NLR 家族，包含 PYRIN 结构域 3； NLRP3
CIAS1 基因； CIAS1
隐秘蛋白
NACHT 结构域、富含亮氨酸重复序列和含有 PYD 的蛋白质 3； NALP3
含 PYRIN 结构域的 APAF1 样蛋白 1； PYPAF1
AII/AVP 受体样
HGNC 批准的基因符号：NLRP3
细胞遗传学位置：1q44 基因组坐标（GRCh38）：1:247,416,077-247,448,817（来自 NCBI）
▼ 说明
NLRP3 基因编码主要在外周血白细胞中表达的热蛋白样蛋白（Hoffman 等，2001）。
▼ 克隆与表达
Mao等人通过对CD34（142230）阳性造血干细胞的cDNA进行大规模测序、5-prime RACE和生物信息学分析（1998） 鉴定了 NLRP3，它与大鼠血管紧张素/加压素（AII/Avp） 受体相似。预测的人类 AII/Avp 样受体基因编码 514 个氨基酸的蛋白质。
Hoffman 等人通过定位克隆来鉴定家族性寒冷诱发的自身炎症综合征（FCAS1; 120100） 和 Muckle-Wells 综合征（MWS; 191900） 中突变的基因，这两种疾病均对应到 1q44（2001） 克隆并表征了 NLRP3，他们将其称为 CIAS1。全长 cDNA 对应于一个 9 外显子基因，编码 3,105 个碱基对的开放解读码组，外显子 1 中有 2 个潜在起始密码子，第二个起始密码子满足更多 Kozak 标准，终止密码子位于外显子 9。 Northern blot分析确定了约 4 kb 的宽 mRNA 条带，在外周血白细胞中低水平表达；在其他组织中检测到很少或没有表达。进一步分析揭示了外显子 4 至 8 的广泛选择性剪接，产生了 3,315 至 4,170 bp 的 mRNA，与 Northern blot 分析一致。预测由 CIAS1 的第一个剪接形式（外显子 1-3、5 和 7-9）编码的蛋白质称为 Cryopyrin，由 920 个氨基酸组成，大小为 105.7 kD，PI 为 6.16。该蛋白质序列包含几个不同的基序，包括氨基末端的 Pyrin 结构域（氨基酸 13 至 83）、外显子 3 的中央核苷酸结合位点（NBS；NACHT 亚家族）结构域（氨基酸 217 至 533）和 C -末端富含亮氨酸重复序列（LRR） 结构域，含有 7 个富含亮氨酸重复序列（氨基酸 697 至 920）。没有识别出核定位信号，也没有发现清晰的跨膜区域。 CIAS1 的 9 个外显子可能编码的最大蛋白质由 1,034 个氨基酸组成，大小为 117.9 kD 和 11 个 C 端富含亮氨酸的重复序列。霍夫曼等人（2001）提出冷热蛋白是参与细胞凋亡调节的信号蛋白。
▼ 生化特征
冷冻电子显微镜
谢里夫等人（2019） 报道了失活的人 NLRP3 与 NEK7（606848） 复合物的冷冻电子显微镜结构，分辨率为 3.8 埃。耳环形的 NLRP3 由弯曲的富含亮氨酸的重复序列和球状 NACHT 结构域组成，NEK7 的 C 端叶紧靠着两个 NLRP3 结构域。 NLRP3 和 NEK7 之间的结构识别通过体外和细胞内的诱变得到证实。基于 NLRC4（606831） 炎性体的活性 NLRP3-NEK7 构象建模预测了 NLRP3 结合的 NEK7 与邻近的 NLRP3 之间的额外接触。该接口的突变消除了 NEK7 或 NLRP3 在 NEK7 敲除或 NLRP3 敲除细胞中挽救 NLRP3 激活的能力。谢里夫等人（2019） 得出的结论是，他们的数据表明 NEK7 通过二分相互作用桥接相邻的 NLRP3 子单元，以介导 NLRP3 炎性体的激活。
▼ 测绘
