自身免疫性疾病，多系统，婴儿期发病，1； ADMIO1

婴儿发病的多系统自身免疫性疾病 1（ADMIO1） 是由染色体 17q21 上 STAT3 基因（102582） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

婴儿发病的多系统自身免疫性疾病-1 的特征是儿童早期发病，影响多个器官的一系列自身免疫性疾病。常见表现包括胰岛素依赖性糖尿病和自身免疫性肠病，或乳糜泻和自身免疫性血液病。其他特征包括身材矮小和非特异性皮炎。更多变化的特征包括甲状腺功能减退、自身免疫性关节炎和青春期延迟。有些患者可能会出现反复感染。该疾病是由细胞因子信号传导的先天性错误引起的（Flanagan 等人，2014 年和 Milner 等人，2015 年总结）。

婴儿发病的多系统自身免疫性疾病的遗传异质性

另请参见 ADMIO2（617006），由染色体 2q12 上的 ZAP70 基因（176947） 突变引起。

▼ 临床特征

弗拉纳根等人（2014） 报道了 5 名无关的早发性自身免疫性疾病患者。三名患者在出生后第一周内被诊断出患有 1 型胰岛素依赖型糖尿病，第四名患者在 43 周龄时被诊断出患有糖尿病。 3 名患者在出生后 2 年内出现自身免疫性肠病或乳糜泻。儿童时期诊断出的其他自身免疫性疾病包括自身免疫性间质性肺病、幼年型关节炎和原发性甲状腺功能减退症。其他常见特征包括身材矮小、湿疹、青春期延迟和牙齿异常。两名患者有反复呼吸道感染的免疫缺陷证据，一名患者出现大颗粒淋巴细胞 T 细胞白血病。 2 名患者的实验室研究显示调节性 T 细胞数量减少，1 名患者有细胞因子产生增加的证据。

哈帕涅米等人（2015） 报告了 Flanagan 等人报告的 2 名患者的进一步细节（2014） 并介绍了第三位患有这种疾病的患者。所有人都有反复感染和自身免疫特征，其中 1 人患有淋巴结肿大，1 人患有 T 细胞白血病。第三位患者是一名 22 岁女性，患有迟发性 ADMIO。她在童年时期曾反复出现耳部感染，但对包括卡介苗在内的疫苗接种反应正常。在她十几岁的时候，她出现了淋巴细胞性结肠炎、自身免疫性血小板减少症、低丙种球蛋白血症、关节疼痛、湿疹和鸟分枝杆菌肺炎。对这些患者的详细实验室研究显示，双阴性（CD4-、CD8-）T 细胞数量增加，树突状细胞、调节性 T 细胞、NK 细胞和 Th17 细胞减少，以及与转换记忆 B 细胞减少相关的低丙种球蛋白血症。两名患者的循环嗜酸性粒细胞数量减少。研究结果表明，这种疾病可以影响多种免疫细胞谱系。

米尔纳等人（2015） 报道了来自 10 个家庭的 13 名患者在儿童期发病，患有与淋巴细胞增殖相关的各种自身免疫性疾病。发病年龄从婴儿期到 15 岁不等，但大多数在 5 岁之前发病。自身免疫性血液疾病的患病率很高，包括溶血性贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。两人患有胰岛素依赖性糖尿病，五人患有自身免疫性肠病。一些人还有各种其他表现，如硬皮病、关节炎、特应性皮炎和炎症性肺病。几乎所有人都有淋巴结肿大，通常伴有肝脾肿大。一些患者身材矮小，整体生长缓慢。许多患者还出现反复感染，其中4例伴有真菌感染，其中一些患者出现低丙种球蛋白血症。免疫学检查结果各不相同，但显示中度 T 细胞淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症和双阴性（CD4-、CD8-）T 细胞增加。两个家庭表现出不完全外显的证据。所有患者均需要显着的免疫抑制来控制病情，其中2名患者接受了造血干细胞移植。一名接受药物 IL6 阻断治疗的患者的关节炎得到了显着改善。

▼ 临床管理

福布斯等人（2018） 报道了使用 jakinib（ruxolitinib 或 tofacitinib）治疗 6 名患有 STAT3 功能获得性突变的患者，jakinib 是一种小分子抑制剂，可阻断细胞因子诱导的 JAK 激活。 5 名患者接受鲁索替尼治疗，1 名患者接受托法替尼治疗；所有患者都曾接受过免疫抑制治疗，其中几个患者同时接受了免疫抑制治疗。大多数感染性并发症来自病毒性呼吸道感染。所有患者均患有严重的自身免疫性疾病，包括肝炎、肠病（2 例为 TPN 依赖性）、血细胞减少、淋巴细胞增殖（包括 HLH）、浆膜炎和严重生长障碍。 1 名患者患有多关节关节炎，2 名患者患有甲状腺疾病。两名患者因淋巴细胞性间质性肺炎/间质性肺疾病而依赖氧气。 4 名患者的自身免疫性血细胞减少症得到改善，HLH 患者的病情得到缓解。所有患者在 jakinib 治疗之前、同时或之后均接受托珠单抗治疗。对于那些在鲁索替尼之前接受托珠单抗治疗的患者来说，它本身是无效的。两名患者，一名患有耶氏肺孢子菌肺炎、革兰氏阴性败血症、播散性血管内凝血病和多器官衰竭，另一名患有终末期肺病，尽管接受了治疗，但还是死亡。福布斯等人（2018） 建议使用阿昔洛韦预防来预防疱疹病毒感染。

▼ 分子遗传学

Flanagan 等人在 5 名不相关的 ADMIO1 患者中进行了研究（2014） 在 STAT3 基因（102582.0008-102582.0011） 中鉴定出 4 个不同的从头杂合错义突变。第一个患者的突变是通过外显子组测序发现的，后续患者的突变是通过对 24 名早发自身免疫性疾病个体的 STAT3 基因编码外显子进行测序发现的。体外功能表达研究表明，与野生型以及与 HIES 相关的显性失活 STAT3 突变相比，所有突变均导致功能获得，STAT3 响应报告基因活性增加，细胞因子相关功能增加（147060） 。

Milner 等人在来自 10 个患有 ADMIO1 家族的 13 名患者中（2015）在 STAT3 基因中鉴定出 9 种不同的杂合错义突变（参见例如 102582.0008；102582.0012-102582.0014）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，发生在整个基因中并影响多个蛋白质结构域。体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变蛋白的基础转录活性和细胞因子反应活性均增加，这与功能获得一致。这些突变还导致 STAT5（601511） 和 STAT1（600555） 磷酸化的继发缺陷。患者细胞下游靶标 SOCS3（604176） 的表达增加，调节性 T 细胞数量减少。