间光感受器基质蛋白聚糖 2； IMPG2

SPACRCAN
IPM200

HGNC 批准的基因符号：IMPG2

细胞遗传学位置：3q12.3 基因组坐标（GRCh38）：3:101,222,546-101,320,575（来自 NCBI）

▼ 说明

光感受器间基质蛋白聚糖-2 是细胞外复合物的一部分，占据眼底光感受器和视网膜色素上皮之间的界面（Acharya 等人总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Kuehn 和 Hageman（1999）克隆了人类 IMPG2，编码一种来自视网膜感光间基质的新型硫酸软骨素蛋白聚糖，他们将其命名为 IPM200。推导的 1,241 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 138.5 kD。 Northern 印迹分析在人视网膜中检测到单个 6.2-kb 转录物。

阿查里亚等人（2000）还从人类视网膜 cDNA 文库中克隆了 IMPG2，他们将其称为 SPARCCAN。推导的 1,160 个氨基酸蛋白包含一个大的中央粘蛋白结构域、3 个用于糖胺聚糖附着的共有位点、2 个表皮生长因子样重复序列、一个假定的透明质酸结合基序以及 C 末端附近的潜在跨膜结构域。通过 Northern blot 分析，Acharya 等人（2000）检测到主要的约 9-kb 转录本和更分散的 4.4-kb 转录本，在视网膜和松果体中表达有限。通过原位杂交，他们将 IMPG2 定位在视杆细胞和视锥细胞周围的光感受器间基质内。通过 Northern 印迹分析和 RT-PCR，Kuehn 等人（2001）表明 IMPG2 在人类视网膜中被加工成多个不同大小的转录本，这些转录本可能代表剪接变体。

▼ 基因结构

库恩等人（2001）确定 IMPG2 基因包含 19 个外显子，跨度至少为 31.0 kb。基于对人类 IMPG2 与人类 IMPG1（602870）的总体关系的分析，Kuehn 等人（2001）认为这些基因是从共同祖先基因进化而来的。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析和 FISH，Kuehn 和 Hageman（1999）将 IMPG2 基因定位到染色体 3q12.2-q12.3。通过相同的方法，Acharya 等人（2000）将 IMPG2 基因对应到染色体 3q11.2。

▼ 分子遗传学

色素性视网膜炎 56

班达-罗森菲尔德等人（2010）分析了 12 个将常染色体隐性视网膜疾病对应到染色体 3q12 的家族中的候选基因 IMPG2，并鉴定了其中 7 个家族的纯合突变（参见例如 607056.0001-607056.0005）。在 5 个具有截短突变的家族和 1 个具有 1.8 kb 基因内缺失的家族中，受影响的个体被诊断为色素性视网膜炎（RP56; 613581），而 1 个具有错义突变的患者（F124L; 607056.0005）患有轻度黄斑病变。

卵黄样黄斑营养不良 5

Meunier 等人在一对患有卵黄样黄斑营养不良（VMD5; 616152）的父子中（2014）鉴定了 IMPG2 基因错义突变的杂合性（C1077F; 607056.0006）。莫尼耶等人（2014）指出 IMPG2（F124L; 607056.0005）中错义突变的纯合性先前已被 Bandah-Rozenfeld 等人鉴定（2010）在一名患有轻度黄斑病变的患者中，Meunier 等人（2014）被指定为代表“一例常染色体隐性黄斑卵黄状营养不良症”。

Brandl 等人在 106 名无关 VMD 患者的队列中，BEST1（607854）和 PRPH2（179605）基因突变呈阴性（2017）筛选了 IMPG1 和 IMPG2 基因，并鉴定了 8 名具有 IMPG2 杂合突变的先证者（参见例如 607056.0006-607056.0007）。作者还鉴定了 IMPG1 突变的患者（参见 VMD4, 616151），并注意到 IMPG1 和 IMPG2 突变携带者的临床表现显着相似，尽管 IMPG1 突变携带者的症状往往更严重。

排除研究

库恩等人（2001）分析了224名患有各种视网膜疾病的先证者的IMPG2基因编码区，但没有发现突变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 色素性视网膜炎 56
IMPG2、SER212TER

Bandah-Rozenfeld 等人在来自伊拉克近亲犹太家庭（家族 MOL0764）的 3 名患有色素性视网膜炎（RP56；613581）的姐妹中（2010）鉴定了 IMPG2 基因外显子 6 中 635C-G 颠换的纯合性，导致 ser212 到 ter（S212X）的取代。在另外 47 名主要来自伊拉克、伊朗和阿富汗的东方犹太裔 RP 患者或 98 名其他来源的以色列和巴勒斯坦 RP 患者中未检测到该突变；然而，在 104 个东方犹太血统对照中的 1 个中发现了该基因。三姐妹在童年时被诊断出患有 RP 和近视，在 60 岁的时候患有晚期 RP，视力非常低，从数手指到只能光感知，伴有黄斑萎缩和视野严重狭窄。 3 名同胞的全视野视网膜电图（ERG）反应均消失。 3 人均患有后囊下白内障； 1个妹妹也患有核性白内障。

