潜在转化生长因子-β-结合蛋白 3； LTBP3

LTBP2，前

HGNC 批准的基因符号：LTBP3

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:65,538,559-65,558,359（来自 NCBI）

▼ 说明

转化生长因子（TGFs）β-1（190180）、β-2（190220）、β-3（190230）等对不同细胞类型的生长具有刺激和抑制作用，在生产和生产中发挥作用。细胞外基质的降解。 TGF-β 分子以潜在大分子质量复合物的形式分泌，其中含有其他蛋白质，例如潜在 TGF-β-1 结合蛋白（LTBP1；150390）。有证据表明这些结合蛋白可调节 TGF-β 的生物利用度。

有关 LTBP 基因家族的综述，请参见 Oklu 和 Hesketh（2000）。

▼ 克隆与表达

尹等人（1995）克隆了一个新的小鼠基因，命名为 Ltbp3，由于与原纤维蛋白（134797）结构相似而被分离。发现其 4.6 kb 转录物编码与 LTBP1 相关的蛋白质序列。

Huckert 等人使用原位杂交（2015）分析了胚胎日（E）14.5、E16.5和E18.5的小鼠胚胎，并观察了经历软骨内或膜内骨化的各种发育骨骼中的Ltpb3表达，包括椎骨、下颌骨和颅底。在发育中的脑泡的心室和心室下区以及神经管腔周围的细胞中也检测到了表达。在发育中的内耳（耳蜗）以及小肠和大肠中观察到离散表达，其中在肠隐窝底部表达最明显。在心脏流出道以及主动脉和肺动脉等大血管壁中也观察到离散表达。哈克特等人（2015）还研究了牙齿发育过程中的 Ltbp3 表达，观察了 E14.5 小鼠盖期牙齿和 E16.5 钟形期牙齿上皮和间质室中的转录本，特别是在分化程度最高的区域，例如磨牙尖尖和门牙的喙部。在 E18.5，在分化成釉细胞和成牙本质细胞中观察到标记，转录物分散在成釉细胞的顶端分泌极。

▼ 测绘

李等人（1995）将人类和小鼠 LTBP3 位点（他们称为 LTBP2 和 Ltbp2）分配给人类染色体 11 和小鼠染色体 19 上的保守同线性区域。通过体细胞杂交 DNA 的 PCR 分析和荧光原位杂交（FISH），这些基因被对应到人类 11q12 和小鼠染色体 19B。

萨维奇等人（1997）在转录图谱上鉴定了人类 LTBP3 基因的序列，该序列包含染色体 11q13 上的 MEN I（MEN1; 131100）基因座。

▼ 分子遗传学

牙齿异常和身材矮小

在患有选择性牙齿发育不全和身材矮小的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（DASS；601216），Noor 等人（2009）鉴定了 LTBP3 基因中的纯合无义突变（Y744X; 602090.0001）。两名受影响的男性接受了详细检查。该表型的特征是缺乏许多恒牙，以及脊柱和颅底骨密度明显增加。这些发现表明 LTBP3 介导的转录在中轴骨骼的发育中发挥着重要作用。

Dugan 等人的 2 名阿联酋姐妹患有恒牙列完全发育不全和身材矮小（2015）对 LTBP3 基因进行了测序，并鉴定了 1 bp 插入的纯合性（602090.0002）。

Huckert 等人在 4 个家族中分离出常染色体隐性遗传性釉质发育不全、身材矮小和不同程度的扁椎畸形（2015）在所有受影响的个体中发现了 LTBP3 基因的双等位基因突变（602090.0003-602090.0007）。在外显子组变异服务器或千基因组计划数据库中没有发现与各个家族中的疾病分离的突变。

在来自 2 个不相关家庭的患有 DASS 和动脉瘤性主动脉疾病的受影响个体中，Guo 等人（2018）鉴定了 LTBP3 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如 602090.0011-602090.0012）。在其中一个家庭中，一些杂合子个体在年龄较大时患上动脉瘤疾病，在 338 名患有非综合征性胸主动脉夹层的散发患者的队列中，作者在 9 名患者中检测到了杂合子 LTBP3 罕见变异。郭等人（2018）得出的结论是，除了之前报道的骨骼和牙齿缺陷之外，LTBP3 的双等位基因突变还与胸主动脉瘤、夹层和其他动脉瘤的风险相关，而杂合 LTBP3 突变可能与晚发胸主动脉瘤的风险增加相关。主动脉疾病。

地球物理发育不良 3

McInerney-Leo 等人在一位母亲和她的 2 个儿子中表现出与轻度地质物理发育不良（GPHYSD3; 617809）一致的特征（2016）鉴定了 LTBP3 基因错义突变的杂合性（S696C; 602090.0008）。 McInerney-Leo 等人在 2 名无关的男孩中被诊断患有骨物理发育不良，并在童年早期死于呼吸衰竭（2016）分别鉴定了 LTBP3 中终止丢失突变（602090.0009）和剪接位点突变（602090.0010）的杂合性。

