含锌指和 BTB 结构域的蛋白质 16； ZBTB16

锌指蛋白 145； ZNF145
早幼粒细胞白血病锌指； PLZF

此条目中涉及的其他实体：
包含 PLZF/RARA 融合基因

HGNC 批准的基因符号：ZBTB16

细胞遗传学位置：11q23.2 基因组坐标（GRCh38）：11:114,059,711-114,256,770（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

陈等人（1993）在一名中国急性早幼粒细胞白血病患者（APL; 612376）中鉴定出第 11 号染色体上的 PLZF 基因是第 17 号染色体上的视黄酸受体-α 基因（RARA; 180240）的融合配偶体（APL; 612376）和易位 t（11; 17）（q23;21）。陈等人（1993）描述了PLZF基因。

里德等人（1995）表明，小鼠 PLZF 在未分化的多能造血祖细胞中表达水平最高，并且随着细胞变得更加成熟并分化为各种造血谱系，其表达量会下降。在人类中，成熟外周血单核细胞中缺乏 PLZF 蛋白表达，而 CD34+ 人骨髓祖细胞的细胞核中 PLZF 水平较高。与许多转录因子不同，这些细胞中的 PLZF 蛋白显示出明显的点状分布，表明其在细胞核中的区室化。

张等人（1999）在 PLZF 基因的外显子 1 内鉴定出至少 4 个可变剪接（AS-I、-II、-III 和 -IV）。在大多数测试组织中都检测到了 AS-I，而 AS-II、-III 和 -IV 分别存在于胃、睾丸和心脏中。尽管 AS-I 和外显子 1-6 的外显子-内含子边界处的剪接供体和受体信号是经典的（gt-ag），但 AS-II、-III 和 -IV 具有非典型剪接位点。然而，这些替代剪接保留了开放解读码组，并且可以编码缺乏重要功能域的异构体。在没有AS-I的mRNA种类中，有一个相对较长的6.0 kb的5-prime UTR。张等人（1999）确定PLZF是从线虫到人类的一个高度保守的基因。 PLZF 旁系同源序列存在于人类基因组中。人类染色体 11q23 和 19 上存在 2 个 MLL/PLZF 样排列，表明进化过程中存在同线性复制。

Plaisier 等人使用定量 RT-PCR（2012）发现 ZBTB16 在人类和老鼠的心脏和骨骼肌中表达最高。在肌肉内，不同纤维类型的 ZBTB16 表达相似。

▼ 基因功能

康等人（2003）发现人早幼粒细胞系中的内源性 PLZF 通过与 SUMO1（601912）缀合而被修饰，并且 PLZF 与 SUMO1 共定位于转染的人胚胎肾细胞的细胞核中。定点诱变将转录抑制域 2 中的 lys242 鉴定为 PLZF sumoylation 的位点。报告基因分析表明，PLZF 的转录抑制需要 lys242 的 SUMO1 修饰，并且电泳迁移率变动分析表明，SUMO 化增加了 PLZF 的 DNA 结合活性。 PLZF 介导的细胞周期调节和细胞周期蛋白 A2 基因（CCNA2; 123835）的转录抑制也依赖于 PLZF 在 lys242 上的 sumoylation。

池田等人（2005）发现 PLZF 是培养的 OPLL（602475）韧带细胞成骨细胞分化期间上调的 24 个基因之一。 PLZF 在所有检查的韧带和间充质干细胞的成骨细胞分化过程中高度表达。在人和小鼠间充质干细胞中通过小干扰RNA沉默PLZF基因会降低成骨细胞特异性基因的表达，例如碱性磷酸酶（ALPL; 171760）、胶原蛋白1A1（COL1A1; 120150）、Cbfa1（RUNX2; 600211）、和骨钙素（BGLAP；112260）。 PLZF 表达不受添加 BMP2（112261）的影响，并且 BMP2 表达不受 PLZF 表达的影响。在小鼠间充质细胞系中，PLZF 的过表达会增加 Cbfa1 和 Col1a1 的表达；另一方面，CBFA1过表达并不影响Plzf的表达。池田等人（2005）得出结论，PLZF 在早期成骨细胞分化中发挥作用，并且是 CBFA1 的上游调节因子。

