T细胞白血病，同源基因1； TLX1

同源基因11； HOX11
T 细胞白血病 3 基因； TCL3

HGNC 批准的基因符号：TLX1

细胞遗传学位置：10q24.31 基因组坐标（GRCh38）：10:101,131,300-101,137,789（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

高达 7% 的儿童 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）伴有涉及 10q24 作为断点的易位，即 t（10;14）（q24;q11）或 t（7;10）（q35; q24）。与 10q24 区域相邻的基因在易位到染色体 14q11 处的 TCRD（参见 186810）或染色体 7q35 处的 TCRB（参见 186930）附近后被转录激活（参见细胞遗传学）。肯尼迪等人（1991）从携带易位 t（7;10）（q35;q24）的 T-ALL 细胞系中克隆了 HOX11，该基因邻近染色体 10q24 上的断点。推导的 342 个氨基酸蛋白具有 N 末端富含甘氨酸和脯氨酸的结构域，后面是假定的 DNA 结合同源基因结构域。 Northern blot分析在T细胞系中检测到约2.3 kb的HOX11转录物，在神经母细胞瘤和小细胞肺癌细胞系中低表达。

亲爱的等人（1993）发现人类 HOX11 及其在其他物种中的直向同源物在同源结构域的螺旋-3 中具有苏氨酸，而不是在其他 HOX 蛋白中发现的更常见的异亮氨酸或缬氨酸。使用免疫荧光显微镜，他们发现带有表位标记的人 HOX11 定位于转染的 COS 细胞的细胞核。

罗伯茨等人（1994）分离了小鼠 Hox11 基因组克隆，发现同源结构域与人类 HOX11 具有完整的氨基酸同一性。

▼ 基因结构

肯尼迪等人（1991）确定 TLX1 基因至少包含 3 个跨度为 7 kb 的编码外显子。选择性剪接可能会在 5 素外显子中引入一个小内含子。

格林等人（2007）以头对头方向鉴定了 TLX1 转录起始位点上游 161 bp 的 TD1 基因（612734）。 TD1 和 TLX1 之间的基因间区域在小鼠和人类之间高度保守，包含许多 GC 框和嵌入 CpG 岛内的位于中心的 CCAAT 框。它没有明显的 TATA 框子。报告基因检测表明，基因间区域对于 TD1 和 TLX1 的表达具有强大的双向启动子活性。

▼ 测绘

TLX1 基因定位于染色体 10q24（Kennedy 等，1991）。罗伯茨等人（1994）将小鼠 Hox11 基因对应到小鼠染色体 19 内的同线性区域。

Gough 等人使用 FISH、BAC 末端测序和基因组数据库分析（2003）确定染色体 10q24 上选定基因从着丝粒到端粒的顺序是 CYP2C9（601130）、PAX2（167409）、HOX11 和 NFKB2（164012）。

▼ 基因功能

卢等人（1991）发现 TCL3 的表达在含有 t（10;14）易位的白血病细胞中升高。

亲爱的等人（1993）表明人类 HOX11 通过 TAATGG 靶序列激活报告基因的转录。 HOX11的同源结构域还结合了序列TAAC和TAAT，表明TAAC也可能是HOX11的识别序列。

德克尔马克等人（2010）在所检查的 16% 的人类 T-ALL 中发现了 BCL11B（606558）突变和缺失，这与他们在 TLX1 诱导的 T-ALL 小鼠模型中的发现一致（参见动物模型）。人 T-ALL 系的染色质免疫沉淀分析表明 TLX1 与 BCL11B 启动子结合。

▼ 细胞遗传学

卡根等人（1987）将携带 t（10;14）（q24;q11）易位的人类白血病 T 细胞与小鼠白血病 T 细胞融合，并检查了杂交体中人类染色体 10 和 14 的遗传标记。含有人类 10q+ 染色体的杂交体具有人类末端脱氧核苷酸转移酶基因（TDT; 187410）已被定位到 10q23-q25，以及 TCR-α 恒定区（TRAC; 186880）。含有人类 14q-染色体的杂交体保留了 TCR-α 的可变成分（参见 615442）。因此，14q11 断点将 TCR-α 基因座分裂在可变基因和恒定基因之间的区域。这些结果表明，白血病过程是由 C（α）基因座易位到位于 10q24 断点附近的假定细胞原癌基因引起的，导致所述癌基因的失调，他们为此命名为 TCL3。由于 10q+ 染色体保留了 TDT 基因，因此他们得出结论，TDT 基因座最接近 TCL3 基因，从而确认了 10q23-q24 条带的位置。

祖特等人（1990）从 CD3 阴性 T-ALL 细胞中克隆了 t（10;14）断点。他们在 10q24 确定了一个与 TDT 不同的位点；该位点在多种正常或其他肿瘤性 T 细胞中不活跃，但在 t（10;14） T 细胞白血病中识别丰富的 2.9-kb RNA。作者推测该基因座是假定的 TCL3 原癌基因的候选基因座。

