垂体激素缺乏症，合并，2； CPHD2
垂体功能减退
伴有性腺机能减退的无动性侏儒症
垂体侏儒症 III
汉哈特侏儒症
联合垂体激素缺乏症 2（CPHD2） 是由染色体 5q35 上 PROP1 基因（601538） 的纯合或复合杂合突变引起。
有关联合垂体激素缺乏症的表型和遗传异质性的讨论，请参见 CPHD1（613038）。
▼ 临床特征
全垂体性侏儒症并不少见，在美国可能有 7,000 至 10,000 例病例。许多病例是由于颅咽管瘤和其他非遗传原因造成的。作为常染色体隐性遗传的形式可能很少见（另见罕见的X染色体连锁形式（312000）。）在美国和加拿大的宗教隔离哈特派中观察到的多个同胞关系中的多个病例表明全垂体功能减退症的隐性遗传（McKusick和Rimoin，1967）。麦克阿瑟等人（1985）研究了哈特派全垂体功能减退症的自然史。患者表现出垂体前叶激素的连续丧失。三名未经治疗的同胞在生命的第一个十年中出现生长激素（GH；139250）和促性腺激素（见 118850）缺乏，随后促甲状腺激素（TSH；见 188540）功能丧失，最后出现 ACTH 缺乏（210400） ）在第三个十年。在第二个家庭中，生长激素、促性腺激素和促甲状腺激素的缺乏在第一个十年中很明显。 Southern blot分析显示生长激素基因未见异常；连锁研究排除了与 HLA 的密切连锁。
Hanhart（1925，1953）研究了瑞士某些地区和亚得里亚海韦利亚岛（克尔克岛）近交种群中侏儒症的家族病例。克日斯尼克等人（1999） 研究了 6 名 Krk 受影响的患者。临床检查发现侏儒症、肥胖、皮肤干燥、皱纹和性发育迟缓。激素检查显示缺乏生长激素，对生长激素释放激素（GHRH；139190）无反应，缺乏黄体生成素（LH；118850）和卵泡刺激素（FSH；136530），对促性腺激素释放激素（GnRH；136530）无反应。 152760），并且缺乏促甲状腺素刺激激素，对促甲状腺素释放激素无反应（TRH；613879）。所有患者均未缺乏 ACTH。在对克尔克患者的后续研究中，Krzisnik 等人（2010） 发现，尽管患者长期存在荷尔蒙缺乏，但患者的寿命长达 87 至 91 ，比报道的克罗地亚人口的平均寿命（71.1 至 79.1 岁）要长。
大多数全垂体功能减退症的本质是一种先天性畸形，几乎没有孟德尔基础的迹象，这一点得到了 Rosenfield 等人的观察的支持（1967） 对 16 岁同卵双胞胎进行研究，其中一名正常，一名患有全垂体功能减退症。
基尔霍夫等人（1954） 描述了 3 名患有侏儒症的同胞，他们可能患有全垂体功能减退症，其中最大的将近 18 岁。 Selye（1947） 描绘了三兄弟的照片，他们的年龄分别为 25 岁、22 岁和 11 ，患有全垂体功能减退症。 Schmolck（1907）描述的病例可能属于全垂体类型。贝利等人（1967）报告了2个家庭，总共5人受到影响。其中，父母是堂兄弟姐妹。
Steiner 和 Boggs（1965） 描述了兄弟姐妹，他们是表亲父母的后代，先天性缺乏垂体，导致甲状腺功能减退、肾上腺功能减退和性腺功能减退。第三个兄弟姐妹可能也受到影响并在新生儿期死亡，可能是由于低血糖。蝶鞍大小正常。 Sadeghi-Nejad 和 Senior（1974） 报道的疾病可能是相同的疾病或等位基因疾病。一名男性新生儿出现低血糖惊厥。诊断研究显示有促甲状腺素、生长激素和催乳素缺乏的证据（176760）。孩子通过替代疗法茁壮成长。一名女性同胞在出生第一天就死亡，具有类似的临床表现，尸检显示垂体前叶缺失和肾上腺萎缩。
平托等人（1997） 指出“垂体柄中断综合征”的发现（PSIS） MRI 是永久性生长激素缺乏的临床标志。一些 PSIS 患者患有孤立性 GHD，而另一些患者则患有其他垂体激素缺乏症。 Pinto 等人将 16 名患有 PSIS 和孤立性 GHD 的患者与 35 名患有 PSIS 和其他垂体缺陷的患者进行了比较（1997） 得出的结论是，大多数伴有多种垂体前叶异常和 PSIS 的 GHD 患者具有提示产前起源的特征。