Rho 等人使用酵母 2-杂交分析和蛋白质下拉分析（2006）表明 PLZF 与 EEF1A1（130590）的 CCS3 亚型相互作用。突变分析表明，阻遏物结构域 2 和 PLZF 的锌指结构域是相互作用所必需的。在报告基因检测中，PLZF 的转录作用需要 CCS3。

蒂辛等人（2007）发现，与未暴露的细胞相比，8 小时的泼尼松龙治疗改变了患有前体 B 型或 T 型急性淋巴细胞白血病儿童的白血病细胞中 51 个基因的表达。上调程度最高的 3 个基因是 FKBP5（602623）、ZBTB16 和 TXNIP（606599），分别上调 35.4、8.8 和 3.7 倍。

Good 和 Tangye（2007）使用微阵列分析表明，与记忆 B 细胞相比，初始脾 B 细胞表达更高水平的转录因子 KLF4（602253）、KLF9（602902）和 PZLF。通过 CD40（109535）和 B 细胞受体激活初始 B 细胞，下调这些细胞静止相关转录因子的表达。记忆 B 细胞中 KLF4、KLF9 和 PZLF 的过度表达延迟了它们进入细胞分裂和增殖。 Good 和 Tangye（2007）得出结论，记忆 B 细胞经历了一个重新布线过程，与初始 B 细胞相比，导致激活阈值显着降低，从而使它们能够更快地进入分裂，分化为分泌 Ig 的浆细胞，并更快地分化为 Ig 分泌浆细胞。产生抗体。

萨维奇等人（2008）使用 Cd1d（188410）限制性细胞的流式细胞术分选来分离小鼠自然致命物 T（NKT）细胞，发现与初始和活化的 T 细胞亚群相比，Plzf 在 NKT 细胞中过度表达。 RT-PCR 还检测到 NKT 细胞中 Ckrox（ZBTB7B；607646）的高表达。 Plzf 缺陷的 NKT 细胞没有经历完全的胸腺成熟。萨维奇等人（2008）得出结论，PLZF 是 NKT 细胞的转录特征，在胸腺发育过程中指导其先天样效应细胞分化。

Thirkettle 等人使用酵母 2 杂交筛选（2009）鉴定人 PLZF 是与人 LYRIC 相互作用的蛋白（MTDH; 610323）。两种蛋白的共表达通过减少 PLZF 启动子结合来减少 PLZF 介导的抑制。相互作用通过 LYRIC 的 N 和 C 末端以及 PLZF RD2 区域的 C 末端区域发生，其中包括前 2 个锌指和 2 个苏酰化赖氨酸残基。两种蛋白共定位于含有组蛋白脱乙酰酶的核体，从而促进 PLZF 介导的抑制。瑟克特尔等人（2009）提出，LYRIC 表达改变的细胞在肿瘤发生过程中通过调节 PLZF 抑制来逃避凋亡并增加细胞生长。

Cheung 等人使用 SNP 作图阵列精细绘制原发性恶性间皮瘤（156240）衍生细胞系中的基因组失衡图谱（2010）发现了多个染色体片段的缺失，包括包含 PLZF 的 11q23。 RT-PCR 和免疫印迹分析显示恶性间皮瘤细胞系中 PLZF 显着下调。 PLZF 缺陷的恶性间皮瘤细胞中 PLZF 的异位表达导致细胞活力和集落形成降低，以及细胞凋亡增加。张等人（2010）的结论是，PLZF 缺失在恶性间皮瘤中很常见，PLZF 的下调可能通过促进细胞存活来促进恶性间皮瘤的发病机制。

马修等人（2012）报道称，PLZF 与天然致命物 T 细胞胸腺细胞中的滞蛋白-3（CUL3; 603136）显着相关。PLZF 将 CUL3 转运至细胞核，在细胞核中，这两种蛋白在染色质修饰复合物中相关联。此外，PLZF 表达导致该复合物的多个成分发生选择性泛素化变化。 CUL3 还被发现与 BTB-ZF 转录因子 BCL6（109565）相关，后者指导生发中心 B 细胞和滤泡 T 辅助细胞程序。小鼠条件性 CUL3 缺失表明 CUL3 在 PLZF 和 BCL6 依赖性谱系的发育中发挥重要作用。马修等人（2012）得出结论，不同谱系特异性的 BTB-ZF 转录因子招募 CUL3 来改变其相关染色质修饰复合物的泛素化模式。他们提出，该功能对于指导几种 T 细胞和 B 细胞效应程序的分化至关重要，并且还可能参与 PLZF 和 BCL6 在白血病和淋巴瘤中的致癌作用。

