凝血因子X； F10

HGNC 批准的基因符号：F10

细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:113,122,799-113,149,529（来自 NCBI）

▼ 说明

F10基因编码凝血因子X，它是因子Xa的酶原，因子Xa是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中占据关键地位。它通过接触激活（内在）途径或组织因子（外在）途径激活。然后，因子 Xa 与因子 V（F5；612309） 结合，激活凝血酶原（F2；176930），形成凝血级联的效应酶（Cooper 等人综述，1997）。

▼ 克隆与表达

恩菲尔德等人（1975） 表明牛 X 因子轻链的氨基末端序列，他们将其称为“斯图尔特因子”，与牛凝血酶原的氨基末端区域同源，并且与后者一样，似乎含有几个不寻常氨基酸、γ-羧基谷氨酸（Gla） 的残基。牛因子 X 和 IX（F9; 300746） 的重链与胰蛋白酶、凝血酶和其他哺乳动物丝氨酸蛋白酶同源。

莱图斯等人（1984） 分离并鉴定了编码人 X 因子的 cDNA。编码活性位点的 DNA 序列与凝血酶原和 IX 因子（另外 2 种参与血液凝固的维生素 K 依赖性丝氨酸蛋白酶）具有高度同源性。 X 因子在肝脏中作为单链分子合成。它由通过二硫键连接在一起的 16.2 kD 轻链和 45 kD 重链组成。维生素 K 参与生物合成，是轻链氨基末端部分前 11 个谷氨酸残基羧化所必需的。重链包含催化结构域（另见 Millar 等人，2000 年的总结）。

冯等人（1985）从cDNA预测血浆因子X的氨基酸因子X序列。 X 因子被合成为单条多肽链前体，其中轻链和重链通过三肽 arg-lys-arg 连接。

▼ 基因结构

莱图斯等人（1986） 报道 F10 基因包含 8 个外显子，跨越大约 25 kb 的基因组 DNA。该基因与编码其他维生素 K 依赖性凝血因子的基因显示出相当大的结构同源性。外显子 1 编码信号肽，外显子 2 编码前肽和富含 Gla 的结构域，外显子 3 编码富含芳香酸的短堆栈，外​​显子 4 编码第一个表皮生长因子（EGF） 结构域，外显子 5 编码第二个 EGF结构域，外显子 6 为激活肽，外显子 7 和 8 为催化结构域。人F10 mRNA包含大约1,500个核苷酸，包括1,475个碱基的编码区和10个核苷酸的短3引物非翻译区。多腺苷酸化信号（ATTAAA） 位于编码序列中，位于终止密码子之前 1 个核苷酸。维生素 K 依赖性蛋白质似乎是从单个共同基因进化而来的，并且该祖先基因是通过涉及小蛋白质编码单元组装的过程而产生的。

▼ 测绘

通过体细胞杂交体的 Southern 分析，Royle 等人。 Rocchi 等（1985） 将 F10 基因分配给染色体 13（1985, 1986） 通过使用 cDNA 探针对来自体细胞杂交体的 DNA 进行印迹研究，证实了 F10 归属于染色体 13。通过原位杂交，Royle 等人（1986） 将因子 X 对应到 13q32-qter。

Gilgenkrantz 等人通过 7 例异常染色体 13 的剂量效应进行了研究（1986） 将 F7（613878） 和 F10 基因对应到 13q34。该节段三体性时凝血因子增加，单体性时凝血因子减少。

在构建染色体 13 的 CEPH 联合体连锁图时，Bowcock 等人（1993） 得出结论，F10 是该染色体上最端粒的标记。

Koizumi 等人使用种间和亚种间作图面板（1995） 将小鼠同源物 Cf10 对应到小鼠染色体 8 的着丝粒区域。

▼ 基因功能

其他已知参与凝血的维生素 K 依赖性蛋白质包括因子 VII（613878）、因子 IX（300746）、凝血酶原（176930）、蛋白 S（PROS1; 176880） 和蛋白 C（PROC; 612283）。因子 VII 和 X 以及因子 II 和 IX 的合成在肝脏中进行，需要维生素 K。这些因子（丝氨酸蛋白酶的前体）的结构同源性已被证明（Zur 和 Nemerson，1981）。 Ratnoff 和 Bennett（1973） 指出：“尽管可以提出有说服力的论据，证明（它们）源自单个分子，但大多数证据表明它们是独特的蛋白质。”

X 因子等凝血因子的 Gla 结构域负责 Ca（2+） 依赖性磷脂膜结合。 X 因子结合蛋白是一种来自蛇毒的抗凝血蛋白，可特异性结合 X 因子的 Gla 结构域。Mizuno 等人（2001） 报道了 X 因子结合蛋白与 X 因子 Gla 结构域肽复合物的晶体结构表明，抗凝作用是基于膜结合所必需的 2 个 Gla 结构域斑块埋藏在复合物形成中的事实。因此，Gla结构域可能成为抗凝药物的新靶点，而来自蛇毒的抗凝蛋白可以为其设计提供基础。

