COSTELLO 综合症; CSTLO

面部骨骼综合症
FCS综合症

此条目中涉及的其他实体：
先天性肌病，包括肌梭过多； CMEMS，包括

有证据表明科斯特洛综合征（CSTLO）是由染色体 11p15 上的 HRAS 基因（190020）杂合突变引起的。 Costello 综合征的一种变体，即伴有肌梭过多的先天性肌病，也是由 HRAS 突变引起的。

Costello 综合征与心面皮肤综合征（CFC; 115150）和 Noonan 综合征（参见 163950）表现出表型重叠。

▼ 说明

Costello 综合征是一种罕见的多发性先天性异常综合征，所有病例均具有特征性的粗糙面容、身材矮小、独特的手部姿势和外观、严重的喂养困难和发育不良。其他特征包括心脏异常和发育障碍。面部疣，特别是鼻唇沟疣，通常出现在儿童期（Kerr 等，2006）。

Zenker 等人在临床诊断为 Costello 综合征的患者中（2007）发现了 KRAS 基因的突变，但指出这些患者后来可能会出现 CFC 综合征的特征。无论哪种情况，研究结果都强调了 Ras 在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用（Zenker et al., 2007）。然而，克尔等人（2008）评论说，Costello 综合征的诊断仅应用于 HRAS 基因突变的患者。

▼ 临床特征

Costello（1977）描述了两名没有血缘关系的儿童患有一种综合症，包括身材矮小、颈部、手掌、脚底和手指多余的皮肤、卷发、嘴和鼻孔周围的乳头状瘤以及智力低下。 Der Kaloustian 等人（1991）报道了一名患有相同综合症的男孩。这3起案件的父母均非近亲结婚。 Der Kaloustian 等人的病人（1991）面部表情衰老，前部毛发稀疏。注意到内眦赘皮、大而凹陷的鼻梁和大耳垂。疣状病变存在于肛门周围以及嘴和鼻孔周围。手脚上的松弛皮肤也变厚，手掌和脚底角化过度。肤色普遍较深。注意到与心面皮肤综合征（CFC; 115150）和努南综合征（163950）的一些相似之处。

Martin和Jones（1991）报道了一名15岁女孩，她患有智力低下、身材矮小、面部粗糙、手脚皮肤厚且松弛、足底和手掌皱纹深、鼻乳头状瘤。贝尔贝里希等人（1991）报道了 3 名患者，其中 2 名是同胞，可能患有一种新的综合症，即发育迟缓、心肌病和掌纹皱褶。后来这些病例被诊断为 Costello 综合征（Der Kaloustian，1993；Zampino 等，1993）。 Say 等人报告了其他患者（1993）、Teebi 和 Shaabani（1993）、Philip 和 Mancini（1993）以及 Zampino 等人（1993）。赞皮诺等人（1993）提供了一名 24 岁患者的照片。迪罗科等人（1993）报道了两名无关的患者，一名 5 岁女孩和一名 3 岁男孩，患有 Costello 综合征和流涎症。迪罗科等人（1993）建议对其他 Costello 综合征患者进行尿液和成纤维细胞唾液酸检测。在这两名患者中，喂养问题和言语异常都与口腔运动失用症有关。该女孩还患有黑棘皮症和糖代谢异常（空腹低血糖和餐后高血糖）。

博罗霍维茨等人（1992）报道了 5 名不相关的患者，其中 1 名男性和 4 名女性，患有先前未定义的多种先天性异常/智力迟钝（MCA/MR）综合征，他们将其命名为面皮骨骼（FCS）综合征。这些特征包括智力低下、特定的社交、幽默行为、特征性的面部外观、普遍过度的皮肤、出生后生长障碍和骨骼异常。 2 名患者有近亲血缘关系，提示常染色体隐性遗传。粗糙的面容、宽阔的多毛前额、宽大的前倾鼻孔和厚厚的嘴唇。 Martin 和 Jones（1993）、Der Kaloustian（1993）、Teebi（1993）、Philip 和 Mancini（1993）以及 Zampino 等人（1993）认为 Borochowitz 等人描述的 FCS 综合征（1992）与科斯特洛综合征相同。博罗霍维茨等人。另一方面，（1993）的结论是“现阶段得出明确的结论还为时过早。” Patton 和 Baraitser（1993）回顾了他们之前关于皮肤松弛的论文中的 5 个病例（参见 219200）（Patton 等，1987），并得出结论，正确的诊断实际上是 Costello 综合征。 Davies 和 Hughes（1994）孤立审查了同一篇论文中的病例 7，并根据病史和临床检查，做出了“明确的科斯特洛综合征诊断”。在一份较长的报告中，Davies 和 Hughes（1994）描述了 Patton 等人的一名患者的发展情况（1987）十多年来再次强调，Costello 综合征应纳入与产后生长迟缓和发育迟缓相关的皮肤松弛的鉴别诊断中。

泉川等人（1993）报道了一名 3 岁男孩的病例，除了没有鼻乳头状瘤外，该男孩具有典型的临床特征，并且还存在心脏异常，包括早搏和二尖瓣增厚。近藤等人（1993）强调鼻乳头状瘤是 Costello 综合征的特殊特征，并指出报告病例中的发育年龄为 2 至 15 岁。

弗林斯等人（1994）描述了两名没有血缘关系的科斯特洛综合征患者，一名12岁女孩和一名3.5岁男孩。严重的产后生长迟缓是第一个临床症状。随着年龄的增长，特征性的面部变化、皮肤松弛和超弹性以及乳头状瘤变得越来越明显。患者性格开朗、快乐，有轻度至中度智力障碍。冈本等人（1994）报道了一名日本患者的病例。 11个月大时进行胃底折叠术以治疗严重的胃食管反流。该婴儿患有先天性双侧髋关节半脱位。 7岁时，颈部和腋窝出现全身色素沉着和黑棘皮症。内分泌评估显示生长激素部分缺乏。 Torrelo 等人表示已报告 16 例病例（1995）介绍了一名 15 岁女孩的病例，并强调了该疾病的皮肤表现。

