膜铁转运辅助蛋白; HEPH

HGNC 批准的基因符号：HEPH

细胞遗传学位置：Xq12 基因组坐标（GRCh38）：X:66,162,671-66,268,863（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

铁对于许多细胞功能至关重要。因此，铁稳态紊乱导致铁缺乏或铁过载，可能产生严重的临床后果。通过对“性染色体连锁贫血”的研究，（sla） 老鼠，Vulpe 等人（1999） 确定了肠道铁转移的关键成分，揭示了膳食铁被吸收到体内的机制。 SLA 会阻碍肠道铁转运（Grewal，1962）。携带 sla 突变的小鼠会出现中度至重度小细胞低色素性贫血。尽管这些小鼠通常将铁从肠腔吸收到成熟的上皮细胞中，但随后铁进入循环的情况会减少（Bannerman，1976）。结果，铁在肠上皮细胞中积聚并在肠上皮更新期间丢失（Edwards 等，1977）。

与 Vulpe 等人的报告一致的项目（1999）导致发现了一个sla候选基因，称为“膜铁转运辅助蛋白”（Heph） 以希腊金属加工之神命名。狐狸等人（1999） 注意到几个小鼠和人类 EST 与铜蓝蛋白（CP; 117700）（一种血清多铜亚铁氧化酶）具有同源性，他们组装了一个完整的小鼠 cDNA，编码与小鼠铜蓝蛋白 50% 相同的蛋白质。铜蓝蛋白中的所有 I、II 和 III 型铜结合位点在预测的膜铁转运辅助蛋白中都是保守的，所有参与二硫键形成的半胱氨酸残基也是如此。与铜蓝蛋白相反，膜铁转运辅助蛋白包含一个预测的C端跨膜结构域，这表明膜结合蛋白具有位于胞质外区室或细胞外空间的铜蓝蛋白样结构域。狐狸等人（1999）发现Heph的表达与Cp的表达形成对比，Cp在肝脏中高度表达，在其他组织（包括脑和肺）中表达程度较低，但在肠中不表达，而肠中Heph的表达最高。原位杂交研究表明，Heph 的肠道表达仅限于绒毛，在隐窝细胞中几乎没有观察到信号。铁的吸收发生在绒毛中。

▼ 基因功能

膜铁转运辅助蛋白代表了哺乳动物中铜和铁代谢之间的联系，并为与铜缺乏相关的缺铁性贫血提供了基础。铜缺乏会导致膳食铁的吸收减少，铁可以正常进入肠上皮但不能进入循环。事实上，缺铜猪的肠道铁积累与 sla 小鼠的铁积累相似（Lee 等，1968）。对缺铜的猪施用铜而不是铁可以缓解贫血并促进铁从包括肠道在内的组织中排出。

铜和铁在全身铁代谢中也有类似的联系。人类先天性缺乏铜蓝蛋白，导致铁在许多组织中积累；请参见铜蓝蛋白血症（604290）。

▼ 测绘

Falconer 和 Isaacson（1962） 将 sla 基因座定位到小鼠 X 染色体的中央跨度，即“虎斑”的 3 cM 着丝粒（Ta） 和“弯尾”的 10 cM 端粒；（Bn）。安德森等人（1998） 改进了标记 DXMit45 和 DXMit16 之间关键区域的分配。

Vulpe 等人使用辐射混合测绘（1999） 确定人类 HEPH 基因定位在 Xq11-q12 中 DXS1194 的 14.55 cR 内（lod 分数 = 7.81），该区域与 小鼠 sla 区域具有同源性。

▼ 动物模型

狐狸等人（1999） 发现 sla 小鼠的 Heph 基因缺失了 582 个核苷酸，预测该基因产物中存在 194 个氨基酸的框内缺失。根据其与铜蓝蛋白的同源性，Vulpe 等人（1999）提出膜铁转运辅助蛋白是肠上皮细胞释放铁所必需的亚铁氧化酶。由于它仅包含 1 个假定的跨膜结构域，因此它本身不太可能是跨膜铁载体；膜铁转运蛋白可能与铁转运蛋白相互作用，促进铁跨膜移动。

在发现阿尔茨海默病（104300） 患者的大脑和年龄相关性黄斑变性（见 603075） 患者的视网膜中铁水平升高后，大脑和视网膜铁稳态机制成为人们越来越感兴趣的话题。为了确定 Cp 及其同源物 Heph 是否对视网膜铁稳态很重要，Hahn 等人（2004） 研究了缺乏铜蓝蛋白和/或铁黄蛋白的小鼠的视网膜。在正常小鼠中，Cp 和 Heph 定位于 Muller 胶质细胞和视网膜色素上皮（血脑屏障）。缺乏 Cp 和 Heph 的小鼠（但不是每只小鼠）视网膜色素上皮和视网膜的铁含量出现显着的、与年龄相关的增加。双无效视网膜中的铁储存蛋白铁蛋白（参见 134790）也有所增加。视网膜铁水平增加后，Cp和Heph均无效的小鼠出现年龄依赖性视网膜色素上皮肥大、发育不全和死亡、光感受器变性和视网膜下新生血管形成，提供了人类视网膜疾病铜蓝蛋白血症和年龄的一些特征的模型相关黄斑变性。这些病理变化表明铜蓝蛋白和铁黄素对于中枢神经系统铁稳态至关重要，并且小鼠中两者的缺失会导致年龄依赖性视网膜神经变性，这提供了一个可用于测试铁螯合剂和抗血管生成剂的治疗效果的模型。