糖蛋白 VI、血小板； GP6

血小板糖蛋白 VI
GP VI

HGNC 批准基因符号：GP6

细胞遗传学位置：19q13.42 基因组坐标（GRCh38）：19:55,013,705-55,038,264（来自 NCBI）

▼ 说明

糖蛋白 VI（GP6）是一种 58 kD 的血小板膜糖蛋白，在胶原诱导的血小板活化和聚集中发挥着至关重要的作用。当血管壁损伤以及随后的内皮衬里损伤时，内皮下基质暴露于血流导致血小板沉积。胶原纤维是细胞外基质中最容易形成血栓的大分子成分，其中 I、III 和 VI 型胶原蛋白是血管中发现的主要形式。血小板与胶原蛋白的相互作用分两步进行：（1）与胶原蛋白的初始粘附，然后是（2）导致血小板分泌、招募额外血小板和聚集的激活步骤。在生理条件下，产生的血小板栓塞是限制失血的初始止血事件。然而，动脉粥样硬化斑块破裂后胶原蛋白的暴露是与心肌梗塞或中风相关的血栓形成的主要刺激因素（Jandrot-Perrus 等，2000）。

▼ 克隆与表达

基于 GP VI 与 Fc 受体-γ 链（FCER1G；147139）偶联，因此应与 FcR 链具有同源性的事实，Jandrot-Perrus 等人（2000）鉴定了人类和小鼠 GP VI 基因。它们属于免疫球蛋白超家族，具有 64% 的氨基酸序列同源性。通过与其天然配体胶原蛋白的结合，提供了证明重组蛋白与 GP VI 同一性的功能证据；与 convulxin（蛇毒中的 GP VI 特异性配体）结合；从患者分离的抗GP VI IgG的结合；以及与 FcR-γ 链的关联。

江津美等人（2000）同样克隆了 GP VI 基因，以及 2 个亚型，GP VI-2 和 GP VI-3。

▼ 基因功能

Jarvis 等人使用源自人类和牛 III 型胶原蛋白（COL3A1; 120180）序列的合成三螺旋胶原蛋白样肽（2008）鉴定了几种与小鼠和人类 GP VI 相互作用的肽。特别是，命名为 III-30 的 1 个肽以 GP VI 依赖性方式结合小鼠和人血小板。 III-30 肽在其 OGP/GPO 基序内含有 3 个羟脯氨酸（O）残基，III-30 肽序列的修饰表明这些羟脯氨酸残基在支持其 GP VI 反应性中发挥了重要作用，尽管 OGP/GPO 以外的基序GPO 为互动做出了贡献。

博拉德等人（2010）在类风湿性关节炎（180300）和其他形式的炎症性关节炎患者的关节液中发现了血小板微粒（由活化的血小板制成的亚微米囊泡），但在骨关节炎患者的关节液中没有发现血小板微粒。血小板微粒具有促炎性，可通过白介素-1 引发滑膜成纤维细胞的细胞因子反应（参见 147760）。与这些发现一致的是，血小板的消耗减轻了小鼠炎症性关节炎。 Boilard 等人利用药理学和遗传学方法（2010）确定胶原蛋白受体 GP VI 是关节炎病理生理学中血小板微粒生成的关键触发因素。博拉德等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果证明了血小板及其激活诱导的微粒在炎症性关节疾病中的先前未被认识到的作用。

▼ 基因结构

江津美等人（2000）发现 GP VI 基因包含 8 个外显子，跨度超过 23 kb。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Jandrot-Perrus 等人（2000）将 GP VI 基因对应到小鼠染色体 7 和人类染色体 19q13.32-q13.33。染色体 19 的该区域包含白细胞受体簇，其中包括免疫球蛋白超家族的各种成员。与 GP VI 最接近的映射基因是 LAIR1（602992）和 FCAR（147045），这两个基因都通过与 FcR-γ 链交联发挥作用。江津美等人（2000）通过基因与已对应到该位置的 2 个 STS 的序列同一性，将 GP VI 基因对应到 19q13.4。

▼ 分子遗传学

Dumont 等人在一名患有轻度血小板型出血性疾病 11（BDPLT11; 614201）的 10 岁女孩中（2009）鉴定了 GP6 基因（605546.0001-605546.0002）中 2 个突变的复合杂合性。赫尔曼斯等人（2009）在一名自童年起患有轻度至中度出血性疾病的女性中发现了复合杂合 GP6 突变（605546.0003-605546.0004）。两名患者的血小板均显示 GP VI 血小板膜表达降低，体外胶原诱导的血小板活化和聚集降低。

▼ 动物模型

使用小鼠颈动脉的活体荧光显微镜，Massberg 等人（2003）发现抑制或删除 Gpvi 会导致内皮剥脱后血小板-血管壁相互作用的消除，例如粘附和聚集。抑制或删除 Gpvi 也可抑制血小板束缚和缓慢的血小板表面易位。马斯伯格等人（2003）得出结论，GP VI 在血管损伤部位血小板募集的启动中起着至关重要的作用，并且血小板-胶原蛋白相互作用在动脉血栓形成过程中至关重要。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 血小板型出血性疾病，11
GP6、ARG38CYS

Dumont 等人在一名患有轻度血小板型出血性疾病 11（BDPLT11; 614201）的 10 岁女孩中（2009）鉴定了 GP6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 3 中的 172C-T 转换导致胞外结构域的第一个 Ig 样环中的 arg38 到 cys（R38C）取代，以及 5-外显子 4 中的 bp 重复（356dupAGCCC; 605546.0002）导致移码和过早终止，从而导致无义介导的 mRNA 衰减。母亲为 R38C 突变杂合子，父亲为 5 bp 重复杂合子；他有 50% 的 GP VI 缺陷，具有正常的迁移模式，但对胶原诱导的血小板聚集的反应低于正常。 R38C 突变的表达导致涂片图案异常，表明蛋白质折叠异常。 R38C 突变蛋白与胶原蛋白的结合显着降低。表型很温和，从婴儿期起她就只表现出容易出现瘀伤。

.0002 血小板型出血性疾病，11
GP6、5-BP DUP、356AGCCC

讨论 Dumont 等人在患有轻度血小板型出血性疾病 11（BDPLT11; 614201）的患者中以复合杂合状态发现的 GP6 基因（356dupAGCCC）中的 5 bp 重复（2009），参见 605546.0001。

.0003 血小板型出血性疾病，11
GP6、SER175ASN

Hermans 等人在一名患有血小板型出血性疾病 11（BDPLT11; 614201）的 31 岁女性中（2009）鉴定了 GP6 基因中的复合杂合突变：该突变导致第二个 Ig 样结构域中高度保守的残基中的 ser175 替换为 asn（S174N），以及外显子 3 中的 16 bp 缺失（605546.0004）），产生仅含 56 个氨基酸的截短蛋白质。每个突变都遗传自临床上未受影响的父母；然而，对母亲血小板的研究表明，体外对胶原蛋白的反应存在轻微的聚集缺陷。重组S175N表现出膜表达的强烈降低以及与蛇毒素惊厥蛋白和胶原蛋白相关肽的相互作用的减少，表明GP VI功能有缺陷。

.0004 血小板型出血性疾病，11
GP6，16-BP DEL

Hermans 等人讨论了在血小板型出血性疾病 11（BDPLT11; 614201）患者中以复合杂合状态发现的 GP6 基因中的 16 bp 缺失（2009），参见 605546.0003。