乌曼斯等人（1995）描述了一名儿童从出生到 12 岁期间 Costello 综合征的自然病程。其特征是严重的喂养困难和吸吮不良并伴有吞咽困难。几乎所有妊娠中羊水过多的历史表明，吞咽能力的减少在胎儿生命的早期就开始了。出生时发现全身性淋巴水肿，肌张力低下是其特征。

森等人（1996）描述了一个科斯特洛综合征的病例。主要临床表现是颈部、手部和足部皮肤松弛，手掌和足底有较深的皱纹，典型的“粗糙”皮肤。厚唇、巨舌、相对巨头畸形、智力低下、身材矮小、心律失常、胎龄偏大、喂养不良。这名婴儿在 6 个月大时死于横纹肌溶解症。主要病理结果是皮肤、舌头、咽、喉和上食道中有细小的、破坏的和松散的弹性纤维，但支气管、肺泡、主动脉或冠状动脉中没有。吉田等人先前描述的第二位科斯特洛综合征患者的皮肤中证实了弹性纤维的退化（1993）。尸检还显示心房传导系统变性、骨骼肌纤维钙化和气球样膨胀并伴有巨噬细胞浸润，以及肾集合管中肌红蛋白沉积，与横纹肌溶解症一致。他们分析了 14 例病例的临床结果。

Costello（1996）提供了原始病例的最新情况，并对其他报道的这种综合征的例子进行了评论。病例1复查，年龄32岁。综上所述，他从17岁起就已知患有高血压。复发性腹股沟疝气、左眼圆锥角膜相关的角膜破裂以及痔疮切除术均需要进行外科手术。 20 岁时，因出现呕血和黑便，诊断出十二指肠溃疡和胃食管反流。病例2复查时年27岁。总而言之，她从18岁起就患有哮喘病。 21 岁时的乳房 X 光检查提示有严重的纤维腺病；乳头出现疣状角化过度，颈部出现苔藓样湿疹。 22 岁时进行了一次心脏病学评估，检查是否有收缩期杂音。 Costello（1996）提出了一张在 Costello 综合征以及 Noonan 综合征和/或 CFC 综合征中常见的表现表，以及一张在 Costello 综合征中常见但在其他 2 种综合征中不常见或不存在的表现表。在审查的 16 例病例中，13 例耳垂位置低，耳垂大/厚，13 例嘴唇厚，12 例有鼻乳头状瘤和/或其他部位乳头状瘤，16 例手脚皮肤松弛，14 例有深手掌折痕，12 例手掌和脚底角化过度，12 名手指过度伸展。 Costello（1996）的结论是，可以自信地对 Costello 综合征进行临床诊断。特别是，可以将 Costello 综合征与 Noonan 综合征和 CFC 综合征明确区分开来。

斯维克等人（1998）回顾了 30 名 Costello 综合征患者的心脏表现，其中 18 名患者至少有 1 处心脏异常。这 18 人中，9 人患有结构性心脏病，6 人患有肥厚性心肌病（平均发病年龄 6.5 ，范围 5 个月至 20 岁），5 人患有快速心律失常。作者建议对任何已确诊为科斯特洛综合征的患者进行心脏评估，并对受影响的个体进行后续随访，以了解肥厚型心肌病的发展情况。

林等人（2002）回顾了 94 名 Costello 综合征患者的心脏异常情况，发现 59 名（63%）患者存在以下情况：心血管畸形 30%（最常见的是肺动脉狭窄）、心脏肥大 34% 和节律紊乱 33%（最常见的是房性心动过速）。大多数（68%）心律异常的患者患有心血管畸形、心脏肥大或两者兼而有之。作者建议对所有科斯特洛综合征患者进行基线和额外的心脏评估。

范·埃根等人（1999）报道了一名 34 岁女性被诊断患有 Costello 综合征的病例。特征包括智力低下、身材矮小、巨大头畸形、“粗糙”的身体。面部、声音嘶哑、皮肤多余、手掌和足底有较深的皱纹。她的皮肤出现疣状病变。

Feingold（1999）报道了一名患有 Costello 综合征的儿童，他在 6 个月大时患上了右足的肺泡横纹肌肉瘤。

克尔等人（1998）报道了 2 名在出生后最初几个月被诊断患有科斯特洛综合征的儿童，他们发展为腹膜后胚胎性横纹肌肉瘤。他们认为，恶性肿瘤风险增加可能是科斯特洛综合征的一部分。莫罗尼等人（2000）报道了一名患有 Costello 综合征的患者，其发展为胸内神经节神经母细胞瘤。他们引用了其他几位肿瘤患者的例子，并提出神经嵴肿瘤可能是患有科斯特洛综合征的儿童的一个重要危险因素。

弗朗西斯基尼等人（1999）报道了一名患有科斯特洛综合征的 12 岁男孩，他是近亲父母所生。该患者在 11 岁时患上膀胱癌，这在儿童时期是罕见的，表明该综合征的恶性肿瘤风险增加。格里普等人（2000）同样报道了一名患有 Costello 综合征的患者患膀胱移行细胞癌的病例。出生体重和出生身长超过 95 百分位，但在几周或几个月内达到 50 百分位。由于喂养问题和发育迟缓，需要在 6 个月时放置胃造口管。当时注意到手掌、大阴唇和其他身体部位的皮肤皱褶过多。可见双心室同心肥厚型心肌病，伴有不对称室间隔肥厚和从左心室到主动脉的大压力梯度。经过几年的β受体阻滞剂普萘洛尔治疗，左心室流出道梗阻得以缓解。 4 岁时发现脸颊出现乳头瘤（鳞状棘皮瘤）； 14岁时出现会阴乳头状瘤。毛发生长极其缓慢，需要每年修剪一次。指甲薄且发育不良。体臭是一个长期存在的问题。 14岁时发现膀胱癌。

