；600289）激活。 MKP8 对 ERK（参见 601795）或 JNK（MAPK8；601158）没有影响。

Takagaki 等人使用转染的 COS-7 细胞（2007）发现人 LDP4 不会减少 MAPK 的磷酸化，而是诱导 JNK 和 p38 激活。

Tanuma 等人使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2009）表明人 DUSP26 与 KIF3 驱动蛋白运动复合体的 KIF3A（604683）结合，并直接使 KAP3（另一个 KIF3 复合体子单元）去磷酸化。 DUPS26 的 N 末端对于与 KIF3A 的相互作用和 KAP3 的去磷酸化至关重要。 N-钙粘蛋白（CDH2; 114020）和 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）也与 DUSP26 共免疫沉淀，DUSP26 促进 N-钙粘蛋白介导的细胞间粘附。定量 RT-PCR 分析显示，与对照相比，人胶质母细胞瘤样本中 DUSP26 mRNA 下调。

金等人（2014）发现人 AK2（103020）和 DUSP26 形成复合物，并且 AK2 促进 DUSP26 对 FADD（602457）的去磷酸化。 AK2 增强 DUSP26 和 FADD 之间的相互作用，与其腺苷酸激酶活性无关。 AK2 表达增强可促进 FADD 的 DUSP26 去磷酸化，并抑制细胞增殖和致瘤性。相反，AK2 表达减少会增加 FADD 磷酸化并促进细胞增殖和致瘤性。

Yang 等人使用转染的大鼠 PC12 细胞（2017）发现 Neap 通过直接去磷酸化上游分子 Trka（NTRK1; 191315）间接下调神经生长因子（NGF; 162030）诱导的磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3; 参见 601232）/Akt（164730）通路的激活Fgfr1（136350）。增强的 Neap 表达抑制了 PC12 细胞中 Trka 和 Fgfr1 的磷酸化，而 Neap 的敲低则增强了 PC12 细胞和斑马鱼胚胎中 Trka 和 Fgfr1 的磷酸化。

▼ 动物模型

杨等人（2017）发现斑马鱼胚胎中的幼芽被敲低会导致一些斑马鱼的身体弯曲异常。由于视网膜和神经系统的发育缺陷，所有缺乏新芽的斑马鱼与对照组相比，头部和眼睛较小。