多罗宁等人（2012） 模拟了人类 C 腺病毒（HAdv） 与凝血因子 X 相互作用的界面，并引入了一种突变，消除了 HAdv-FX 复合物的形成。体内全基因组转录分析显示，FX 结合消除病毒未能激活核因子 kappa-B（参见 164011）依赖性早期反应基因的独特网络，该网络由 TLR4（603030）/MyD88 下游的 HAdv-FX 复合物激活。 602170）/TRIF（607601）/TRAF6（602355） 信令。多罗宁等人（2012）得出的结论是，他们的研究涉及宿主因素“装饰”。病毒作为触发先天免疫传感器的机制，在病毒进入细胞后，该传感器对凝血因子 X 从血液中错位到细胞内巨噬细胞区室做出反应。

戈尔帕德等人（2018） 表明，小鼠肥胖会刺激肝细胞合成和分泌二肽基肽酶 4（DPP4; 102720），它与血浆因子 Xa 一起作用，使脂肪组织巨噬细胞发炎。沉默肝细胞中 DPP4 的表达可抑制内脏脂肪组织的炎症和胰岛素抵抗；然而，口服 DPP4 抑制剂西他列汀并没有观察到类似的效果。沉默脂肪组织巨噬细胞中的 Caveolin-1（601047） 或 PAR2（600933） 表达也可抑制炎症和胰岛素抵抗；这些蛋白质分别介导 DPP4 和 Xa 因子的作用。戈尔帕德等人（2018） 得出的结论是，肝细胞 DPP4 会促进肥胖症中的内脏脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，并且针对该途径可能具有与口服 DPP4 抑制剂所观察到的代谢益处不同的代谢益处。

▼ 分子遗传学

Lester 等人的研究结果表明了因子 IX 和 X 的多态性（1972）。

西尔沃格尔等人（1979）从谱系分析中得出结论，常染色体2等位基因位点可能决定因子X的水平。低因子X活性的等位基因似乎占主导地位，并且主导等位基因的频率估计为0.53。 Bertina 等人在一篇关于维生素 K 依赖性凝血因子变体的社论中（1979） 指出，已鉴定出 II 因子的 9 个缺陷变体、X 因子的 5 个变体以及 IX 因子的许多变体（约 180 个谱系）。

X因子缺乏症

Reddy 等人在一名因 X 因子缺乏而患有出血性疾病的患者（227600） 中（1989） 鉴定了 F10 基因中 2 个突变的复合杂合性（613872.0001 和 613872.0002）。患者术后出血时间较长，实验室研究显示X因子活性和抗原分别为正常值的14%和36%。这是 X 因子缺乏症在分子水平上的首次表征。

德斯特凡诺等人（1988） 报道了一名 13 岁女孩，由近亲父母出生，患有 X 因子缺乏症。实验室研究显示 X 因子抗原水平正常，但该蛋白质通过内在途径的激活严重受损（正常的 3%），并且通过外在途径的激活部分缺陷。这种变异蛋白被称为 X Roma 因子，被罗素毒蛇毒液激活。命题的父母表现出与异常杂合性相一致的 X 因子功能水平。米勒等人（2000） 确定罗马变异是由 F10 基因中的 T318M 取代（613872.0015） 引起的。

James 等人在来自意大利弗留利地区的 X 因子缺乏症患者中（Girolami 等，1970）（1991） 鉴定了 F10 基因中的纯合突变（P343S; 613872.0004）。受影响的个体自幼儿期起就有中度出血倾向，包括鼻衄、牙龈出血、创伤后关节积血以及拔牙和其他外科手术后出血。实验室研究显示凝血酶原和部分凝血活酶凝血时间延长，X 因子活性水平为正常水平的 4% 至 9%。然而，在罗素毒蛇毒液存在的情况下，凝血时间接近正常，并且血浆中含有正常水平的 X 因子抗原。杂合子的 X 因子水平中等，通常无症状。

库珀等人（1997） 回顾了 X 因子和 X 因子缺陷的分子遗传学。其中包括由于基因缺失导致的 CRM 阴性 X 因子缺乏和由于错义突变导致的 CRM 阳性功能失调变异。他们列出了 18 个错义突变。

▼ 动物模型

Dickinson 等人在一项由国际小鼠表型联盟（IMPC） 创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中（2016） 发现人类 F10 小鼠同源基因的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 X因子缺乏
F10、ARG366CYS