通过微阵列分析，Plaisier 等人（2012）发现 Zbtb16 在小鼠急性适应性生热过程中对棕色脂肪组织和骨骼肌表现出强烈的诱导作用。定量 PCR 和蛋白质印迹分析证实，在小鼠适应性生热过程中，Zbtb16 在转录物和蛋白质水平上被诱导表达。 Zbtb16 mRNA 和蛋白表达在小鼠棕色脂肪细胞分化过程中增加。 Zbtb16 在棕色脂肪细胞中的过度表达诱导生热程序的组成部分，包括涉及脂肪酸氧化、糖酵解和线粒体功能的基因。 Zbtb16 过度表达还增加了线粒体数量、呼吸能力和解偶联。 Zbtb16 过表达的影响伴随着棕色脂肪细胞中甘油三酯含量的降低和碳水化合物利用率的增加。一组小鼠菌株中多个组织中 Zbtb16 mRNA 水平的自然变异与体重和脂肪含量成反比。

Constantinides 等人利用谱系追踪和转移研究（2014）在胎儿肝脏和成人骨髓中鉴定并表征了一种新的淋巴前体亚群，其瞬时表达大量 PLZF，PLZF 是一种与天然致命物（NK） T 细胞发育相关的转录因子。 PLZF-high 细胞是定型先天淋巴细胞（ILC）祖细胞，在克隆水平上具有多种 ILC1、ILC2 和 ILC3 潜力。他们排除了经典淋巴组织诱导剂（LTis）和 NK 细胞，但包括 NK1.1（+）DX5（-）“NK 样”细胞的特殊子集。细胞驻留在肝脏中。 PLZF 的缺失显着改变了几个 ILC 亚群的发育，但不改变 LTis 或 NK 细胞。 PLZF 高前体还表达大量 ID2（600386）和 GATA3（131320），以及 TOX（606863），TOX 是一种已知的不依赖于 PLZF 的 NK 和 LTi 谱系的调节因子。康斯坦丁尼德斯等人（2014）得出的结论是，这些结果在 ILC、NK 和 LTi 细胞之间建立了新的谱系关系，并确定了 ILC 的共同前体，称为 ILCP。研究结果还揭示了 PLZF 在先天淋巴细胞分化中广泛的决定性作用。

通过评估 CCR6（601835）表达增加的细胞中的转录组，CCR6（601835）是 Th17 细胞（参见 603149）分化的标志物，Singh 等人（2015）检测到 PLZF 进行性上调。对修饰组蛋白、p300（EP300；602700）和 PLZF 进行染色质免疫沉淀分析，鉴定出 CCR6 转录起始位点上游的增强子样位点，在 CCR6 阳性细胞中与 PLZF 结合。 ZBTB16 的敲低会下调 CCR6 和其他 Th17 相关基因的表达。 ZBTB16 和 RORC（602943）相互交叉调节，PLZF 在 CCR6 阳性细胞中与 RORC 启动子结合。辛格等人（2015）指出 Plzf 在 Th17 细胞中不表达。他们得出的结论是，PLZF 是一种转录激活剂，对于人类细胞中 Th17 分化和维持 Th17 表型都很重要。

PLZF/RARA 融合蛋白

陈等人（1994）克隆了编码PLZF-RARA嵌合蛋白的cDNA并研究了它们的反式激活活性。 “显性阴性”当 PLZF-RARA 融合蛋白与表达 RARA 和类视黄醇 X 受体 α（RXRA; 180245）的载体共转染时，观察到了效果。在视黄酸敏感的骨髓细胞中观察到的这些异常反式激活特性强烈表明融合蛋白与急性早幼粒细胞白血病的分子发病机制有关（APL；612376）。

林等人（1998）报道PLZF-RAR-α和PML-RAR-α（见102578）与组蛋白脱乙酰酶复合物（见605164）的关联有助于确定APL的发展和患者对类维生素A的反应能力。与这些观察结果一致，组蛋白脱乙酰酶抑制剂显着增强视黄酸诱导的视黄酸敏感分化，并恢复视黄酸抗性 APL 细胞系的视黄酸反应。林等人（1998）得出结论，致癌视黄酸受体通过异常染色质乙酰化介导白血病发生，核受体辅助因子的药理学操作可能是治疗人类疾病的有用方法。