▼ 命名法

Li 等人对人类染色体 11 基因的官方命名（1995）是 LTBP3。对应到染色体 14 且先前在文献中指定为 LTBP3 的 LTBP 基因被符号为 LTBP2；参见 602091。

▼ 动物模型

达博维奇等人（2002）通过基因打靶在小鼠中创建了 Ltbp3 无效突变。该突变纯合子小鼠在第 10 天出现颅面畸形。第 2 个月时，出现明显的颅顶变圆、下颌骨延伸超出上颌骨以及后凸畸形。在 6 至 9 个月大时，突变小鼠还出现骨硬化和骨关节炎。病理变化与颅骨和长骨中 TGF-β（190180）信号传导紊乱一致。

Zhou 等人在斑马鱼中使用直接谱系追踪和功能丧失研究（2011）证明 Ltbp3 转录本标记了心脏祖细胞区域，具有哺乳动物前第二心脏区域的定义特征。具体而言，Ltbp3+细胞在心管形成后在咽部中胚层中分化，在流出极处延长心管，并在流出道中产生3个心血管谱系，在远端心室中产生心肌。除了表达 Ltbp3（一种调节 TGF-β 配体生物利用度的蛋白质）外，斑马鱼第二心脏区域细胞还表达 nkx2.5（600584），这是两个区域心脏祖细胞的进化保守标记。由于祖细胞增殖受损，缺乏 ltbp3 的胚胎缺乏源自 ltbp3+ 细胞的相同心脏结构。此外，TGF-β信号传导的小分子抑制复制了ltbp3-morphant表型，而组成型活性TGF-β I型受体的表达则挽救了它。周等人（2011）得出的结论是，他们的结果揭示了斑马鱼第二心区发育过程中对 ltbp3-TGF-β 信号传导的需求，这一过程有助于扩大该物种的单心室。

Huckert 等人在 Ltbp3 -/- 小鼠中（2015）观察到牙釉质缺陷，门牙和磨牙的牙釉质非常薄甚至缺失，以及由于上颌发育不良而导致的相对 III 级下颌前突。对不断生长的门牙釉质器官的组织学分析显示，大部分是粘性的，但偶尔是非栅栏式的成釉细胞层，面对着更薄的混乱的釉质基质，这证实了细胞水平的成釉质功能障碍。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、TYR744TER

在患有选择性牙齿发育不全和身材矮小的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（DASS；601216），Noor 等人（2009）鉴定了 LTBP3 基因中的纯合 2322C-G 颠换，导致 tyr744-to-ter（Y744X）取代。 PCR 分析显示突变 mRNA 水平降低，与无义介导的 mRNA 衰减一致。在 240 名巴基斯坦对照者中未发现该突变。

.0002 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、1-BP INS、1858G

Dugan 等人发现，两名阿联酋姐妹患有恒牙列完全发育不全和身材矮小（DASS；601216），她们还表现出二尖瓣脱垂并伴有轻度功能不全（2015）鉴定了 LTBP3 基因外显子 13 中 1 bp 插入（c.1858_1859insG, NM_021070.4）的纯合性，导致移码，预计会导致 171 个氨基酸（Cys620TrpfsTer171）后提前终止。实时定量 PCR 分析表明，无义介导的衰变并不显着，并且会生成截短的 LTBP3，缺少 15 个功能性 EGF（131530）结构域中的 12 个。该突变以杂合性的形式存在于未受影响的父亲中；未受影响的母亲和兄弟无法参加学习。

.0003 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、14-BP DEL、NT2071

Huckert 等人在 2 名土耳其姐妹中患有釉质发育不全和身材矮小（DASS; 601216），她们也表现出普遍的扁椎畸形（2015）鉴定了 LTBP3 基因外显子 14 中 14 bp 缺失（c.2071_2084delTACCGGCTCAAAGC, NM_001130144.2）的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止的蛋白质（Tyr691LeufsTer95）缺乏末端 612 个氨基酸，包括EGF（131530）样、TB、EGF 样钙结合域和 IGF（147440）结合域。该突变位于 2 个受影响的同胞共有的纯合性区域内，但在其未受影响的兄弟或父母中不存在，在外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中未发现。 14 bp 缺失似乎不会导致无义药物引起的腐烂，因为它存在于从患者牙龈活检中提取的 RNA 中。

.0004 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、GLN141TER

Huckert 等人的一位法国姐妹和兄弟患有釉质发育不全和身材矮小（DASS; 601216），他们也表现出轻度扁椎畸形（2015）鉴定了 LTBP3 基因外显子 2 中 c.421C-T 转换（c.421C-T, NM_001130144.2）的复合杂合性，导致 gln141-to-ter（Q141X）取代和剪接位点内含子 8 中的突变（c.1531+1G-T；602090.0005）预计会导致外显子 8 的框内跳跃。他们未受影响的父母无法用于研究。在外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中均未发现这两种突变。