通过辐射混合分析，Mao 等人（1998） 将 NLRP3 基因定位到染色体 1q43-q44。 Hoffman 等人使用定位克隆方法（2001） 将 NLRP3 基因定位在 1q44 标记 D1S423 和 D1S2682 之间。 Hoffman 等人利用北美 4 个大型 FCAS1 家族中的罕见交叉事件（2003） 将 NLRP3 基因的定位范围缩小到 4-cM 区域。他们在 4 个家族中的 3 个家族中发现了异常大的 40 厘米共享单倍型。
▼ 基因功能
阿戈斯蒂尼等人（2004） 指出，与其他短 NALP 蛋白不同，NALP1（606636） 包含一个 C 端 CARD 结构域，可与 CASP5（602665） 相互作用并激活 CASP5（602665）。 CASP1（147678） 和 CASP5 在与 NALP1 和 ASC（PYCARD; 606838） 组装形成炎症小体时被激活，炎症小体负责处理非活性 IL1B（147720） 前体（proIL1B） 以释放活性 IL1B 细胞因子。 Agostini 等人使用免疫沉淀分析（2004） 发现 CARD8（609051） 包含 C 端 FIIND（查找功能）和 CARD 结构域，与缺少 N 端热蛋白结构域和/或 C 端亮氨酸的 NALP2（609364） 和 NALP3 构建体相关-丰富的重复域。他们确定这种相互作用是由 CARD8 的 FIIND 结构域以及 NALP2 和 NALP3 位于中心的 NACHT 结构域介导的。与 NALP1 一样，NALP2 和 NALP3 的热蛋白结构域与 ASC 的热蛋白结构域相互作用，后者招募 CASP1。转染实验表明，可以组装含有ASC、CARD8、CASP1和短NALP的炎症小体，导致CASP1激活，但CASP5不激活，以及proIL1B的强烈加工。阿戈斯蒂尼等人（2004） 发现来自 MWS 和 FCAS1 患者的单核细胞，其 NALP3 的 NACHT 结构域中的 arg260-to-trp（R260W; 606416.0005） 突变显示出自发加工和分泌 IL1B，表明该突变导致炎症小体组装的倾向增强或阻断炎症小体组装的推定抑制剂。事实上，作者发现用 IL1B 拮抗剂 IL1RA（IL1RN; 147679） 治疗 MWS 患者可导致炎症症状迅速停止。
马蒂农等人（2006） 表明尿酸钠（MSU） 和焦磷酸钙二水合物（CPPD） 这两种在痛风中发现的晶体，与 CASP1 激活的 NALP3 炎性体结合，导致产生活性白细胞介素（IL1）-1-β（IL1B） 和IL18（600953）。缺乏炎症小体各种成分（例如 CASP1、ASC 和 NALP3）的小鼠巨噬细胞在晶体诱导的 IL1B 激活方面存在缺陷。此外，在炎症体缺陷小鼠或IL1B受体缺陷小鼠（IL1R；147810）的晶体诱导腹膜炎体内模型中发现中性粒细胞流入受损。马蒂农等人（2006） 得出的结论是，他们的发现提供了对痛风和假性痛风炎症条件下分子过程的深入了解，并进一步支持炎症小体在几种自身炎症性疾病中的关键作用。
卡内甘蒂等人（2006） 显示冷吡蛋白缺乏对炎性体功能和免疫反应的影响。 Cryopyrin 和 ASC 对于响应细菌 RNA 和咪唑喹啉化合物 R837 和 R848 的 CASP1 激活以及 IL1B 和 IL18 的产生至关重要。相反，肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）和 IL6（147620）的分泌以及 NF-κ-B（参见 164011）和丝裂原激活蛋白激酶（参见 176948）的激活不受 Cryopyrin 缺乏的影响。此外，Kanneganti 等人（2006）表明Toll样受体和冷吡蛋白通过不同的细胞内途径控制IL1B和IL18的分泌。卡内甘蒂等人（2006） 得出结论，这些结果揭示了冷热蛋白通过细菌 RNA 介导的 CASP1 激活在宿主防御中的关键作用，并提供了有关自身炎症综合征发病机制的见解。