格里尼亚尼等人（1998）证明 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 融合蛋白都通过 RAR-α CoR 框募集核辅阻遏物（NCOR；参见 600849）-组蛋白脱乙酰酶复合物。 PLZF-RAR-α 在 PLZF 氨基末端区域包含第二个抗视黄酸结合位点。高剂量的视黄酸从 PML-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性，但不从 PLZF-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性。 NCOR 结合位点的突变消除了 PML-RAR-α 阻断分化的能力，而组蛋白脱乙酰酶活性的抑制则将 PLZF-RAR-α 的转录和生物学作用从视黄酸信号通路的抑制剂转变为激活剂。因此，格里尼亚尼等人（1998）得出结论，组蛋白脱乙酰酶的募集对于 APL 融合蛋白的转化潜力至关重要，视黄酸对 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 辅阻遏物复合物稳定性的不同影响决定了 APL 融合蛋白的不同反应。 APL 为视黄酸。

吉德兹等人（2007）将 CRABP1（180230）鉴定为 PLZF 和 RARA/PLZF 融合蛋白的靶标。 PLZF 通过从远程内含子结合元件遗传染色质浓缩来抑制 CRABP1，最终导致 CRABP1 启动子沉默。虽然经典的 PLZF/RARA 癌蛋白对 PLZF 介导的抑制没有影响，但相互易位产物 RARA/PLZF 与这个远程结合位点结合，招募 p300，并诱导启动子低甲基化和 CRABP1 上调。同样，表达两种融合蛋白的抗视黄酸小鼠母细胞表达的 Crabp1 水平比单独表达 Plzf/Rara 的视黄酸敏感细胞高得多。 RARA/PLZF 以 CRABP1 依赖性方式赋予视黄酸敏感性急性髓系白血病细胞系视黄酸抗性。吉德兹等人（2007）得出结论，RARA/PLZF 上调 CRABP1 有助于白血病中的类视黄醇耐药。

▼ 生化特征

艾哈迈德等人（1998）报道了PLZF的BTB结构域的晶体结构。 BTB 结构域（也称为 POZ 结构域）是一种进化上保守的蛋白质-蛋白质相互作用基序，存在于 5% 至 10% 的 C2H2 型锌指转录因子的 N 末端。 BTB 结构域具有转录抑制活性，并与组蛋白脱乙酰酶复合物的成分相互作用。后一种关联提供了一种将转录因子与调节染色质构象的酶活性联系起来的机制。

▼ 基因结构

张等人（1999）对包含整个 PLZF 基因的 201 kb 基因组 DNA 区域进行了测序。重复元素占19.83%，该区域除PLZF外没有明显的编码信息。 PLZF被发现含有6个外显子和5个内含子，并且外显子组织与蛋白质结构域很好地对应。张等人（1999）在外显子 1 内鉴定出至少 4 个选择性剪接（AS-I、-II、-III 和 -IV）。

范·肖霍斯特等人（1999）确定 ZNF145 基因包含 7 个外显子，跨度至少 120 kb。未翻译的外显子 1 位于 CpG 岛内，多个 SP1（189906）和 GATA1（305371）结合位点位于外显子 1 的上游。

▼ 测绘

通过 FISH，Chen 等人（1993）将 PLZF 基因定位于染色体 11q23.1。

▼ 细胞遗传学

几乎所有急性早幼粒细胞白血病（APL; 612376）患者都存在染色体易位 t（15;17）（q22;q21）。分子研究表明，染色体 15 上的早幼粒细胞白血病基因（PML; 102578）和染色体 17 上的视黄酸受体-α 基因（RARA; 180240）之间的融合导致易位产生嵌合基因（1993）报道了一名患有 APL 和变异易位 t（11;17）（q23;21）的中国患者的研究，其中染色体 11q23.1 上的 PLZF 基因与染色体 17 上的 RARA 基因融合。 15;17） APL（全反式视黄酸治疗）产生早期白细胞增多，随后骨髓成熟，但患者过早死亡而无法获得缓解。