弗拉克等人（1998） 对 2 个明显不相关的近亲 CPHD 家庭（总共 12 人）进行了 20 多年的跟踪，其中有 5 名受影响者（3 名男性和 2 名女性）。作者指出，即使在这些携带相同突变的患者中，表型也存在差异（R120C；601538.0001）。诊断时的年龄从 9 个月到 8 岁不等，取决于症状的严重程度。尽管 1 名患者中 TSH 缺乏是该疾病的首发症状，但所有患者均表现出严重的生长迟缓和发育迟缓，这主要（4 名患者）是由 GH 缺乏引起的。垂体衍生激素GH、PRL、TSH、LH和FSH的分泌随着年龄的增长而逐渐下降，每个人的模式不同；因此，缺陷是在一段不同的时期内出现的。所有 5 名患者均自发进入青春期，其中 2 名女性在需要替代治疗之前也经历了初潮。
门东卡等人（1999） 研究了 2 名患有 CPHD 的无亲缘关系的女性：患者 1 在 8.8 岁时出现严重身材矮小，X 射线显示蝶鞍轻微增大，脑下垂体弥漫性增大，在冠状和矢状视图的 T1 加权图像上有高信号增强。磁共振成像（MRI）。 15 岁时重复的 MRI 显示垂体高度显着降低。患者 2 27 ，身材矮小，无青春期发育，蝶鞍正常，垂体尺寸缩小，MRI 强度正常。两名患者的垂体柄和神经垂体位置正常。两者均缺乏 GH、TSH、PRL、LH 和 FSH。患者 1 在 8.8 岁时皮质醇分泌正常，但到 16.6 岁时出现部分皮质醇缺乏，而患者 2 在 28.4 岁时维持正常皮质醇分泌。作者得出的结论是，大的蝶鞍和增大的垂体前叶以及 MRI 上高信号增强的 T1 信号表明 PROP1 缺陷； PROP1 突变患者的随访期间垂体形态可能发生变化；与 PROP1 突变相关的激素缺乏可能包括肾上腺轴。
罗森布鲁姆等人（1999） 调查了一个患有 PROP1 缺陷的多米尼加大家族，表现为 CPHD，这是当时报道的最大的此类家族。 8 名患者，年龄 17 至 40 ，有 2 个同胞，母亲可能有亲属关系，但没有近亲关系，身材明显矮小，性成熟。受影响的个体与由于 GH 受体（GHR；600946）缺乏而导致胰岛素样生长因子（IGF1；147440）缺乏的患者（参见拉伦综合征，262500）有相似之处和显着差异，后者具有正常的甲状腺功能和性成熟。与 GHR 缺乏患者的差异包括 8 名患者中有 7 名手脚长度正常，臂展正常但腿相对较长，IGF1 水平持续到成年期极低；相似之处包括生长障碍的程度、身高或体重指数的体重频繁但不均匀增加、以及 8 名患者中有 6 名存在肘部伸展性有限和蓝色巩膜。虽然 3 名患者的身高、年龄和骨龄的鞍区面积显着增加，但这 2 名同胞的鞍区扩大程度各不相同。
先天性垂体前叶发育不全是 PROP1 突变患者最常见的 MRI 发现。里佩等人（2001） 对 2 位患有 CPDH 的兄弟进行了近 12 年的前瞻性研究，了解其垂体大小的变化。两者均表现出 GH、TSH、PRL 以及促性腺激素 FSH 和 LH 联合垂体激素缺乏，这是 PROP1 缺乏的典型表现；分别在 12 岁和 15 岁时进行的重新测试显示，两名患者的 ACTH 和皮质醇分泌能力均出现不足。 3.5 岁时，计算机断层扫描（CT） 显示哥哥的脑下垂体增大。 12年后重复MRI显示垂体前叶持续发育不全。同样，弟弟的 MRI 显示他的垂体前叶持续肿大，直到 10 岁。 11岁时，垂体前叶发育不全。作者得出的结论是，早期垂体肿大可能是此类不适合进行垂体手术的患者的典型病程。
雷诺等人（2004） 报告了一个突尼斯大家族的垂体功能低下的自然病史，其中包括来自同一近亲家庭的 29 名受试者。指导病例是一名 9 岁女孩，由于生长激素完全缺乏以及部分促肾上腺皮质激素、催乳激素和甲状腺激素缺乏而导致严重生长迟缓。 MRI 显示垂体前叶增生。接受检查的 28 名亲属中有 13 名患有垂体机能减退症。在 14 名之前未经治疗的患者中，身高 SD 评分为 -5.7 +/- 1.7，并且只有 2 名女性自发进入青春期。所有 12 名接受调查的患者均发现 GH 完全缺乏，其中 11 名患有促甲状腺激素缺乏；接受调查的 10 人中有 8 人患有促肾上腺皮质激素缺乏症。