格里普等人（2002）报道了 5 例新的 Costello 综合征横纹肌肉瘤病例，使报告的实体瘤病例数达到 17 例。他们指出，其频率与 Beckwith-Wiedemann 综合征中实体瘤的发生频率处于同一数量级（BWS） ; 130650）并可能证明肿瘤筛查的合理性。在 10 例伴有横纹肌肉瘤的科斯特洛综合征病例中，有 8 例肿瘤起源于腹部、骨盆或泌尿生殖区域。科斯特洛综合征的事先诊断是实施任何筛查方案的先决条件。相反，对于患有横纹肌肉瘤且体检结果提示科斯特洛综合征的个体，应考虑科斯特洛综合征的诊断。 DeBaun（2002）回顾了科斯特洛综合征筛查的有用性。

Ioan 和 Fryns（2002）描述了一对兄妹患有科斯特洛综合征，他们的母亲有轻微症状。这些同胞患有严重的智力和运动迟缓、喂养困难、出生后头几个月发育迟缓、面部外观粗糙、皮肤过度松弛和骨骼畸形。母亲表现为轻至中度智力低下、身材矮小、面部丰满、面部有疣样病变。

Hennekam（2003）指出，已描述了 115 例 Costello 综合征病例。他总结了73个病例的临床资料，并说明了面部外观和手掌的特征。

川目等人（2003）回顾性审查了 5 名患有 Costello 综合征的女孩和 5 名男孩的临床记录和结果。所有这些都表现出明显的产后生长迟缓和严重的喂养困难，导致婴儿早期发育不良。所有需要管饲和一些需要不同时期的高热量配方奶。 7名儿童的发育商/智商在50或以下，3名儿童处于轻度发育迟缓范围。其中五人出现癫痫发作。尽管快乐和善于交际的性格之前已被确定为这种疾病的特征，但 Kawame 等人（2003）指出，在婴儿期，所有 10 名儿童都表现出明显的烦躁，包括对声音和触觉刺激过敏、睡眠障碍以及对陌生人过度害羞。这些症状通常在 2 至 4 岁左右消失。其他临床特征包括 8 名女孩出现心脏异常、全部 10 名女孩出现肌肉骨骼异常、5 名女孩出现眼科表现。只有 3 名女孩患有乳头状瘤。

阿克塞尔拉德等人（2004）对 18 名 Costello 综合征患者进行了标准化测试。莱特国际绩效量表修订版是一种标准化的非语言智力衡量标准，显示平均简略智商得分为 57（SD 12.5），处于轻度智力迟钝的范围内。总体而言，17% 的参与者智商得分处于严重智力低下范围内，28% 的参与者智商得分处于中等范围内，39% 处于轻度范围内，17% 处于智力功能边缘范围内。根据皮博迪图片词汇测试第三版评估的接受性语言技能，范围从平均功能到低于平均值 4 个标准差。瓦恩兰适应性行为量表在日常生活技能、沟通和运动技能领域发现的延迟与莱特简报智商的结果相当。然而，在社交适应领域，不到50%的参与者处于低延迟范围，25%的参与者在该领域没有表现出延迟。阿克塞尔拉德等人（2004）的结论是，他们的研究提供了支持轶事数据的证据，即科斯特洛患者尽管有认知困难，但仍相当社交。

怀特等人（2005）回顾了 17 名患有科斯特洛综合征的成年人的临床结果，发现主要的健康问题是膀胱癌、良性肿瘤，包括良性乳腺疾病、Chiari 畸形、胃食管反流、青春期延迟和骨质疏松症。其中 14 名患者出现轻度至中度智力障碍，3 名患者出现严重智力障碍。

皮乔内等人（2009）报道了一名 29 周出生的早产男婴；因胎儿窘迫而妊娠，经基因分析证实患有 Costello 综合征（G13C；190020.0007）。出生时，他出现心搏停止、神经抑郁、无自主呼吸、双侧气胸。进一步研究显示脑室周围高回声、透明隔囊肿、脉络丛小出血、腹水和房间隔缺损。 4个月大时，发现有相对大头畸形、面部粗糙且距离过远、睑裂下斜、内眦赘皮、眼睛突出、鼻子短、耳朵低、嘴大、脖子短、手脚皮肤松弛，头发稀疏，皮肤色素沉着，手掌皱纹深，关节松弛，皮下脂肪组织减少，双侧隐睾。这些特征导致了科斯特洛综合征的临床诊断。 11 个月大时，他因中枢肌张力减退而出现运动发育迟缓，但智力和言语发育良好。乳头状瘤不存在。皮乔内等人（2009）指出，科斯特洛综合征的独特特征可能在出生后的最初几个月不存在，尤其是早产儿，他们往往发育迟缓，皮下脂肪组织减少。在关键的新生儿期之后，这种疾病的显着面部特征变得更加明显。

史密斯等人（2009）报道了一名出生 27 周时患有 Costello 综合征的女婴。妊娠合并轻度羊水过多和早产。她胎儿过度生长，前囟大，耳朵位置低、增厚且向后旋转，面部粗糙。她在 4 周大时出现心律失常，伴有多个异位灶（混乱的心房节律）。心脏检查显示心前区动力亢进并伴有收缩期心脏杂音，超声心动图显示同心肥厚性心肌病伴肺动脉瓣狭窄。其他特征包括肝肿大、手腕尺侧偏斜的手部姿势以及阴唇发育不全。她在 6 个月大时死于心律失常和支气管肺发育不良的并发症。遗传分析发现 HRAS 基因（190020.0003）中存在 G12S 突变。史密斯等人（2009）强调了与 Costello 综合征相关的新生儿心脏病发病率和死亡率。

