高锰血症伴肌张力障碍 2； HMDYT2

有证据表明高锰血症伴肌张力障碍 2（HMNDYT2） 是由染色体 8p21 上 SLC39A14 基因（608736） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

高锰血症伴肌张力障碍 2（HMNDYT2） 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其主要特征是生命最初几年运动里程碑的丧失。受影响的个体随后会出现快速进展的异常运动，包括肌张力障碍、痉挛、延髓功能障碍和帕金森病的不同特征，导致行走能力丧失。认知可能会受​​损，但比运动功能保存得更好。这种疾病是由锰（Mn） 异常积累引起的，锰对神经元有毒。螯合疗法如果尽早开始，可能会带来临床益处（Tuschl 等人，2016 年总结）。

有关 HMNDYT 遗传异质性的讨论，请参阅 HMNDYT1（613280）。

▼ 临床特征

图什尔等人（2016） 报道了来自 5 个不相关的近亲家庭的 9 名儿童患有严重的神经退行性疾病，其发育里程碑丧失，并且在 6 个月至 3 岁时出现进行性肌张力障碍。到第一个十年结束时，他们出现了全身性耐药肌张力障碍、肢体挛缩和脊柱侧弯，并丧失了孤立行走能力。更多不同的神经系统特征包括痉挛、口下颌或延髓功能障碍、轴性肌张力减退和帕金森病，伴有意识低下、震颤和运动迟缓。认知差异很大：2 名同胞有智力障碍，无法言语，无法听从命令；另一个家庭的 3 名兄弟姐妹仅有学习障碍； 1 名独生子女认知正常；另一个独生子没有获得语言能力；来自另一个家庭的 2 名兄弟姐妹并未发现有认知缺陷，但失访。脑部 MRI 显示，锰沉积在深部灰质中，包括苍白球，以及较小程度的纹状体，但丘脑不受影响。还存在广泛的白质受累，包括小脑、脊髓和脑桥背侧。一些患者有大脑和小脑萎缩的证据。与对照组相比，全血锰水平显着升高，而 2 名患者的铁、锌和镉水平则正常。所有患者均未出现红细胞增多症或肝病，1例患者肝脏影像学正常。三名患者死亡的年龄分别为 13 个月、4 岁和 8 岁。 4 岁时死亡的患者的尸检显示，苍白球神经元缺失，而皮质、尾状核、壳核和丘脑神经元相对保留。

阿纳齐等人（2017） 报道了一名 24 个月大的患者在 9 个月大时出现发育退化。经检查，她患有小头畸形、肌张力亢进和反射亢进。脑部 MRI 显示苍白球信号强度异常，肌电图和神经传导研究显示影响上肢的神经根神经病和下肢的轴突神经病。实验室检测显示血浆和全血中锰升高、血清铁水平低、转铁蛋白饱和度低。她有一个同样受到影响的已故妹妹。

罗丹等人（2018） 报告了 2 名来自阿拉伯联合酋长国的无亲属关系的儿童患有 HMNDYT2。患者 1 是近亲父母所生，患有早期发育迟缓，因无法生长而需要饲管。早期脑部 MRI 显示苍白球和黑质出现 T1 高信号。她的血清锰升高，肝功能检查正常。她出现了进行性肌张力障碍和构音障碍，但智力功能未受影响。 7 岁时的脑部 MRI 显示矿化，表现为基底节、下丘脑、前连合、杏仁核、大脑脚和其他大脑区域的 T1 高信号。患者 2 早期发育正常，但在 18 个月时发育迅速退化。她的血清锰也升高，肝功能正常。她出现了进行性运动障碍和进行性脑矿化，但失访了。

朱恩贾等人（2018） 报道了一名 1 岁患者在 9 个月大时出现发育退化，并出现肌张力低下和运动缺乏。随后她出现了上肢和下肢肌张力障碍。一岁时的检查显示，她的肌张力增加，四肢和躯干肌张力障碍，痉挛，深部腱反射活跃。脑部 MRI 显示双侧苍白球、脑室周围区、皮质下区、小脑白质和胼胝体异常。血锰水平升高，铁水平正常。