Reddy 等人在一名 X 因子缺乏症患者（227600） 中（1989） 发现 F10 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 8 中的 T 到 C 转变，导致催化结构域中的 arg366 到 cys（R366C） 取代，称为 X 因子 San Antonio- 1，以及外显子 7（613872.0002） 中的 1-bp 缺失，导致残基 272 处发生移码并提前终止，称为因子 X San Antonio-2。患者术后出血时间较长，实验室研究显示X因子活性和抗原分别为正常值的14%和36%。雷迪等人（1989） 表明 R366C 取代可能影响二硫键的形成，从而导致 X 因子活性降低。这是 X 因子缺乏症在分子水平上的首次表征。

.0002 X因子缺乏
F10、1-BP DEL、C、EX7

Reddy 等人讨论了 F10 基因外显子 7 中的 1-bp 缺失，该基因在 X 因子缺乏症（227600） 患者的复合杂合状态下被发现（1989），参见 613872.0001。

.0003 X因子缺乏
F10、GLU14LYS

Watzke 等人在一名 X 因子缺乏症患者（227600） 中（1990） 在 F10 基因的外显子 2 中发现了纯合 160G-A 转变，导致富含 γ-羧基谷氨酸的结构域中由 glu14 到 lys（E14K） 取代。该突变被称为 X 因子福拉尔贝格州。该患者的外显子 5 中推定的 E102K 多态性也是杂合子（参见 613872.0007）。突变因子 X 在凝胶电泳上与正常因子无法区分，但在存在因子 VIIa/组织因子时仅具有 15% 的残余活性。用因子 IXa/VIIIa 激活导致 75% 的活性，用拉塞尔毒蛇毒液激活导致 100% 的因子 X 活性。进一步的研究表明，突变的因子X具有降低的钙亲和力，这阻碍了正常的构象变化，并导致因子VIIa/组织因子和因子IXa的激活率降低。外在途径的减少比内在途径的减少更为明显。

.0004 X 因子缺乏
F10、PRO343SER

James 等人在来自意大利弗留利地区的 X 因子缺乏症患者（227600） 中进行了研究（1991） 在 F10 基因中发现了纯合的 C 到 T 转变，导致 pro343 到 Ser（P343S） 的取代。受影响的个体自幼儿期起就有中度出血倾向，包括鼻衄、牙龈出血、创伤后关节积血以及拔牙和其他外科手术后出血。实验室研究显示凝血酶原和部分凝血活酶凝血时间延长，X 因子活性水平为正常水平的 4% 至 9%。然而，在罗素毒蛇毒液存在的情况下，凝血时间接近正常，并且血浆中含有正常水平的 X 因子抗原。杂合子的 X 因子水平中等，通常无症状。

.0005 X 因子缺乏
F10，G-A，-20

Watzke 等人对来自多米尼加共和国圣多明各的一名患有严重 X 因子缺乏症（227600） 的 16 岁女孩进行了研究（1991） 鉴定了外显子 1 中的纯合 G 到 A 转变，导致 C 端信号序列中的精氨酸到甘氨酸的取代。该密码子被称为密码子-20，使用成熟蛋白NH2末端的丙氨酸编号为+1。由于该氨基酸出现在信号肽酶的假定切割位点附近，Watzke 等人（1991） 假设该突变可能会阻止信号肽酶的切割，从而损害蛋白质的正常分泌。他们通过比较野生型和突变型 X 因子 cDNA 在人肾细胞系中的表达来证明这一假设。患者月经过多需要输血；实验室研究显示 X 因子活性低于 1%，X 因子抗原水平低于 5%。未受影响的杂合父母具有 30% 至 40% 的 X 因子活性。

拉基等人（1993） 表明，X 因子 Santo Domingo 向内质网的靶向和转运在功能上与信号肽酶去除信号肽无关。因此，信号肽酶无法裂解圣多明各因子 X 直接导致循环因子 X 的缺失，并导致具有该突变的个体出现出血素质。

.0006 X 因子缺乏
F10、SER334PRO

马尔凯蒂等人（1995） 在患有 CRM 阳性 X 因子缺陷的无症状受试者中，鉴定了 X 因子催化结构域中 Ser334 到 pro（S334P） 突变的纯合性（227600）。他们还观察到它处于具有 glu102-to-lys 取代的复合杂合状态（E102K；613872.0007）。在所研究的 3 个家族中，血浆中存在功能失调的分子，凝血活性和抗原水平之间的差异证明了这一点。

.0007 X 因子缺乏
F10、GLU102LYS

讨论 Marchetti 等人在 X 因子缺乏症患者（227600） 的复合杂合状态下发现的 F10 基因中的 glu102-to-lys（E102K） 突变（1995），参见 613872.0006。