张等人。 Chen 等（1999）报道了急性早幼粒细胞白血病病例中染色体断点和连接位点的特征，t（11;17）（1993）。结果表明DNA损伤修复机制的参与。

▼ 分子遗传学

重新分类的变体

Fischer 等人鉴定出 M617V 变体（176797.0001）（2008）已被重新分类为意义未知的变体。费舍尔等人（2008）在一名患有骨骼缺陷、生殖器发育不全和智力发育受损的患者中发现了 M617V 变体（176797.0001）（见 612447）。

▼ 动物模型

程等人（1999）用 PLZF-RARA 和 NPM（164040）-RARA 生成转基因小鼠。 PLZF-RARA 转基因动物在生命早期就出现了慢性粒细胞白血病样表型（6 只小鼠中的 5 只在 3 个月内），而 3 只 NPM-RARA 转基因小鼠相对较晚地表现出从典型 APL 到慢性粒细胞白血病的一系列表型生命中（12 至 15 个月）。与PLZF-RARA转基因小鼠的骨髓细胞相反，NPM-RARA转基因小鼠的骨髓细胞可以被全反式视黄酸（ATRA）诱导分化。程等人（1999）发现，在与核辅助受体相互作用时，两种融合蛋白具有不同的配体敏感性，这可能是对 ATRA 差异反应的潜在分子机制。这些数据清楚地确定了 PLZF-RARA 和 NPM-RARA 的致白血病作用，以及融合受体/辅阻遏物相互作用在发病机制以及确定 APL 不同临床表型中的重要性。

他等人（2000）产生了在早幼粒细胞中表达 RARA-PLZF 和 PLZF-RARA 的转基因小鼠。 RARA-PLZF 转基因小鼠没有患上白血病。然而，PLZF-RARA/RARA-PLZF双转基因小鼠患上了具有典型APL特征的白血病。作者证明，RARA-PLZF 可以干扰 PLZF 转录抑制，这对于 APL 发病机制至关重要，因为 PLZF 缺陷/PLZF-RARA 突变体和 PLZF-RARA/RARA-PLZF 转基因小鼠中的白血病无法区分。因此，癌症相关易位的两种产物对于确定疾病的独特特征至关重要。

巴纳等人（2000）生成了 Zfp145 -/- 小鼠，并表明 Plzf 对于肢体和中轴骨骼的模式至关重要。该基因失活导致模式缺陷影响肢体的所有骨骼结构，包括前部骨骼元素向后部结构的同源转化。他们证明 Plzf 在肢芽中充当生长抑制和促凋亡因子。腹部 B（Abdb） Hox 基因复合体成员（参见 142956）以及编码骨形态发生蛋白的基因（例如 112267）的表达在 Zfp145 -/- 小鼠的肢体发育中发生改变。小鼠还表现出整个中轴骨骼的前向同源异型转化以及相关的 Hox 基因表达变化。因此，Plzf 是中轴骨骼和附肢骨骼中前后模式的介导者，并充当 Hox 基因表达的调节者。

巴纳等人（2002）确定 Plzf -/- 小鼠的缺陷是由于 Abdb Hoxd 复合体的空间失调而非时间失调所致。他们鉴定了 Hoxd11（142986）中的几个 Plzf 结合位点，并表明 Plzf 以二聚体或可能三聚体的形式结合 Hoxd11 基因组 DNA 片段，主要是在形成 DNA 环时。巴纳等人（2002）还发现了 Hoxd 调控元件内遥远的 Plzf 结合位点之间存在长程相互作用的证据。 Plzf 介导 Hoxd 报告基因构建体的转录抑制，并且在缺乏 Plzf 的情况下，Hoxd 调节区域上的乙酰化组蛋白增加。 Plzf 在小鼠前肢微团培养物中显示了 Hoxd 报告基因的剂量依赖性转录抑制，但在后肢微团培养物中没有抑制。 Plzf 还将多梳蛋白 Bmi1（164831）直接束缚在 DNA 上，从而拮抗肢体中的后验信号。巴纳等人（2002）得出结论，PLZF 招募组蛋白脱乙酰酶和多梳蛋白有利于从常染色质向异染色质的转变。