为了分析 PROP1 缺陷患者肾上腺功能不全的患病率并描述垂体前叶衰竭的时间模式，Bottner 等人（2004） 对 9 名接受医疗监督的 PROP1 突变患者进行了回顾性纵向分析。所有患者最初出现生长障碍的平均年龄为 4.9 +/- 0.8 岁。他们首次被诊断患有 GH 和 TSH 缺乏症，并分别在 6.1 +/- 1.1 和 6.8 +/- 1.2 岁时开始替代治疗。所有 7 名达到青春期年龄的患者都需要在 15.0 +/- 0.7 岁时进行性激素替代治疗。垂体前叶轴的重复功能测试显示，随着年龄的增长，GH、TSH、催乳素和 LH/FSH 的峰值水平逐渐下降。所有患者均出现至少部分肾上腺功能不全，垂体肾上腺轴功能逐渐衰退，最终需要用氢化可的松替代，平均年龄为 18.4 +/- 3.5 岁。作者得出的结论是，PROP1 突变患者的垂体前叶功能逐渐恶化，其中肾上腺功能不全是这种情况的一个特征，这在儿童和青少年时期具有重要的临床意义。
沃泰塔基斯等人（2004） 使用长期 MRI 结果来表征 15 名由 PROP1 基因突变引起的 CPHD 患者的垂体形态异常。 7 名患者（25.2 +/- 14.4 岁）发现垂体较小，3 名患者（10.2 +/- 5.8 岁）垂体大小正常，5 名患者（年龄 6.5 +/- 2.7 岁）垂体增大。年龄）。垂体肿大由位于正常增强的前叶和神经垂体之间的非增强性肿块病变组成。垂体柄向前移位，而神经垂体处于原位，显示正常信号。在 3 名患者中观察到肿块病变自发消退，垂体柄位置正常化。作者得出的结论是，虽然在老年受试者中通常会观察到较小的垂体，但大量患有 PROP1 基因突变的年轻患者表现出垂体增大并随后消退。
▼ 分子遗传学
在 4 个 CPHD 家族的受影响成员中，他们表现出生长激素（GH；139250）、催乳素（PRL；176760）、促甲状腺素（TSH；见 188540）、黄体生成素（LH；见 152780）和卵泡刺激素（ FSH；参见 136530），但促肾上腺皮质激素（ACTH；参见 176830）水平正常，Wu 等人（1998） 鉴定了 PROP1 基因失活突变的纯合性或复合杂合性（分别为 601538.0001-601538.0003）。与 CPHD1（613038） 个体相比，携带 CPHD1（613038） 的人类同源基因 POU1F1（173110） 发生突变，具有 PROP1 突变的个体不能产生足够水平的 LH 或 FSH，并且不会自发进入青春期。这些结果确定了人类联合垂体激素缺乏的主要原因，并表明 PROP1 在垂体促性腺激素、生长激素、催乳素和尾内侧促甲状腺素的个体发育中具有直接或间接的作用。
Fluck 等人发现，来自 2 个明显无关的近亲 CPHD 家庭的 5 名受影响个体（1998） 鉴定了 PROP1 基因中 R120C 突变的纯合性（601538.0001）。作者指出，即使在具有相同突变的患者中，发病年龄和症状严重程度也存在差异。
Krzisnik 等人在来自克尔克岛孤立社区的 2 名全垂体功能减退症患者中进行了研究（1999） 鉴定了 PROP1 基因中移码突变的纯合性（601538.0014）。
PROP1 缺陷应被视为所有 CPHD 家族病例的潜在原因。 Cogan 等人在 10 个孤立确定的 CPHD 亲属中（1998） 发现 55%（20 个中的 11 个）PROP1 等位基因是 301delAG（602538.0002）。
福法诺娃等人（1998） 分析了 14 名患有 CPHD 的俄罗斯儿童的 POU1F1（173110） 和 PROP1 基因，其中 7 名无亲属关系，7 名来自 4 个家庭，这些儿童患有完全 GH 和完全或部分 PRL 和 TSH 缺陷。在 1 名患者中发现 POU1F1 错义突变，另外 8 名患者被发现为 PROP1 基因 2 个不同缺失（分别为 149delGA（601538.0004） 和 296delGA（601538.0005））的纯合子或复合杂合子。所有父母均身材正常，且分别为野生型等位基因和 1 个缺失的杂合子。
Mendonca 等人在 2 名患有 CPHD 的无关女性中，涉及 GH、TSH、PRL、LH 和 FSH，其中 1 名还患有部分皮质醇缺乏症（1999） 鉴定了 PROP1 基因（601538.0002） 中 2 bp 缺失的纯合性。
Rosenbloom 等人在来自多米尼加 CPHD 大家族的 8 名患者中（1999） 鉴定了 PROP1 基因中 296delGA 突变的纯合性。