玛丽亚萨桑等人（2006） 证明缺乏冷热蛋白的巨噬细胞不能响应 Toll 样受体激动剂加 ATP 激活 CASP1，后者激活 P2X7 受体（602566） 以降低细胞内钾离子水平。 IL1B 响应尼日霉素（一种钾离子载体）和麦芽毒素（一种强效海洋毒素）的释放也被发现依赖于冷热蛋白。与ASC缺失的巨噬细胞相反，当感染革兰氏阴性鼠伤寒沙门氏菌或土拉弗朗西斯菌时，缺乏冷热蛋白编码基因（Cias1缺失）的细胞会激活CASP1并分泌正常水平的IL1B和IL18。然而，暴露于革兰氏阳性金黄色葡萄球菌或单核细胞增生李斯特菌的巨噬细胞需要 ASC 和冷热蛋白来激活 CASP1 并分泌 IL1B。因此，Mariathasan 等人（2006） 得出结论，冷热蛋白对于响应由 ATP、尼日利亚菌素、麦毒毒素、金黄色葡萄球菌或单核细胞增生李斯特菌特异性触发的信号通路而激活炎症小体至关重要。
Duncan 等人使用杆状病毒表达系统（2007） 分离出全长重组 NALP3。纯化的蛋白质结合 ATP/dATP，但不结合 CTP、GTP 或 UTP，并且具有 ATP 酶活性。 NALP3 核苷酸结合结构域的突变减少了 ATP 结合、CASP1 激活、IL1B 产生、细胞死亡、大分子复合物形成、自关联以及与 ASC 的关联。邓肯等人（2007） 表明 NALP3 的核苷酸结合是潜在的抗炎药物靶点。
穆鲁维等人（2008） 证明内化的腺病毒 DNA 诱导巨噬细胞中 IL1B 前体的成熟，这依赖于 NALP3 和 ASC（606838），它们是称为炎性体的先天胞质分子复合物的组成部分。相应地，Nalp3 和 Asc 缺陷的小鼠表现出对腺病毒颗粒的先天炎症反应减少。转染细胞质细菌、病毒和哺乳动物（宿主）DNA 也会导致炎症小体激活，但传感依赖于 Asc 而不是 Nalp3。 DNA 传感促炎症通路的功能孤立于 TLR 和干扰素调节因子。因此，穆鲁夫等人（2008） 得出的结论是，除了病毒和细菌成分或一般的危险信号外，炎症小体还能感知潜在危险的细胞质 DNA，从而加强其在先天免疫中的核心作用。
多斯特特等人（2008） 证明 Nalp3 炎症小体能够感知石棉和二氧化硅，随后其激活导致 IL1B 分泌。炎症激活是由活性氧触发的，活性氧是由 NADPH 氧化酶在颗粒吞噬作用时产生的。在石棉吸入模型中，Nalp3缺失小鼠表现出肺部炎症细胞募集减少，同时细胞因子产生减少。多斯特特等人（2008） 得出的结论是，他们的结果表明 Nalp3 炎症小体与颗粒物相关的肺部疾病有关，并支持其作为主要促炎危险受体的作用。
艾森巴斯等人（2008） 表明铝佐剂激活 Nalp3 炎症小体，并且体外巨噬细胞响应铝产生的 IL1B 和 IL18 需要完整的炎症小体信号传导。在 Nalp3 缺陷小鼠中，Asc 或 Casp1 未能对施用铝佐剂的抗原产生显着的抗体反应，而对完全弗氏佐剂的反应保持完整。艾森巴斯等人（2008） 得出结论，Nalp3 炎症小体是铝佐剂佐剂作用的关键元件，并且先天炎症小体途径可以指导体液适应性免疫反应。
瓜尔达等人（2009） 将脾细胞幼稚型、记忆型和调节性 T 细胞亚群与骨髓来源的巨噬细胞一起孵育，并用抗 Cd3 刺激它们（参见 186740），然后进行脂多糖激活和 ATP 刺激。他们发现，在记忆性 Cd4（186940） 阳性 T 细胞存在的情况下，炎症体介导的 Casp1 激活和成熟 Il1b 的分泌被阻断，但其他 T 细胞亚群则不然。随后的研究表明，Nalp1 和 Nalp3 的多种激活剂（而非 Nlrc4（606831））的炎症小体功能被记忆或体外激活的 Cd4 阳性 T 细胞抑制。 Nalp3 炎性体功能的抑制需要细胞间接触。在 Nalp3 依赖性腹膜炎模型中，效应 Cd4 阳性 T 细胞也减少了中性粒细胞的募集。瓜尔达等人（2009） 得出结论，效应和记忆 CD4 阳性 T 细胞选择性抑制 NALP1 和 NALP3 炎症小体。