.0002 色素性视网膜炎 56
IMPG2，1,850-BP DEL

Bandah-Rozenfeld 等人在来自荷兰家庭（W01-299 家族）的 3 名患有色素性视网膜炎（RP56；613581）的同胞中（2010）鉴定了 1,850 bp 缺失（c.888-1554_908+274del）的纯合性，该缺失删除了 IMPG2 基因的外显子 9，导致保守的 SEA 结构域中缺少 7 个氨基酸。在 270 名荷兰对照者或 700 多名欧洲血统的分离性或常染色体隐性 RP 先证者中未发现该缺失。 COS-1 细胞的瞬时转染表明，表达野生型 SEA 结构域的构建体正确靶向质膜，而缺乏 7 个氨基酸的突变体似乎保留在内质网中。 3 名受影响的同胞在 15 岁之前被诊断出患有 RP，就诊时的视力范围为 20/32 至 20/125。其中 2 名同胞的 ERG 反应呈棒状锥体模式，并随着时间的推移而恶化。 3名年龄在30岁左右的患者均因后囊下白内障导致白内障摘除术。所有 3 人均表现出牛眼黄斑病变。

.0003 色素性视网膜炎 56
IMPG2、ARG906TER

Bandah-Rozenfeld 等人在来自荷兰近亲家庭（家族 W08-1378）的 2 名患有色素性视网膜炎（RP56；613581）的荷兰兄弟中（2010）鉴定了 IMPG2 基因中 2716C-T 转变的纯合性，导致 arg906 到 ter（R906X）的取代。在 100 多个种族匹配的对照中未发现这种突变，在一名散发性 RP 荷兰患者的杂合性中也检测到了该突变，该患者的 IMPG2 基因中的另一个突变未在第二个等位基因上发现。兄弟俩患有早发性夜盲症和色觉减退，并在青少年时期被诊断出患有视杆细胞营养不良。 30岁时，他们都表现出中度近视、视盘蜡样苍白、血管狭窄、周围骨针以及无法检测到的ERG反应。先证者黄斑相对完整，双眼视力为20/80，仅中央视野敏感度丧失。而他的弟弟，黄斑部有斑片视网膜色素上皮萎缩，右眼视力为20/80，但左眼只能数手指；视野检查显示双眼中央存在暗点。两兄弟在 39 岁和 36 岁时都患有轻度皮质白内障。

.0004 色素性视网膜炎 56
IMPG2、ARG964TER

一名 68 岁意大利女性（NAP1 家族）患有色素性视网膜炎（RP56; 613581），其父母为二表亲，Bandah-Rozenfeld 等人（2010）鉴定了 IMPG2 基因中 2890C-T 转变的纯合性，导致 arg964 到 ter（R964X）的取代。在 100 多个种族匹配的对照中没有发现这种突变。患者在 30 岁时被诊断出患有 RP； 68 岁时的检查显示晚期 RP 伴有黄斑萎缩变化、视力极低（检测双侧手部运动）、右眼外斜视、眼球震颤、后囊下白内障和 ERG 反应消失。

.0005 黄斑营养不良，卵黄样，5
IMPG2、PHE124LEU

Bandah-Rozenfeld 等人对一名以色列基督教阿拉伯妇女（家庭 MOL0732）进行了研究，该妇女由近亲父母所生，在 63 岁时被诊断出患有轻度黄斑病（VMD5；616152）（2010）鉴定了 IMPG2 基因中 370T-C 转变的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 phe124 到 leu（F124L）的取代。全视野 ERG 反应在正常范围内，色觉正常。光学相干断层扫描显示中央凹区域感光层的升高。她患有轻度核硬化，视野检查显示右眼有相对的中央暗点。莫尼耶等人（2014）指定为“轻度黄斑病变”。该患者为“常染色体隐性遗传性卵黄样黄斑营养不良症”。没有检查杂合携带者。

.0006 黄斑营养不良，卵黄样，5
IMPG2，CYS1077PHE

Meunier 等人在一对患有卵黄样黄斑营养不良（VMD5; 616152）的父子中（2014）鉴定了 IMPG2 基因中 c.3230G-T 颠换的杂合性，导致第二个 EGF 样结构域中的 cys1077-to-phe（C1077F）取代。父亲受影响的姐妹也是杂合突变，在未受影响的女儿、57 名眼科未受影响且种族匹配且无黄斑变性或视网膜营养不良个人或家族史的对照中或在公共 SNP 数据库中未发现这种突变。。

Brandl 等人在 64 岁时被诊断出患有 VMD 的 70 岁女性（家庭 8-553）中（2017）鉴定了 IMPG2 基因中 C1077F 突变的杂合性。她 31 岁的儿子报告有阅读问题，右眼视力为 20/30，中心凹呈圆顶状脱离，视网膜色素上皮（RPE）上方有物质，感光器内/外有缺陷谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）上的节段连接（椭圆体区域）。他的左眼视力为 20/20，但 SD-OCT 显示中心凹下有轻度高反射物质堆积，没有 RPE 或感光器异常。

.0007 黄斑营养不良，卵黄样，5
IMPG2、ALA243PRO

Brandl 等人在一名 54 岁男性（家庭 9-399）中，于 47 岁时被诊断患有卵黄样黄斑营养不良（VMD5；616152）（2017）鉴定了 IMPG2 基因外显子 7 中 c.727G-C 颠换的杂合性，导致 ala243-to-pro（A243P）取代。 ExAC 数据库中未发现该变体。他的 44 岁无症状妹妹也是 A243P 变异杂合子，谱域光学相干断层扫描发现左眼视力略有下降，为 20/25，双侧中央凹病变，右眼视力更严重。左边比右边。