林等人（2011）回顾了 61 名 Costello 综合征患者的心脏特征，年龄从 1 个月到 40 岁不等，其中 13 名患者年龄超过 18 岁。 85%的患者存在心血管异常。最常见的发现是肥厚性心肌病（HCM），通常是主动脉下间隔肥厚，61 名患者中有 37 名（61%）存在这种情况。在这些患者中，14 名（38%）患者的 HCM 呈慢性或进行性，11 名（37%）患者的 HCM 稳定，4 名（11%）患者的 HCM 消退，8 名（22%）患者的 HCM 未知。 61 名患者中有 27 名（44%）存在先天性心脏缺陷，最常见的是非进行性肺动脉瓣狭窄。 34 名患者（56%）出现心律失常，15 名患者（25%）出现房性心动过速，4 名患者（7%）出现主动脉扩张。还评估了文献中 85 名 HRAS 突变患者的心脏特征。 22%的患者患有先天性心脏病，68%的患者患有肥厚型心肌病，40%的患者患有心律失常，7%的患者患有房性心动过速，1名患者患有主动脉扩张。 10 个样本中的 7 个（70%）心脏组织显示心肌纤维紊乱，与肌节功能障碍一致。两个队列中的 23 例死亡中有 10 例（43%）发生在 1 岁以下的婴儿中，其中大多数死亡与心脏相关。最常见的 HRAS 突变是 G12S（190020.0003），该突变发生在研究中的 84% 的患者和文献中的 71% 的患者中。

先天性肌病伴肌梭过多

德布德等人（1996）报道了 2 名无关的患者患有进行性肥厚性梗阻性心肌病、努南综合征样面部异常以及骨骼肌活检中肌梭密度增加。两人均在产前超声检查中显示羊水过多，其中 1 人患有胎儿水肿。死亡分别发生在 3 周龄和 10 个月龄时。

塞尔森等人（2001）报道了一名婴儿患有先天性虚弱、肌张力低下、关节弯曲、房性心动过速、肥厚性心肌病以及活检显示肌梭明显过多。 14 个月大时，他因心肺衰竭去世。尸检显示器官肿大。他还患有双额凹陷、下方有脂肪垫、三角嘴、高拱腭和先天性神经母细胞瘤。

斯塔苏等人（2005）报道了一名早产新生儿患有关节弯曲、胎儿水肿、肥厚性心肌病和弛缓性四肢瘫痪。骨骼肌活检显示，大多数采样的肌束内被纤维组织包裹的肌梭增多。她在 7 个月大时去世。

▼ 其他特点

德拉·马卡等人（2006）发现，10 名 Costello 综合征患者中有 7 名患有阻塞性睡眠呼吸暂停，多导睡眠图和异常高的呼吸暂停低通气指数证实了这一点。没有患者肥胖。所有患者都有 1 个或多个上呼吸道狭窄部位。

格里普等人（2008）报道了一名患有 Costello 综合征和肥厚性幽门狭窄的男孩。一项审查发现，58 名 Costello 综合征患者中有 5 名（8.6%）患有幽门狭窄，与一般人群（每 1,000 人中有 2.5 名）相比，这一比例有所增加。

格里普等人（2010）发现 28 名 Costello 综合征患者中有 27 名（96%）的脑成像异常。所有 28 人均患有巨头畸形，28 人中有 14 人（50%）患有脑室扩大，其中 7 人（25%）需要手术干预。 28 名患者中的 27 名（96%）出现小脑增大，导致后颅窝拥挤并伴有小脑扁桃体突出，在进行系列研究的 17 名患者中，有 10 名（59%）出现进展。在 6 个月之前进行的研究中并未发现小脑疝，但在 8 至 15 个月之间出现。 28 例患者中，疝气导致 9 例（32%）出现 Chiari I 型畸形，7 例（25%）出现空洞形成，9 例（32%）需要减压干预。 2 例（7%）进行了绳索松解。与扁桃体突出相关的症状类似于科斯特洛综合征婴儿最常见的表现，包括喂养不良、呼吸窘迫伴混合性中枢性和阻塞性呼吸暂停、眼麻痹和持续拱形。系列研究显示相对大头畸形、额叶隆起和小脑扁桃体突出的进展，与产后生长加速一致。格里普等人（2010）的结论是，研究结果表明，巨头畸形和后颅窝拥挤是出生后发生的持续过程的一部分，是由不成比例的大脑生长引起的，而不是静态的先天异常。

古德温等人（2014）研究了 41 名 Costello 综合征患者。在接受牙釉质缺陷检查的 33 名患者中（Goodwin，2014 年），29 名患者（88%）显示牙釉质矿化减少。许多患者有异常病理磨损的证据，表明牙釉质矿化密度较低，比正常情况更容易磨损。与对照相比，脱落牙齿的扫描电子显微镜显示不规则或不存在平行羟基磷灰石棱柱，并且牙釉质棒之间不存在棒间晶体。在具有 Hras G12V 突变的 Costello 综合征模型（190020.0001）中也观察到了类似的结果。与野生型相比，突变小鼠门牙唇侧的成釉细胞杂乱且失去极性，并且成釉细胞祖细胞过度增殖。用MEK（见176872）抑制剂治疗成年突变小鼠可以挽救牙釉质缺陷并恢复正常的祖细胞增殖和分化，而用PIK3抑制剂治疗只能纠正祖细胞增殖缺陷。研究结果表明，激活的 HRAS 会对牙釉质形成产生负调节。

▼ 生化特征

格里普等人（2004）发现 8 名 Costello 综合征患者的尿液中儿茶酚胺代谢物水平（香草扁桃酸和/或高香草酸）升高。影像学研究和临床随访并未在任何患者中鉴定出神经母细胞瘤或另一种分泌儿茶酚胺的肿瘤。格里普等人（2004）得出的结论是，在该患者组中，儿茶酚胺代谢物高于正常限度的升高更有可能是一种变异，而不是神经母细胞瘤的征兆，并建议不要将此测定用作筛查试验。

▼ 遗传

绝大多数 Costello 综合征患者的 HRAS 基因存在从头杂合突变（Aoki 等，2005；Kerr 等，2006；Gripp 等，2006）。 Lurie（1994）的研究发现父亲的平均年龄（38.0 岁）显着增加，表明散发的常染色体显性突变是最可能的原因。健康父母所生同胞受影响的罕见报道可能是由于性腺嵌合现象造成的。