肯尼迪等人（1991）在 T-ALL 中鉴定出邻近染色体 10q24 断点的 HOX11 基因。他们表明，在携带易位 t（7;10）（q35;q24）的 T 细胞系中，HOX11 基因的编码能力未受到干扰。波多野等人（1991）还鉴定了 T-ALL t（10;14）易位中 10q24 断点附近的 HOX11 基因。

杜贝等人（1991）指出 HOX11 基因与 T-ALL 中发生的 t（10;14）（q24;q11）易位有关。这种易位可能是由通常参与免疫球蛋白和 TCR 多样性生成的重组酶催化的。杜贝等人（1991）表明，这是人类癌症的第一个例子，其中未改变的同源基因的表达失调参与了肿瘤发生。

克莱佩等人（2010）描述了人类 T-ALL 中 PTPN2（176887）局灶性缺失的鉴定。 PTPN2 缺失特别发现于 TLX1 转录因子癌基因异常表达的 T-ALL 中，其中 4 例还表达 NUP214-ABL1 酪氨酸激酶（114350）。 PTPN2 的敲低增加了 T-ALL 细胞的增殖和细胞因子敏感性。此外，PTPN2 被确定为 NUP214-ABL1 激酶活性的负调节因子。克莱佩等人（2010）得出的结论是，他们的研究为 PTPN2 的肿瘤抑制作用提供了遗传和功能证据，并表明 PTPN2 的表达可能调节对治疗的反应。

▼ 动物模型

HOX11是一个孤儿同源基因，因为它位于4个哺乳动物HOX簇之外的位点。虽然正统的 HOX 基因编码沿胚胎前后轴的位置规范组合系统，但孤儿同源基因的功能尚不清楚。正如易位 t（10;14）中的发现所示，HOX11 与 T 细胞受体基因的并置将正常 HOX11 产物的表达重定向至胸腺细胞。 HOX11 被重定向至胸腺的转基因小鼠会出现 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤-白血病。为了评估 Hox11 在小鼠中的功能作用，Roberts 等人（1994）通过基因靶向产生了 Hox11 缺陷小鼠。纯合缺陷小鼠没有脾脏，但其他方面表现正常。 Hox11 通常在内脏中胚层产生的内脏原基中表达。纯合缺陷胚胎在内脏发育部位没有细胞组织，但所有其他内脏衍生物均正常发育。罗伯茨等人（1994）得出结论，Hox11 控制单个器官的发生；他们的发现为形态发生的遗传调控提供了新的见解。

亲爱的等人（1995）在“敲除”中进行了类似的研究；研究发现，在纯合 Hox11 缺失胚胎中，脾脏形成正常开始到胚胎发生的特定阶段，此时脾原基经历快速且完全的吸收。死亡的脾细胞表现出凋亡的特征。作者得出的结论是，Hox11 不是启动脾脏发育所必需的，但对于器官发生过程中脾脏前体的存活至关重要。

Wellik 和 Capecchi（2003）培育出 Hox10（142993）和/或 Hox11 旁系同源组的所有成员均被破坏的小鼠，并表明这些基因是中轴骨骼腰骶区的全局调节因子，并且是主要肢体元素模式中不可或缺的一部分。在缺乏 Hox10 功能的情况下，不会形成腰椎。相反，肋骨从所有后椎骨突出，从最后一块胸椎向尾部延伸到骶骨区域之外。在缺乏 Hox11 功能的情况下，骶椎不会形成，而是这些椎骨呈现腰椎特征。这些旁系同源家族成员之间的冗余度非常大，以至于在 6 个旁系同源等位基因中的 5 个发生突变的小鼠中，Hox 模式的这种全局方面并不明显。

Cheng 等人使用 Tlx3（604640）-null、Tlx1-null 和复合 Tlx1/3-null 小鼠（2004）发现 Tlx3 和 Tlx1 作为选择基因，促进脊髓背角浅表层状神经元中兴奋性谷氨酸能相对于抑制性 GABA 能的分化。在发育中的鸡脊髓（胚胎第 5 天）中，异位 Tlx3 表达足以抑制内源性 GABA 能分化并诱导谷氨酸能细胞的形成，从而改变细胞命运。程等人（2004）认为 Tlx3 缺陷小鼠的中枢呼吸控制缺陷可能是由于过量的抑制性 GABA 突触输入造成的。作者指出，Tlx1 和 Tlx3 在小鼠前脑中不表达，这表明谷氨酸能和 GABA 能递质表型受到中枢神经系统中区域特异性基因的调节。

De Keersmaecker 等人使用在 T 细胞祖细胞中条件性转基因表达人 TLX1 的小鼠（2010）生成了 TLX1 诱导的 T-ALL 的小鼠模型。阵列比较基因组杂交和序列分析发现了 Notch1（190198）的突变，并且在近一半的 TLX1 诱导肿瘤中发现了 Bcl11b 的突变或缺失。光谱核型、阵列比较基因组杂交和微阵列分析显示小鼠 TLX1 诱导的肿瘤中存在非整倍性以及 Chek1（603078）和其他有丝分裂控制基因的下调。德克尔马克等人（2010）得出结论，TLX1 易位会导致未转化的原白血病胸腺细胞有丝分裂检查点的丢失、染色体错误分离以及肿瘤发展早期阶段的非整倍性。