成体生殖干细胞能够自我更新、组织再生和产生大量分化的后代。老鼠突变体“luxoid”（lu）自发产生并被定位到小鼠染色体 9（Green, 1955），最初的特征是其半显性异常和隐性骨骼和男性不育表型（Forsthoefel, 1958）。布阿斯等人（2004）表明，小鼠突变体luxoid影响成体生殖干细胞的自我更新。年轻的纯合 luxoid 突变小鼠产生有限数量的正常精子，然后在出生后逐渐失去其种系。移植研究表明，突变小鼠的生殖细胞没有在受体睾丸中定植，这表明该缺陷是干细胞固有的。布阿斯等人（2004）确定 luxoid 突变体在 Plzf 基因中含有无义突变，Plzf 基因是一种转录抑制因子，可调节未分化细胞的表观遗传状态。此外，他们还表明，Plzf 与 Oct4（164177）在未分化的精原细胞中共表达。据说这是第一个在哺乳动物生殖细胞中发现干细胞自我更新所需的基因。

科斯托亚等人（2004）同样表明 Plzf 在精子发生中起着至关重要的作用。该基因的表达仅限于生殖母细胞和未分化的精原细胞，并且在缺乏这些细胞的 W/W（v）突变体的小管中不存在。缺乏Plzf的小鼠随着年龄的增长，精原细胞逐渐丧失，与细胞凋亡增加和随后的小管结构丧失相关，但没有明显的分化缺陷或支持细胞的丧失。精原细胞移植实验揭示了成人精原干细胞的消耗。这些和其他结果确定 Plzf 是睾丸中精原细胞特异性转录因子，是调节自我更新和干细胞库维持所必需的。

巴纳等人（2005）发现了 Gli3（165240）和 Plzf 之间的遗传相互作用，这种相互作用在后肢（股骨、胫骨、腓骨）所有近端软骨凝结的肢体发育的早期阶段特别需要。值得注意的是，在 Gli3/Plzf 双敲除小鼠胚胎中，包括足部的远端凝结相对不受干扰。巴纳等人（2005）证明Gli3和Plzf的合作活动建立了近端肢芽中软骨细胞祖细胞的正确时间和空间分布，孤立于近端-远端（P-D）模式标记和整体肢芽大小。此外，双敲除胚胎中的肢体缺陷与肢体发育开始时表达骨形态发生蛋白受体 1B 型（Bmpr1b；603248）的近端间充质细胞特定子集的短暂死亡相关。巴纳等人（2005）得出结论，近端和远端骨骼元素的发育在早期肢芽形成过程中受到明显调节。脊椎动物肢体最初分为两个不同的分子域，这与化石证据一致，表明肢体的上肢和下肢具有不同的进化起源。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
ZBTB16、MET617VAL

该变体以前的标题为“骨骼缺陷、生殖器发育不全和智力发育受损”，由于该变体的致病性尚未得到证实，因此已被重新分类。

一名 12.75 岁男孩患有骨骼缺陷、生殖器发育不全和智力低下（见 612447），最初由 Wieczorek 等人报道（2002），费舍尔等人（2008）进行了基于阵列的 CGH，并在父本染色体 11 上发现了大约 8 Mb 的从头缺失，该区域包含约 72 个基因。对母体等位基因上的候选基因 ZBTB16 进行序列分析，揭示了外显子 6 中的 c.1849A-G 转变，导致 PLZF 蛋白第八个锌指基序内高度保守的残基处由 met617 替换为 val（M617V），预计会破坏与 DNA 双链体形成接触的锌指 α 螺旋的稳定性。报告基因检测显示，突变型 PLZF 荧光素酶活性仅降低 10%，而野生型 PLZF 荧光素酶活性降低约 35%，表明这代表了亚等位基因。在 200 个正常对照等位基因中未发现该突变。与该患者有临床重叠的41名患者，包括前臂严重发育不全的患者，均未发现ZBTB16突变。

Hamosh（2021）指出，gnomAD 数据库中不存在 M617V 变体（2021 年 1 月 4 日）；然而，Fischer 等人发现了该变体（2008）通过对 ZBTB16 作为候选基因进行测序，对 72 个在父本等位基因上删除的基因进行 8 Mb 间隔的测序。尽管 Zbtb16 敲除的小鼠模型具有骨骼异常，并且与野生型等位基因相比，这种错义变异与荧光素酶抑制减少有关，但缺乏对具有骨骼表型和该基因变异的其他患者的鉴定，而且搜索也有限对于先证者的其他可能原因，建议对该变异进行重新分类，直到报告 ZBTB16 在此表型中的作用的更多证据。