Aoki 等人提出的分子证据（2005），即在 Costello 综合征患者中发现 HRAS 基因（190020）杂合突变，令人信服地驳斥了常染色体隐性遗传的假设，并支持性腺嵌合作为受影响同胞实例的解释。

常染色体隐性遗传的排除

Costello 综合征常染色体隐性遗传的假设基于 2 个有患病同胞的家庭（Berberich 等，1991；Zampino 等，1993）和 2 个近亲交配（Borochowitz 等，1992）。 Lurie（1994）回顾了20个报告的家庭，发现先证者的37个同胞均正常。在 6 个无法获得血统的家庭中，出生了 2 对受影响的同胞。即使后面这些家庭中没有正常后代，39 个同胞中只有 2 人发生科斯特洛综合征，这实际上排除了常染色体隐性遗传模式（P = 0.999）。此外，父亲平均年龄（38.0 岁）和父亲-母亲年龄差异（7.36 岁）显着增加表明散发的常染色体显性突变是可能的原因。报告的 2 例健康父母所生的受影响同胞的病例可能是由性腺嵌合现象引起的。

然而，弗朗西斯基尼等人（1999）报道了一名患有科斯特洛综合征的 12 岁男孩，他的父母是近亲（堂表兄弟姐妹），这可以被认为符合常染色体隐性遗传。

表观常染色体显性遗传和体细胞嵌合

约翰逊等人（1998）描述了 8 名 Costello 综合征患者，其中包括一对受影响的同胞，并回顾了 29 名先前报道的患者的文献。他们强调与高父母年龄的关联，这被认为与具有种系嵌合体的常染色体显性遗传一致。在他们的研究中，父亲的平均年龄为 40.3 ，母亲的平均年龄为 35.8 岁。约翰逊等人的患者中注意到的特征（1998）包括 2 名患者出现白内障，3 名患者出现耐热和出汗增多，1 名患者出现头发花白（8 岁），3 名患者出现全身性氨基酸尿症。在所有接受检查的患者中，65 名患者发现伴有瓣膜功能障碍的肥厚性心肌病。 %，骨龄延迟85%。

Van Eeghen 等人建议对之前报告的患者进行回顾（1999）该疾病是常染色体显性遗传，由单个基因突变或微缺失引起。 Ioan 和 Fryns（2002）描述了一对兄妹患有科斯特洛综合征，他们的母亲有轻微症状。他们认为这是常染色体显性遗传的进一步证据。在对 Costello 综合征的回顾中，Hennekam（2003）支持常染色体显性遗传。

格里普等人（2006）报道了一名 15 岁女孩患有 Costello 综合征，其原因是常见的 G12S HRAS 突变的体细胞嵌合体（190020.0003）。临床特征包括身材矮小、发育迟缓、轻度二尖瓣脱垂（无肥厚型心肌病）、跟腱挛缩、头发稀疏、薄而脆、内眦赘皮、宽口厚唇。她还患有鼻乳头瘤和增厚的脚趾甲。她的躯干和四肢皮肤出现条纹状色素沉着过度区域。白细胞的分子分析未能检测到突变，但口腔拭子的 DNA 显示 25% 至 30% 的细胞存在 G12S 突变。整个皮肤的广泛分布表明早期的体细胞突变。

索尔-丘奇等人（2009）描述了他们所说的首次有记录的 HRAS 突变从体细胞嵌合体父母传给孩子的情况，导致孩子出现典型的科斯特洛综合征。该孩子的父亲等位基因携带杂合 G12S 突变。父亲被发现具有马赛克科斯特洛综合征的特征，包括儿童早期严重发育迟缓、发育迟缓、双手和左脚角化过度、右、左肛周区域和鼻子上的乳头状瘤、色素沉着过度、耳垂厚，和一些卷发。他没有结构性心脏缺陷。父亲表示意识到他和儿子有相似的身体和发育特征。父亲的 DNA 检测显示，他是 G12S 突变体细胞嵌合体，7% 至 8% 的等位基因中携带该突变，而母亲则没有这种突变。研究结果表明了父母评估的重要性，这对遗传咨询具有重要意义。 Bodkin 等人以摘要形式报告了该家族（1999）。

▼ 诊断

史密斯等人（2009）回顾了 17 名 Costello 综合征患者的产前超声检查结果。 7 名（41%）是在 37 周之前分娩的早产儿。妊娠期，其余 10 例（59%）为足月分娩。超声检查有 3 个主要产前发现：羊水过多、胎儿过度生长和相对巨头畸形。羊水过多是最常见的产前并发症，影响 100% 的妊娠。大多数（65%）患者的出生体重高于 90 百分位，41% 的患者出生体重高于 97 百分位。第四个不太常见的发现是心律失常。史密斯等人（2009）指出，羊水过多和胎儿过度生长的结合常常促使对母亲糖尿病进行评估，但在子宫内识别科斯特洛综合征很重要，因为新生儿有心脏死亡和发病的风险。

国场等人（2009）提供了一个日本胎儿的病例报告，该胎儿在 23 周时使用产前 3 维超声检查诊断出患有严重 Costello 综合征。妊娠。当时的检查结果包括羊水过多、严重过度生长（使用日本胎儿生长曲线+5.3 SD）以及颅面部畸形特征，例如大头、尖下巴、宽鼻梁和低位耳朵。此外，手腕还表现出横向偏差和屈曲。通过羊膜穿刺术进行的分子分析发现了 HRAS 基因中罕见的 G12D 突变（190020.0013）。出生后，他出现呼吸衰竭、严重低血糖、心脏肥大、肾功能衰竭，出生后不久就去世了。该表型与 Lo 等人报道的相似（2008）在 2 名患有 G12D 突变的婴儿中进行了研究，表明这种突变与婴儿早期的严重临床结果和死亡有关。

