过氧化物酶体生物生成因子 16； PEX16

过氧化物酶16

HGNC 批准的基因符号：PEX16

细胞遗传学位置：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:45,909,663-45,918,822（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

洪绍等人（1998） 通过对人类 DNA 数据库进行表达序列标签（EST） 同源性搜索并使用解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica） 的酵母 PEX16 筛选人类肝脏 cDNA 文库，孤立出人类 PEX16 cDNA。该 cDNA 被发现编码一种过氧化物酶体蛋白，peroxin 16，含有 336 个氨基酸。在13个过氧化物酶体缺陷互补组中，仅在来自Zellweger综合征的互补组（日本称为CGD，美国称为CG9）的成纤维细胞中，PEX16表达在形态学和生化上恢复了过氧化物酶体生物发生。通过表位标记的 PEX16 蛋白的表达研究，PEX16 定位于过氧化物酶体。

South 和 Gould（1999） 对野生型 PEX16 进行了表征，并通过 SDS/PAGE 发现其表观分子质量约为 38 kD。序列分析揭示了2个跨膜结构域，其中1个跨越氨基酸110-144，另一个跨越氨基酸222-243。蛋白酶保护实验揭示了膜方向，其中 N 端和 C 端延伸到细胞质中，并且膜间环在过氧化物酶体腔内受到保护。

▼ 基因功能

South 和 Gould（1999） 发现携带 R176X 突变（603360.0001） 的患者的成纤维细胞无法将 PMP70（170995） 输入到过氧化物酶体中。野生型 PEX16 的转染和过表达不会诱导过氧化物酶体增殖，但恢复了 PMP70 的输入。作者得出结论，PEX16 介导的过氧化物酶体形成不需要预先存在的过氧化物酶体的分裂。通过表征各种截短突变体，Honsho 等人（2002） 确定 PEX16 的过氧化物酶体靶向需要带正电荷的区域（氨基酸 66-81）和第一个跨膜结构域。 PEX16 的 C 末端细胞质暴露区域在过氧化物酶体形成中发挥作用。 R176X 突变的转染和过度表达会干扰膜蛋白转运。

杉浦等人（2017） 跟踪了缺乏过氧化物酶体的人类患者成纤维细胞内新过氧化物酶体的产生，并表明重要的输入受体 Pex3（603164） 和 Pex14（601791） 以线粒体为目标，在线粒体中它们选择性地释放到囊泡前过氧化物酶体结构中。含有 Pex3 和 Pex14 的前过氧化物酶体的成熟需要与携带 Pex16 的内质网衍生囊泡融合，从而提供完全的导入能力。杉浦等人（2017） 得出的结论是，他们的发现证明了新生过氧化物酶体的混合性质，扩大了它们与线粒体的功能联系。

▼ 分子遗传学

在 Honsho 等人的研究中（1998），一名患有过氧化物酶体生物发生障碍的患者被发现在 PEX16 基因中存在纯合无义突变（603360.0001）。

Ebberink 等人在 6 名患者（包括 2 名同胞）中，患有相对较轻的 Zellweger 综合征，其特征是儿童早期发病的进行性痉挛性截瘫和共济失调，伴有进行性脑白质营养不良和脑 MRI 上的脑萎缩（2010）在 PEX16 基因中鉴定出 5 种不同的纯合突变（参见例如 603360.0003-603360.0005）。对皮肤成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，过氧化物酶体的大小明显增大，数量明显减少。然而，生化研究仅显示出轻微的异常，例如某些情况下极长链脂肪酸增加、胆汁酸中间体增加或支链脂肪酸增加。植烷酸α-氧化、降植烷酸β-氧化和红细胞缩醛磷脂正常。过氧化物酶体酶正常，过氧化物酶体具有输入能力。野生型 PEX16 的表达使患者成纤维细胞中过氧化物酶体的数量和大小恢复正常。 PEX16 缺失细胞中突变 PEX16 的表达导致约 30% 的细胞中过氧化物酶体增大，表明有一些残留活性。埃伯林克等人（2010）强调，尽管PEX16参与过氧化物酶体膜组装，但PEX16缺陷可以呈现相对温和的表型，显示成纤维细胞中具有输入能力的过氧化物酶体。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 过氧化物酶体生物发生障碍 8A（ZELLWEGER）
PEX16、ARG176TER