泽格拉姆等人（2019） 报道了一名患者在 30 个月大时出现步态不稳和肌肉僵硬，最近出现吞咽困难。 3岁时检查，她的言语难以理解，并且肌张力增高，全身肌张力障碍。实验室研究表明血清铁水平低、缺铁性贫血和血锰水平升高。脑部 MRI 显示脑干和基底神经节豆状核中存在异常信号，并具有“虎眼”特征。外貌。

南纳等人（2020） 报道了一名 65 岁女性，有长期构音障碍和肌张力障碍病史。从 18 岁开始，她的笔迹就出现了变化，次年出现步态和平衡受损以及言语难以理解的情况。从临床角度来看，她在接下来的 4 年里一直保持稳定。检查时，她出现眼球会聚受损、构音障碍、运动迟缓、肌张力障碍和步态痉挛。脑部 MRI 显示基底神经节和皮质下白质存在高信号病变。实验室研究显示血锰水平升高。

▼ 临床管理

图什尔等人（2016） 发现一名 HMNDYT2 患者在 5 岁时开始接受锰螯合剂治疗，表现出显着的临床改善并恢复了行走能力。相比之下，一名在 17 岁时开始治疗的无关患者显示血锰水平下降，但运动功能继续恶化。

阿纳齐等人（2017） 报道了一名 24 个月大的患者，其 HMNDYT2 且血浆和全血中锰含量升高。经过EDTA二钠钙螯合治疗后，她的血锰水平有所改善。

罗丹等人（2018） 报道了一名来自阿拉伯联合酋长国的患有 HMNDYT2 的 9 岁女孩，她在 5 岁时开始螯合治疗，尿液中锰水平降低，但血浆锰水平没有变化。该患者因长期返回阿联酋而接受间歇性治疗。作者怀疑她的临床稳定与螯合疗法有关，因为当治疗停止时，她的症状明显加速。该患者还从 7 岁时开始接受低锰配方奶粉治疗。

▼ 遗传

Tuschl 等人报道的 HMNDYT2 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tuschl 等人在来自 5 个无关近亲家庭的 8 名患有 HMNDYT2 的患者中（2016） 在 SLC39A14 基因（608736.0001-608736.0005） 中鉴定出 5 个不同的纯合突变，包括 2 个截短突变和 3 个错义突变。 HEK293 细胞中错义突变的转染表明，突变蛋白正常表达和定位，但与野生型相比导致 Mn 摄取减少，与功能丧失一致。其中一名患者的突变仅影响亚型 2，该亚型在大脑中不表达。然而，该患者的表型与其他患者相似，表明该疾病中锰的脑沉积继发于全身锰负荷增加，而不是大脑中锰清除的主要缺陷。图什尔等人（2016） 假设 SLC39A14 的功能丧失突变会导致肝脏锰吸收受损，从而导致高锰血症和下游神经毒性作用。

Rodan 等人对来自阿拉伯联合酋长国的 2 名无血缘关系的儿童进行了全外显子组测序（2018） 鉴定了 SLC39A14 基因（608736.0007） 中相同内含子突变的纯合性。 1名患者的父母被证实为突变杂合子。

Juneja 等人在一名患有 HMNDYT2 的 1 岁女孩中（2018） 在 SLC39A14 基因（R128W; 608736.0008） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。未进行功能研究。

Zeglam 等人在一名阿拉伯利比亚患者中，由近亲父母所生，携带 HMNDYT2（2019） 在 SLC39A14 基因（P379L; 608736.0009） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的。未进行功能研究。

一名 65 岁的德系犹太妇女，由近亲父母所生，患有 HMNDYT2，Namnah 等人（2020） 在 SLC39A14 基因（G356S; 607836.0010） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的。未进行功能研究。该患者有长期构音障碍和肌张力障碍的临床病史，且血锰水平升高。

▼ 动物模型

图什尔等人（2016） 发现斑马鱼中 slc39a14 基因的敲除导致锰水平增加，但铁、锌和镉水平没有变化。突变动物存活到成年，没有任何明显的形态或发育缺陷。然而，与野生型相比，接触锰会导致运动活性降低，并且对锰诱导的毒性敏感性增加。锰主要积聚在突变动物的大脑中，而不是内脏中。用螯合剂处理突变幼虫会导致锰吸收水平下降。