▼ 临床管理

格里普等人（2019）报告了基于专家意见的针对 Costello 综合征多系统受累的管理指南。他们建议在诊断时，患者应该进行完整的心脏评估，包括超声心动图、心电图和动态心电图监测。由于肥厚型心肌病（HCM）和非折返性房性心动过速最常出现在婴儿期，因此在出生后的头 2 年应进行频繁监测。异常情况应根据需要由心脏病专家或电生理学家进行治疗。由于获得性和进行性心血管异常的风险，需要终生筛查 HCM、早期冠心病、血脂异常和高血压。诊断后，建议转诊至神经科，并进行脑部 MRI（一年后重复）和下脊柱（脊髓栓系）检查，并进行一系列临床检查。患者应转介接受幼儿服务，并接受适当的支持性教育、身体和沟通服务。由于患者存在发育迟缓、身材矮小、生长激素缺乏、低血糖以及青春期延迟或性早熟的风险，因此在诊断时应将他们转诊给内分泌科医生，进行低血糖筛查和适当的激素检测，并对异常进行医疗管理。由于几乎所有患有科斯特洛综合征的幼儿都会出现发育迟缓、喂养不良以及其他胃肠道并发症，因此应转诊至胃肠病学家和营养师。诊断时还应对患者进行评估，并针对气道问题、泌尿生殖系统异常和肌肉骨骼异常进行适当治疗。持续护理还应包括对牙科和眼科问题的评估和管理。 Costello 综合征患者有患良性肿瘤、胚胎横纹肌肉瘤、膀胱癌和神经母细胞瘤的风险。如果在 10 岁之前确诊，患者应在诊断时进行腹部和盆腔超声检查，然后每 3 个月进行一次，直至 8-10 岁。建议从 10 岁开始每年进行一次尿液分析，如果出现持续性血尿，则转诊进行膀胱癌评估。

▼ 细胞遗传学

Czeizel 和 Timar（1995）描述了一名患有 Costello 综合征的匈牙利女孩的病例，该女孩与明显平衡的易位相关：46,XX t（1;22）（q25;q11）。患者表现出过度泛化的皮肤，在手掌处更为明显，“洗手女性的手，”和鞋底，通过组织学检查证实弹性组织溶解。长管状骨骨质疏松。隐性脊柱裂在 L5 和 S1 中得到证实。精神发育迟滞为轻度。她性格特别善于交际和幽默。

苏塔约娃等人（2004）进一步研究了最初由 Czeizel 和 Timar（1995）报道的女性患者，该患者被诊断为 Costello 综合征并携带明显平衡易位 t（1;22）。他们发现，她的外周血淋巴细胞中有2个衍生染色体1，其中一个PDGFB基因（190040）的编码区（对应到22q13.1）被破坏。在 18 名 Costello 综合征患者中，在 PDGF 或 PDGFR（见 173490）基因家族的任何 b 伸蛋白g 基因中均未发现致病性突变。对易位患者临床特征的重新评估对科斯特洛综合征的诊断提出了挑战。苏塔约娃等人。然而，（2004）推测突变型 PDGFB 等位基因的生物学后果导致了患者独特的疾病表型。

马罗蒂等人（2002）定义了 1;22 易位断点区域的位置。 FISH 分析将细胞遗传学断点从 22q11 细化至 22q13.1。 Suri 和 Garrett（1998）描述了一名患有听神经鞘瘤和白内障的 Costello 综合征患者，这两者都是 2 型神经纤维瘤病（NF2; 101000）的特征。尽管他们没有发现位于22q12.2的NF2基因的缺失或点突变，但有人认为Costello综合征的基因可能与NF2接近。如果 Costello 基因位于 22q13.1，则 Costello/NF2 患者中可能发生了倒位，而未能通过常规细胞遗传学分析检测到。马罗蒂等人（2002）确认了另一个断点的 1q25 位置。

▼ 发病机制

弹性纤维产生的破坏，例如在科斯特洛综合征中观察到的情况，可能是由于原弹性蛋白（见 130160）和微纤维蛋白的产量低，或者是由于它们的分泌和细胞外组装不足所致。希内克等人（2000）进行了一项研究，评估来自 6 名 Costello 综合征儿童和 3 名年龄匹配的正常儿童的成纤维细胞中弹性生成的主要步骤。他们的数据表明，科斯特洛综合征患者的成纤维细胞产生正常水平的可溶性弹性蛋白原，并正确沉积细胞外微原纤维支架，但由于 67-kD 弹性蛋白结合蛋白的继发性缺陷而无法组装弹性纤维，作者称之为电子血压计。 EBP 是 β-半乳糖苷酶的无酶活性剪接变体（参见 230500）（Hinek 等人，1993；Privitera 等人，1998），与弹性蛋白上的重复疏水结构域结合。因为原弹性蛋白和 EBP 之间的正常关联可能会因与含有半乳糖的部分接触而被破坏，并且因为来自 Costello 综合征患者的成纤维细胞显示出含有硫酸软骨素的蛋白聚糖（CD44（107269）和双糖链蛋白聚糖（301870））的异常积累，希内克等人（2000）假设硫酸软骨素可能会诱导科斯特洛细胞中 EBP 的脱落，并阻止这种可重复使用的弹性蛋白原伴侣的正常回收。这一结论得到了以下事实的进一步支持：暴露于软骨素酶 ABC（一种能够降解硫酸软骨素的酶）可恢复 Costello 综合征患者的成纤维细胞正常产生弹性纤维。

Hinek 等人对 3 名患有 Costello 综合征的儿童的死后心脏组织进行了组织学和免疫组织化学分析（2005）观察到，所有 3 种心肌细胞的特征都是细胞周和细胞内积累有 6-硫酸软骨素的糖胺聚糖，而 4-硫酸软骨素的沉积量低于正常水平。心内膜存在多个富含胶原蛋白的纤维化组织灶，弹力纤维明显减少，心肌间质、心包和心脏瓣膜中存在细、短、碎片状的弹力纤维，与EBP表达降低相一致。希内克等人（2005）提出，硫酸软骨素分子的硫酸化不平衡以及随后心肌细胞中6-硫酸软骨素的积累导致了科斯特洛综合征肥厚型心肌病的发展。