格罗斯等人（2009） 证明酪氨酸激酶 Syk（600085） 在多个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM） 偶联真菌模式识别受体的下游运行，控制细胞刺激后前 IL1-β（147720） 合成和炎性小体激活与白色念珠菌。虽然用于 pro-IL1-β 合成的 Syk 信号传导选择性地使用 Card9（607212） 途径，但真菌激活的炎性体涉及活性氧的产生和钾的流出。 Syk 的基因缺失或药理学抑制选择性地消除了白色念珠菌的炎症小体激活，但不能消除鼠伤寒沙门氏菌或细菌毒素尼日利亚菌素等炎症小体激活剂。 Nlrp3 被鉴定为关键的 NOD（见 605980）样受体家族成员，可将真菌识别信号转导至炎性体转换因子 Asc（PYCARD；606838），以激活半胱天冬酶-1（CASP1；147678）并亲- IL1-β 加工。 Gross 等人与 Nlrp3 炎症小体在抗真菌免疫中的重要作用一致（2009） 表明 Nlrp3 缺陷小鼠对白色念珠菌感染高度敏感。因此，格罗斯等人（2009） 得出的结论是，他们的结果证明了真菌感染后 IL1-β 产生的分子基础，并确定了 Nlrp3 炎症小体在哺乳动物宿主体内防御中的关键功能。
今枝等人（2009） 发现，缺乏 Tlr9（605474） 或 Nalp3 炎性体成分 Nalp3、Casp1 或 Asc，但不缺乏 Ipaf（NLRC4; 606831） 的小鼠，对乙酰氨基酚（APAP） 的反应显示死亡率和肝损伤降低。凋亡的肝细胞释放出 DNA，以 Tlr9 依赖性方式上调肝脏 pro-Il1b 和 pro-Il18。抗炎药阿司匹林治疗通过以不依赖于 Cox1（PTGS1; 176805） 和 Cox2（PTGS2; 600262） 的方式降低 Tlr9 通路的活性，从而减少无菌性炎症和肝损伤。阿司匹林直接降低人类单核细胞系中 IL1B 和 IL18 的水平。今枝等人（2009） 得出结论，APAP 诱导的损伤需要 TLR9 和 NALP3 炎性体的 2 个信号，他们提出 APAP 和阿司匹林的复合制剂可以减少 APAP 过量引起的肝毒性。
Allen 等人使用缺乏 NLR 和 TLR 信号通路相关基因的小鼠（2009） 证明，缺乏 Pycard、Casp1（147678） 或 Nlrp3 的小鼠的死亡率显着增加，但缺乏 Myd88（602170） 的小鼠对流感病毒感染的死亡率仅略有下降。死亡率增加与气道炎症和促炎细胞因子的减少有关。 NLRP3 炎症小体响应病毒或 RNA 的激活取决于溶酶体成熟和人类细胞中活性氧的产生。艾伦等人（2009） 得出的结论是，NLRP3 炎性体通过感知病毒 RNA，对于宿主防御流感感染至关重要。
Duewell 等人结合使用激光反射和荧光共焦显微镜（2010） 揭示了微小的胆固醇晶体存在于早期饮食引起的动脉粥样硬化病变中，并且它们在小鼠中的出现与炎症细胞的首次出现相一致。其他结晶物质可以通过刺激 CASP1 激活 NLRP3 炎症小体诱导炎症，从而导致 IL1 家族细胞因子的裂解和分泌。杜维尔等人（2010） 表明胆固醇晶体在体外激活吞噬细胞中的 NLRP3 炎性体，该过程涉及吞噬溶酶体损伤。同样，腹膜内注射时，胆固醇晶体会诱导急性炎症，而在缺乏 NLRP3 炎性体、组织蛋白酶 B（116810）、组织蛋白酶 L（116880） 或 IL1 分子成分的小鼠中，这种炎症会受到损害。此外，当低密度脂蛋白受体（LDLR；606945）缺陷的小鼠被移植NLRP3缺陷、ASC（606838）缺陷或IL1-α/β（147760/147720）缺陷的骨髓并以高浓度喂养时，胆固醇饮食后，他们显着降低了早期动脉粥样硬化和炎症小体依赖性 IL18（600953） 水平。最低限度修饰的 LDL 可导致胆固醇结晶，同时巨噬细胞中 NLRP3 炎性体启动和激活。尽管氧化的 LDL 有可能在体内激活 NLRP3 炎症小体，Duewell 等人（2010） 得出的结论是，结晶胆固醇充当内源性危险信号，其在动脉或其他地方的沉积是炎症的早期原因，而不是晚期后果。