Honsho 等人在来自患有补充组 D 齐薇格综合征（PBD8A; 614876） 的患者的成纤维细胞中，购自 NIGMS 人类遗传突变细胞存储库（GM06231）（1998） 证明了 peroxin-16 的缺陷和 PEX16 基因中的无义突变：核苷酸 526 处的 C 到 T 转换，导致密码子 176 从 CGA（arg） 变为 TGA（stop）。

.0002 过氧化物酶体生物发生障碍 8A（ZELLWEGER）
PEX16、IVSDS10、T-C、+2

下泽等人（2002） 在 2 名互补组 D 患者（PBD8A; 614876） 中鉴定出纯合剪接位点突变（IVS10+2T-C），导致外显子 10 缺失并改变从密码子 298 开始的氨基酸序列，在位置 336 引入终止密码子。

.0003 过氧化物酶体生物发生障碍 8B
PEX16，1-BP DEL，984G

Ebberink 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母所生，患有过氧化物酶体生物发生障碍（PBD8B；614877）（2010） 在 PEX16 基因的外显子 11a 中发现了纯合 1-bp 缺失（984delG），导致移码和过早的蛋白质截断。外显子 11b 不受影响。两名患者均在 1 至 2 岁之间，在正常的初始发育后出现行走迟缓和频繁跌倒的症状。这种疾病是进行性的，其特征是下肢痉挛和共济失调，导致头十年依赖轮椅。对皮肤成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，过氧化物酶体的大小明显增大，数量明显减少。然而，生化研究仅显示轻度异常，例如极长链脂肪酸（VLCFA） 增加、胆汁酸中间体增加和支链脂肪酸增加（仅在 1 名同胞中发现）。野生型 PEX16 的表达使患者成纤维细胞中过氧化物酶体的数量和大小恢复正常。埃伯林克等人（2010）强调，尽管PEX16参与过氧化物酶体膜组装，但PEX16缺陷可以呈现相对温和的表型，显示成纤维细胞中具有输入能力的过氧化物酶体。

.0004 过氧化物酶体生物发生障碍 8B
PEX16、TYR331CYS

Ebberink 等人在一名患有相对轻微的过氧化物酶体生物发生障碍（PBD8B; 614877） 的女孩中（2010） 鉴定出 PEX16 基因外显子 11a 中的纯合 992A-G 转变，导致 tyr331 至 cys（Y331C） 取代。她在 2 岁时出现了共济失调步态，除了行走延迟外，初始发育正常。 6岁时，她出现轻度认知障碍、中度构音障碍和异常眼跳。脑部 MRI 显示出广泛的白质变化，其背景模式是髓鞘成熟延迟，并且小脑体积减少。在她的妹妹身上也观察到了类似的 MRI 发现。对皮肤成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，过氧化物酶体的大小明显增大，数量明显减少。然而，生化研究仅显示轻度异常，例如 VLCFA 增加，但大多数其他过氧化物酶体功能似乎正常。

.0005 过氧化物酶体生物发生障碍 8B
PEX16、DEL、EX11

Ebberink 等人在一名近亲父母出生的印度女孩中发现，患有相对轻微的过氧化物酶体生物发生障碍（PBD8B; 614877）（2010） 鉴定了 PEX16 基因内含子 10 和外显子 11 的纯合性大基因内缺失。在转录本变体 1 中，缺失影响了内含子 10 的最后 468 个碱基对、整个外显子 11a 以及外显子 11a 3-prime 侧翼区域的前 80 个碱基对。在转录本变体 2 中，缺失影响了内含子 10 的最后 603 个碱基对和外显子 11b 的前 4 个碱基对。该删除产生了 3 种替代拼接产品。她在出生第一年表现出正常发育，但随后停止学习新技能，并在 24 个月大时因痉挛和轻度共济失调而失去了孤立行走的能力。随着时间的推移，她的言语和其他认知功能也慢慢恶化。 5岁时，她出现眼球震颤、白内障、反射亢进、阵挛和足底伸肌反应。脑成像显示弥漫性白质异常以及小脑和胼胝体局灶性萎缩。下肢周围神经速度研究提示脱髓鞘。对皮肤成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，过氧化物酶体的尺寸明显增大，数量明显减少。然而，生化研究仅显示轻度异常，例如 VLCFA 增加，但大多数其他过氧化物酶体功能似乎正常。