.0008 X 因子缺乏
F10、ASP282ASN

Messier 等人在患有 X 因子缺乏症（227600） 的家庭受影响成员中（1996） 鉴定了 F10 基因中的杂合 964G-A 转变，导致 asp282 到 asn（D282N） 的取代。患者有手术后出血史，包括扁桃体切除术、阑尾切除术、基底细胞肿瘤切除术、子宫切除术、牙科手术后以及与分娩、月经和受伤有关的出血史。此外，还存在长时间流鼻血和容易瘀伤的情况。 3代14名受影响成员全部为杂合子。其中一位作者在加利福尼亚州斯托克顿工作，大概至少有一些家庭成员居住在那里。米勒等人（2000）发现 Messier 等人报告的亲属中受影响的成员（1996） 是 asp282-to-asn 突变和 arg287-to-trp（613872.0014） 取代的复合杂合子，从而证实了该疾病的常染色体隐性遗传。

.0009 X 因子缺乏
F10、GLU7GLY

鲁道夫等人（1996） 筛选了市售血浆，并通过基于凝血酶原时间的凝血测定鉴定了具有正常 X 因子抗原但 X 因子活性低于 1% 的变体。这些发现与 X 因子缺乏症一致（227600）。 F10 基因外显子 2 中的 1200A-G 转变导致 glu7 到甘氨酸（E7G） 取代，这被称为因子 X St. Louis-2。捐赠者的缺陷显然是纯合的。导致轻度出血倾向的因子X中glu的其他取代描述于613872.0003和613872.0010中。

.0010 X因子缺乏
F10、GLU14GLY

Kim 等人在 X 因子活性不足的患者（227600） 中进行了研究（1995） 在 F10 基因的外显子 2 中发现了 206A-to-G 转变，导致 glu14-to-gly（E14G） 取代，这被称为因子 X Ketchikan。该突变删除了通常由 14 位 glu 的γ-羧化后产生的γ-羧化谷氨酸。Kim 等人（1995） 认为该患者的缺陷是纯合的，但并未探讨 X 因子基因之一同时发生未检测到的缺失的可能性。据了解，该患者的父母并非近亲。该缺陷可以解释循环因子X功能活性降低和患者轻度出血倾向。

.0011 X 因子缺乏
F10、GLU32GLN

Zama 等人在 2 名患有 X 因子缺乏症的兄弟（227600） 中（1999） 在 F10 基因中发现了一个纯合的 G 到 C 的颠换，导致 glu32 到 gln（E32Q） 的取代，这被称为 X 因子东京。残基 32 通常在富含 γ-羧基谷氨酸的结构域内经历 γ-羧化。兄弟俩的父母都是杂合子；其中一名受影响兄弟的两个女儿都是杂合子。

.0012 X 因子缺乏，常染色体显性
F10、GLY249ARG

Millar 等人在一名父亲和两名儿童中分别出现中度出血（血肿）、鼻衄和中度子宫出血（2000） 证明了外显子 7 最后一个碱基的 G 到 C 颠换的杂合性，预计会导致 gly249 到 arg（G249R） 的取代。然而，这种缺失原则上可能会影响剪接，因为（1） Padgett等人分析的77%的供体剪接位点中发现-1位处的鸟嘌呤残基存在（1986），（2） 人类基因突变数据库中列出了 21 个其他导致人类遗传疾病的 G 到 C 替换的例子（Cooper 等，1998）。米勒等人（2000）因此提出，由此产生的截短蛋白可以通过竞争性地与分子结合并拒绝野生型等位基因进入这些位点来发挥显性负效应。

.0013 X因子缺乏
F10，VAL298MET

Cooper 等人报道的 X 因子缺陷家族（227600）的先证者中（1997），米勒等人（2000） 鉴定了 F10 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 val298-to-met（V298M） 取代的 G-to-A 转变，以及导致截短蛋白质的基因内缺失。

.0014 X 因子缺乏
F10、ARG287TRP

米勒等人（2000） 发现 Messier 等人报告的 X 因子缺乏症（227600） 家族中的一名受影响成员（1996） 是 F10 基因中 arg287 至 trp（R287W） 取代和 asp282 至 asn（D282N; 613872.0008） 取代的复合杂合子。

.0015 X 因子缺乏
F10、THR318MET

德斯特凡诺等人（1988） 报道了一名 13 岁女孩，由近亲父母出生，患有 X 因子缺乏症（227600）。实验室研究显示 X 因子抗原水平正常，但该蛋白质通过内在途径的激活严重受损（正常的 3%），并且通过外在途径的激活部分缺陷。这种变异蛋白被称为 X Roma 因子，被罗素毒蛇毒液激活。命题的父母表现出与异常杂合性相一致的 X 因子功能水平。米勒等人（2000） 确定罗马变异是由 F10 基因中的 T318M 取代引起的。