麦克唐纳等人（2010） 使用转盘共聚焦活体显微镜检查体内中性粒细胞募集到局灶性肝坏死部位的动力学和分子机制。坏死细胞释放的 ATP 激活 Nlrp3 炎症小体，产生炎症微环境，提醒循环中性粒细胞粘附在肝窦内。随后，血管内趋化因子梯度的产生引导中性粒细胞穿过健康组织向损伤灶迁移。最后，坏死细胞释放的甲酰肽信号引导中性粒细胞通过无灌注的血窦进入损伤部位。
周等人（2011） 证明线粒体自噬/自噬阻断会导致受损的、产生活性氧的线粒体的积累，这反过来又激活 NLRP3 炎症小体。静息状态下的 NLRP3 定位内质网结构，而在炎症小体激活时，NLRP3 及其转换因子 ASC 重新分布到核周空间，与内质网和线粒体细胞器簇共定位。值得注意的是，当电压依赖性阴离子通道的抑制导致线粒体活性失调时，ROS 的生成和炎症小体的激活都会受到抑制。周等人（2011） 得出的结论是，他们的数据表明 NLRP3 炎症小体感知线粒体功能障碍，并可能解释线粒体损伤与炎症疾病的频繁关联。
范丹马格萨等人（2011） 发现患有 II 型糖尿病的欧洲后裔肥胖男性（NIDDM; 125853） 通过减少热量摄入和增加体力活动来减轻体重，脂肪细胞大小减小，胰岛素敏感性提高。减肥前和减肥后1年腹部皮下脂肪组织的定量RT-PCR分析显示，NLRP3表达显着减少，IL1B表达降低，PYCARD表达无显着变化。 12 个月内，小鼠热量限制降低了 Nlrp3、Il1b 和 Pycard 的表达。消除小鼠中的 Nlrp3 表达可防止肥胖诱导的 Casp1 裂解以及 Il1b 和 Il18 激活。 Nlrp3 炎症小体感知到细胞内神经酰胺与脂毒性相关的增加，从而诱导巨噬细胞和脂肪组织中的 Casp1 裂解。小鼠中 Nlrp3 的消除可防止肥胖诱导的脂肪库和肝脏中炎症小体的激活，并增强胰岛素信号传导。肥胖小鼠中 Nlrp3 的消除减少了 Il18 和脂肪组织 Ifng（147570） 的表达，增加了初始 T 细胞数量，并减少了脂肪组织中的效应 T 细胞数量。范丹马格萨等人（2011） 得出的结论是，NLRP3 炎症小体感知与肥胖相关的危险信号，并导致肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗。
Doyle 等人通过使用从 6 位年龄为 80 至 97 岁、患有年龄相关性黄斑变性（AMD；参见 603075）的捐献者的眼睛中分离出的玻璃膜疣刺激外周血单核细胞（2012） 检测到 IL1B 和 IL18 的产生。用玻璃膜疣刺激单核细胞系会导致激活的 CASP1 数量增加。 Nlrp3 -/- 小鼠的骨髓细胞产生的 Il1b 明显少于野生型细胞，而 Tnf 和 Il6 的产生则没有变化。当 AMD 的生物标志物羧乙基吡咯（CEP） 与人血清白蛋白加成时，会引发炎症小体。 C1Q（参见 120550）是玻璃疣的一个组成部分，也介导炎症小体激活，并且这种激活涉及吞噬溶酶体。用CEP加合小鼠血清白蛋白免疫小鼠，模拟干性AMD，在脉络膜和布鲁赫膜以及视网膜色素上皮细胞上方产生活化的巨噬细胞。与野生型或 Il1r1 -/- 小鼠相比，激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）（湿性 AMD 的小鼠模型）在 Nlrp3 -/- 小鼠中增加，这表明 Il18 参与了 CNV 发育的调节。多伊尔等人（2012） 得出的结论是，NLRP3 对 AMD 的主要疾病病理具有保护作用，并表明旨在将 IL18 递送至眼部的策略可能有益于预防湿性 AMD 情况下的 CNV 进展。