.0005 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、IVS8DS、G-T、+1

Huckert 等人讨论了 LTBP3 基因中的剪接位点突变（c.1531+1G-T, NM_001130144.2），该突变在患有釉质发育不全和身材矮小（DASS; 601216）的同胞中以复合杂合状态发现（2015），参见 602090.0004。

.0006 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、1-BP DEL、2216G

一名 12 岁巴西男孩患有釉质发育不全和身材矮小（DASS; 601216），最初由 Bertola 等人描述。 Huckert 等人（2009）也表现出牙列萌出延迟和轻度扁椎畸形（2015）鉴定了 LTBP3 基因外显子 15 中 1 bp 缺失（c.2216_2217delG, NM_001130144.2）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gly739AlafsTer7）。在外显子组变异服务器或千基因组计划数据库中未发现该缺失，该缺失与家族中的疾病分离。

.0007 牙齿异常和身材矮小
LTBP3，1-BP DEL，2356G

Huckert 等人在 3 名患有釉质发育不全和身材矮小的巴基斯坦同胞中（DASS；601216），他们还表现出少牙症、普遍性扁椎畸形和脊柱侧凸（2015）鉴定了 LTBP3 基因外显子 17 中 1 bp 缺失（c.2356_2357delG, NM_001130144.2）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val786TrpfsTer82）。在外显子组变异服务器或千基因组计划数据库中没有发现这种与家族中的疾病分离的突变。

.0008 地球物理发育不良 3
LTBP3、SER696CYS

McInerney-Leo 等人在患有轻度地质物理发育不良 3（GPHYSD3; 617809）的母亲（SKDP-4.2）和 2 个儿子（SKDP-4.4 和 SKDP-4.3）中（2016）鉴定了 LTBP3 基因外显子 14 中 c.2087C-G 颠换（c.2087C-G，NM_001130144）的杂合性，导致 EGF 中高度保守的残基处出现 ser696 至 cys（S696C）取代-样钙结合结构域。在母亲的 5 个未受影响的兄弟姐妹中，有 2 个接受了全外显子组测序，但没有发现这种突变。与对照成纤维细胞相比，患者成纤维细胞排列紊乱且大小不规则，但 FBN1（134797）染色强度和模式与对照相似。

.0009 地球物理发育不良 3
LTBP3、TER1304CYS

McInerney-Leo 等人在一名患有凝胶物理发育不良（GPHYSD3; 617809）的男孩（GD-1）中，于 4 岁时死于呼吸衰竭（2016）鉴定了 LTBP3 基因外显子 28 中从头 c.3912A-T 颠换（c.3912A-T, NM_001130144.2）的杂合性，导致正常终止密码子（Ter1304CysExt12）丢失。在他未受影响的父母、200 个种族匹配的对照或 5,483 个内部外显子组中，或者在 ExAC、dbSNP（版本 129）或 1000 基因组计划数据库中，不存在这种突变。

.0010 地球物理发育不良 3
LTBP3、IVS12DS、G-A、+5

McInerney-Leo 等人在一名患有地质发育不良（GPHYSD3; 617809）的男孩（GD-2）中，于 18 个月时死于呼吸衰竭（2016）鉴定了 LTBP3 基因内含子 12 中的从头剪接位点突变（c.1846+5G-A, NM_001130144.2）的杂合性。在他未受影响的父母、200 个种族匹配的对照或 5,483 个内部外显子组中，或者在 ExAC、dbSNP（版本 129）或 1000 基因组计划数据库中，不存在这种突变。

.0011 牙齿异常和身材矮小
LTBP3，1-BP DEL，132G

在一名患有牙齿异常和身材矮小的兄弟和两个姐妹中（DASS；601216），他们还表现出二尖瓣脱垂和动脉瘤疾病，Guo 等人（2018）鉴定了 LTBP3 基因突变的复合杂合性：1 个 bp 缺失（c.132delG，NM_001130144），导致预计会导致过早终止密码子（Pro45ArgfsTer25）的移码，以及 c.2248G-T 颠换，导致 glu750 被替换为 ter（E750X; 602090.0012）。他们未受影响的父母均具有 1 个突变杂合子，这两种突变均未在 gnomAD 数据库中找到。两姐妹均表现出轻度二尖瓣脱垂，其中一位姐妹还患有主动脉根部扩张，而她们的兄弟则患有腹主动脉瘤以及内脏和外周动脉瘤。

.0012 牙齿异常和身材矮小
LTBP3、GLU750TER

讨论 LTBP3 基因中的 c.2248G-T 颠换（c.2248G-T，NM_001130144），导致 glu750-to-ter（E750X）取代，在 3 个患有牙齿异常的同胞中发现复合杂合状态和身材矮小（DASS; 601216），作者：Guo 等人（2018），参见 602090.0011。