▼ 分子遗传学

由于 Costello 综合征和 Noonan 综合征（163950）之间的表型重叠，并且由于 SHP2/PTPN11 基因（176876）的突变已在后者中得到证实，Tartaglia 等人（2003）对 27 名临床诊断为 Costello 综合征的患者进行了 PTPN11 突变筛查；他们什么也没找到。 Ion 等人先前排除了心面皮肤综合征中的 PTPN11 突变（2002）表明这 3 种综合征是不同的。特罗格等人（2003）同样发现 18 名 Costello 综合征患者的 PTPN11 基因没有突变。

在努南综合征中发现的功能获得突变型 SHP2 蛋白具有增强的磷酸酶活性，从而以细胞特异性方式激活 RAS-MAPK 级联。青木等人（2005）假设 Costello 综合征和 PTPN11 阴性 Noonan 综合征中的突变基因编码在信号通路中 SHP2 上游或下游发挥作用的分子。在这些分子中，他们对 13 名 Costello 综合征患者和 28 名 PTPN11 阴性努南综合征患者的基因组 DNA 中 4 个 RAS 基因的整个编码区进行了测序。在 13 名 Costello 综合征患者中的 12 名患者中，他们发现了 HRAS 基因杂合突变（190020.0001、190020.0003-190020.0005）。所有 4 种突变此前均已在多种肿瘤中进行体细胞鉴定。对 4 个家庭中未受影响父母的基因组 DNA 进行检查，未发现任何突变，这表明受影响个体中的突变是从头出现的，尽管不能排除父母中生殖系嵌合的可能性。在 28 名努南综合征患者或 1 名科斯特洛综合征患者中未观察到 KRAS（190070）、NRAS（164790）、HRAS 或 ERAS（300437）突变。观察结果表明，HRAS 种系突变会扰乱人类发育并增加对肿瘤的易感性。

格里普等人（2006）和埃斯特普等人（2006）同时分析了几年来国际科斯特洛综合征会议收集的样本中的 HRAS 基因，并分别在 40 名被诊断为科斯特洛综合征的患者中的 33 名和 36 名诊断为科斯特洛综合征的患者中鉴定出杂合突变（20 名患者参与了这两项研究，总共56 名不同的患者）。所有突变均发生在密码子 12 和 13 中；两项研究中的大多数（分别为 91% 和 91%）是 G12S 替代品（190020.0003）。格里普等人（2006）分析了 19 组父母，他们均未携带突变，证实了 Costello 综合征患者突变的从头性质。埃斯特普等人（2006）还分析了 8 名诊断为心面皮肤综合征（CFC; 115150）的特征明确的患者，发现 HRAS 编码区没有突变，支持 Costello 和 CFC 综合征之间不同的病因。在对这些报告的详细审查中，Lin 等人（2008）指出 Gripp 等人（2006）和埃斯特普等人（2006）总共描述了 49 名患者，而不是最初描述的 56 名。林等人（2008）还提供了这些患者临床特征的详细列表，并强调需要一个中央登记处以跟踪生物材料。

在 2 名最初诊断为 Costello 综合征但特征与 CFC 重叠的患者中，未发现 HRAS 突变（Estep 等，2006），Rauen（2006）在 BRAF 基因中发现了错义突变（分别为 164757.0020 和 164757.0021）。 Rauen（2006）指出，Costello 综合征和 CFC 可以通过 RAS/MAPK 通路中基因的突变分析来区分。

克尔等人（2006）分析了 43 名临床诊断为 Costello 综合征的患者的 HRAS 基因，并在 37 名患者（86%）中发现了突变。在所有可从父母处获得 DNA 样本的情况下，突变都是从头发生的。最常见的突变是 G12S，在 37 名突变阳性患者中的 30 名中发现了该突变。所有突变呈阳性的病例均未能生长发育，面部外观和手部也呈现科斯特洛综合征的特征； 32 例突变阳性病例中发现了大头畸形。 Kerr 等人在患有自闭症和微下颌后缩的患者中（2006）鉴定了 HRAS 的一个新区域中的替换（K117R；190020.0006）。克尔等人（2006）指出，连同之前发表的系列文章（Aoki 等人，2005 年和 Gripp 等人，2006 年），在 96 名临床诊断为 Costello 综合征的患者中，有 82 名（85%）发现了 HRAS 突变。总体而言，已发表的突变阳性病例中恶性肿瘤的发生率为 11%。

赞皮诺等人（2007）在 9 名无关的 Costello 综合征患者中，有 8 名发现了常见的 G12S 突变；第九个孩子有不同的突变（190020.0008）。所有突变都是从头开始的、父系遗传的并且与父亲高龄有关。 36 名努南综合征患者或 4 名 CFC 综合征患者均未发现 HRAS 基因突变。

曾克等人（2007）在 2 名不相关的 Costello 综合征婴儿中发现了 KRAS 基因（190070.0017-190070.0018）中的 2 种不同的杂合突变。两名患者均面容粗糙、皮肤松弛、多余，手掌有较深的皱纹、心脏缺陷、发育迟缓和中度智力低下。曾克等人（2007）指出，患者后来可能会出现 CFC 的特征，这通常与 KRAS 突变有关，但强调研究结果强调了 Ras 在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用。

Bertola 等人对一名 20 岁女性进行了研究，该女性具有 Costello 综合征的典型临床特征以及 Noonan 综合征的其他表现，且 PTPN11 和 HRAS 基因突变呈阴性（2007）发现了 KRAS 基因的突变（K5E; 190070.0019），这种突变在她未受影响的母亲或兄弟或 100 名对照者中未发现。患者出生后不久就被诊断出患有肥厚型心肌病，并出现严重的发育迟缓； 15 岁时，她的下肢开始出现淋巴水肿，18 岁时，她出现了鼻乳头状瘤。最初的诊断是努南综合征，但由于存在相对大头畸形、面部特征粗糙、手脚皮肤松弛且有深皱纹、皮肤深色，特别是鼻乳头状瘤的发展，导致诊断为科斯特洛综合征。贝尔托拉等人（2007）指出该突变与 Zenker 等人报道的一名患者的密码子相同（2007）（K5N；190070.0017）。