Pernasetti 等人在 10 名来自巴西大家族的 CPHD 患者中，其中 9 名是近亲结婚所生（2000） 鉴定了 PROP1 基因中 2 bp 缺失的纯合性（301delAG; 601538.0002）。 MRI 发现，所有受影响的患者都完全没有青春期，并且 GH、PRL、TSH、LH 和 FSH 较低，并伴有垂体严重发育不全。作者在 6 名老年患者中的 5 名和 1 名 11 岁患者中观察到 ACTH/皮质醇功能不全，并提出该突变的表型包括迟发性肾上腺功能不全。
阿加瓦尔等人（2000） 分析了患有 CPHD 的大型印度近亲血统中的 PROP1 基因，并鉴定了受影响个体中 13 bp 缺失的纯合性，预计会产生无效等位基因（601538.0007）。在该家族的 2 名患者中观察到严重的皮质醇缺乏，表明 PROP1 在成熟垂体前叶促肾上腺皮质细胞的分化和/或维持中发挥作用。
瓦莱特-卡西奇等人（2001）在23名CPHD患者中筛选了PROP1基因，并在来自8个无关家庭的9名患者中鉴定了4种不同突变的纯合性或复合杂合性。所有突变均位于外显子 2 中，仅影响 2 个不同位点（参见 601538.0005 和 601538.0009-601538.0011）。所有患者的父母均未患病，其中 2 名患者有近亲结婚记录。他们的 GH、LH-FSH 和 TSH 完全缺乏，PRL 基础水平正常，但 PRL 对 TRH 的反应减弱； 4 名患者被诊断为迟发性 ACTH 缺乏症。所有人都患有完全性促性腺激素低下性性腺功能减退症，并且没有人自发进入青春期。 MRI 显示 7 名患者垂体前叶发育不全，其中 2 名患者最初有增生，后来的研究显示其随后发育不全； 2 名患者还表现出蝶鞍增大。瓦莱特-卡西奇等人（2001） 指出，与之前的报告一致，他们发现表型和基因型之间没有相关性。
Riepe 等人在 2 名患有 CPHD 的兄弟中，通过 MRI 检测发现垂体前叶早期增生，后来发育不全（2001） 鉴定了 PROP1 基因、301delAG 和 150delA 失活突变的复合杂合性（601538.0008）。
McKusick 和 Rimoin（1967） 报道的 Hutterite 病例中的全垂体功能减退症被证明是由于 PROP1 基因（601538.0002） 中常见的 2-bp 缺失（301-302delAG）（Mosely 等人, 2002）。
雷诺等人（2004） 研究了来自突尼斯血统的近亲家庭的 3 名患有 CPHD 的兄弟。兄弟俩因隐睾症和/或青春期延迟被转诊，初步调查显示促性腺激素低下性腺功能减退症。其中一名患者患有精神运动迟缓、颅内高压和轻微肾脏畸形。兄弟俩达到了正常成年身高，但在 30 岁后出现了 GH 和 TSH 缺乏症。 Reynaud 等人（2004） 在受影响的兄弟中鉴定出 PROP1 基因（W194X; 601538.0010） 中无义突变的纯合性，并得出结论，PROP1 突变应被视为最初孤立的低促性腺素性性腺功能减退症的遗传原因之一。
▼ 发病机制
PROP1 失活突变会扰乱垂体促性腺激素、生长激素、催乳激素和促甲状腺激素的个体发育。这些发育缺陷导致 PRL、LH、FSH、GH 或 TSH 缺乏。
▼ 临床管理
具有导致 GH 和 TSH 缺乏的 PROP1 突变的个体对 GH 和甲状腺激素替代有反应。那些患有 PROP1 突变、无法产生足够水平的黄体生成素或卵泡刺激素的人可能无法自发进入青春期，这可能需要促性腺激素替代。据报道，一些老年患者因 ACTH 缺乏而在三至五岁时出现肾上腺功能不全（202200）（Fluck 等人，1998）。
李等人（2004） 报道了 3 名成年同胞，年龄 18 至 25 ，身材矮小，甲状腺功能减退，青春期未成熟，他们是 301delAG PROP1 缺失的纯合子（601538.0002）。他们在成年后使用 GH 治疗 4 到 5 年，并在性类固醇替代治疗之前进行甲状腺替代治疗。尽管治疗延迟且骨龄相当高，但所有人都对这些疗法做出了反应，线性生长显着增加。作者得出的结论是，具有 PROP1 突变的成年同胞的显着线性生长表明，尽管骨龄较高，但在性类固醇缺乏的情况下，成年后线性生长潜力仍然存在。