范德伯格等人（2007）在患有肌梭过多的先天性肌病（Costello 综合征的一种变体）患者中发现了 HRAS 基因突变（例如，参见 190020.0001；190020.0003；190020.0009；190020.0010）。 de Boode 等人报告了其中三名患者（1996），Selcen 等人（2001）和斯塔苏等人（2005）。

舒尔茨等人（2008）在 31 名 Costello 综合征患者中，有 28 名（90.3%）发现了 HRAS 基因突变。所有突变均发生在密码子12或13上，14个信息家族中的HRAS突变均可追溯到父系等位基因。 G12S 是最常见的突变，发生在 82.1% 的患者中。表型相对均一。

Gripp 等人在 2 名无关的 Costello 综合征患者中进行了研究（2008）在 HRAS 基因中发现了 2 个不同的新突变（190020.0011; 190020.0012）。两名患者的面部特征都没有科斯特洛综合征中常见的粗糙。

罗等人（2008）描述了 4 名患有异常严重的 Costello 综合征的婴儿，他们在这些婴儿的 HRAS 基因中发现了 3 个突变（分别为 190020.0003、190020.0013 和 190020.0014）。作者指出，低血糖、肾脏异常、严重的早期心肌病、先天性肺和气道异常、胸腔和心包积液、乳糜性腹水和肺淋巴管扩张是 Costello 综合征临床表现的一部分，并指出肺部病理类似于肺泡毛细血管发育不良报告1例。

▼ 基因型/表型相关性

格里普等人（2007）报道了 13 名年龄 0 至 8 岁的无关患者，临床诊断为 Costello 综合征、Costello 样综合征，或被认为患有 CFC 综合征或 Costello 综合征，且 HRAS 基因突变呈阴性。分别在 8 名和 5 名患者中发现了从头杂合的 BRAF 或 MEK1 突变。 Gripp 等人与之前发表的一组 HRAS 突变患者进行比较（2007）发现两组之间存在一些显着的临床差异。与 BRAF 或 MEK1 突变患者相比，具有 HRAS 突变和 Costello 综合征的患者更容易出现羊水过多、尺骨偏斜、生长激素缺乏和心动过速。具有 BRAF 或 MEK1 突变的人有更多的心血管畸形。尽管存在超过 1 个乳头状瘤强烈提示科斯特洛综合征而非 CFC，但作者指出，这些病变通常会随着时间的推移而发展，因此可能对年幼儿童的鉴别诊断没有太大帮助。格里普等人（2007）根据临床和分子研究结果得出结论，他们研究中的 13 名患者患有 CFC 综合征，而不是 Costello 综合征。作者指出这两种疾病之间的表型重叠，但建议将 Costello 综合征保留给具有 HRAS 突变的患者。

格里普等人（2011）检查了 12 名因 HRAS G13C（190020.0007）突变而患有 Costello 综合征的个体，并将其表型与具有 HRAS G12S（190020.0003）突变的个体进行了比较。 G13C 个体有许多典型的表现，包括羊水过多、发育迟缓、肥厚性心肌病、巨头畸形、后颅窝拥挤和发育迟缓。他们的五官没有那么粗糙，身材矮小也没有那么严重。统计学上的显着差异包括缺乏一些共同特征，包括多灶性房性心动过速、手腕尺骨偏差和乳头状瘤；值得注意的是，恶性肿瘤的缺失并未达到统计学意义。有一些与 G13C 突变相关的新的外胚层发现，包括毛发生长初期毛发松散和需要修剪的长睫毛（称为“长纤毛”）。

麦考密克等人（2013）根据各种标准，包括喂养困难、心脏异常、骨科异常、神经系统异常、恶性肿瘤、骨密度、身高以及死亡率，制定了 Costello 综合征的严重程度评分，并对 78 名基因型盲的个体进行了评估。然后他们将其与个体的基因型进行比较，发现具有 G12A（190020.0004）和 G12C（190020.0014） HRAS 突变的个体比具有其他 HRAS 突变的个体受到更严重的影响。

洛伦兹等人（2013）报道了一名 18 岁女孩，其父母是土耳其近亲所生，患有相对较轻的科斯特洛综合征。患者小时候精神运动发育轻度迟缓，并患有肥厚性心肌病、骨质疏松、面部特征粗糙、身材矮小、角化过度皮肤病变、色素异常和轻度智力障碍。遗传分析发现 HRAS 基因中存在从头杂合的 21 bp 重复，导致氨基酸 63 至 69 重复（E63_D69dup；190020.0018）。其中五个残基是 HRAS 开关 II 结构域的组成部分，介导 HRAS 与各种调节蛋白和效应蛋白的结合。体外细胞功能表达研究表明，E63_D69dup 突变增加了 HRAS 与某些效应蛋白的共沉淀，但不增加与 PIK3CA 的共沉淀（171834）。突变蛋白的过度表达会增加下游效应器 MEK1/2 和 ERK1/2 的稳态磷酸化，但不会增加 AKT。与组成型活跃的 HRAS 突变相比，突变蛋白对表皮生长因子（EGF）刺激有一些残留反应。研究结果表明，这种重复突变体对某些效应器具有功能获得效应，但这会被对 PIK3CA 信号传导的正常效应所抵消。洛伦兹等人（2013）得出结论，该患者的减弱表型是由于 E63_D69dup 突变体的调节器和效应器结合受损所致。

▼ 动物模型

舒马赫等人（2008）通过在小鼠 Hras 基因中引入致癌性 gly12-to-val 突变（190020.0001），生成了科斯特洛综合征的小鼠模型。突变小鼠出现乳腺增生，但肿瘤形成的情况很少见。这些小鼠表现出一些与科斯特洛综合征相似的表型特征，包括面部畸形和心肌病。突变小鼠还出现全身性高血压、广泛的血管重塑以及心脏和肾脏纤维化，这是由于肾素-血管紧张素 II 系统异常上调所致，该系统对卡托普利治疗有反应。