由于视网膜色素上皮（RPE） 中 DICER1（606241） 缺陷导致 Alu RNA 积累，与地图样萎缩（AMD 的一种晚期形式）有关。 Tarallo 等人使用小鼠和人类 RPE 细胞以及缺乏各种基因的小鼠（2012） 表明 DICER1 缺陷或 Alu RNA 暴露激活 NLRP3 炎症小体，通过 RPE 中的 IL18 触发 TLR 孤立的 MYD88 信号传导。抑制炎症体成分、MYD88 或 IL18 可防止 DICER1 缺失或 Alu RNA 暴露引起的 RPE 变性。由于人类地理萎缩中的 RPE 含有升高的 NLRP3、PYCARD 和 IL18，Tarallo 等人（2012）建议针对这一途径来预防和/或治疗地理萎缩。
谢诺伊等人（2012） 发现鸟苷酸结合蛋白 5（GBP5; 611467） 促进选择性 NLRP3 炎性体对病原菌和可溶性而非结晶性炎性体引发剂的反应。 Gbp5 缺失小鼠的产生在体外显示出明显的半胱天冬酶-1 和 IL1-β（147720）/IL18 裂解缺陷，在体内宿主防御和 Nlrp3 依赖性炎症反应受损。谢诺伊等人（2012） 得出结论，GBP5 作为 NLRP3 炎症小体激活的独特变阻器，他们的研究将我们对炎症小体复合物的理解扩展到其核心机制之外。
Rathinam 等人使用缺乏参与炎症小体激活基因的小鼠菌株（2012） 表明革兰氏阴性细菌的内毒素与 Tlr4（603030） 相互作用，然后该复合物与 Trif（TICAM1; 607601） 相互作用，Ifnb（147640） 的表达和信号传导，最后表达 Casp11（参见 CASP4） ；602664）。然后，Casp11 与组装的 Nlrp3 炎症小体一起激活 Casp1，导致 Il1b 和 Il18 分泌以及不依赖于 Casp1 的细胞死亡。革兰氏阳性菌不参与该途径。拉蒂南等人（2012） 得出的结论是，TLR 是炎症小体信号传导的主要调节因子，特别是在革兰氏阴性细菌感染引起的感染性休克期间。
李等人（2012） 表明鼠钙敏感受体（CASR; 601199） 通过细胞内钙增加和细胞 cAMP 减少介导激活 NLRP3 炎症小体。在没有外源 ATP 的情况下，钙或其他 CASR 激动剂会激活 NLRP3 炎症小体，而 CASR 的敲除会减少对已知 NLRP3 激活剂的反应中炎症小体的激活。 CASR 通过磷脂酶 C 激活 NLRP3 炎症小体（参见 607120），磷脂酶 C 催化肌醇 1,4,5-三磷酸的产生，从而诱导钙从内质网储存中释放。细胞质离子钙的增加促进了炎症小体成分的组装，而冷热蛋白相关周期性综合征（CAPS）患者细胞中的自发炎症小体活动需要细胞内钙。 CASR 刺激还会导致细胞内 cAMP 减少，从而孤立激活 NLRP3 炎症小体。环 AMP 直接与 NLRP3 结合，抑制炎性体组装，而 cAMP 的下调可缓解这种抑制。 cAMP 对 CAPS 相关突变体 NLRP3 的结合亲和力明显低于野生型 NLRP3，并且这些患者的成熟 IL1-β 产生不受控制。外周血单核细胞因 cAMP 增加而减弱。李等人（2012） 得出的结论是，总的来说，他们的研究结果表明，离子钙和 cAMP 是 NLRP3 炎症小体的 2 个关键分子调节因子，并且在冷热蛋白相关周期性综合征的分子发病机制中发挥着关键作用。
李等人（2012） 表明，非典型（即非结核性）脓肿分枝杆菌（Mabc） 通过 dectin-1（CLEC7A; 606264）/SYK（600085） 依赖性信号传导和细胞质支架蛋白 SQSTM1 强烈激活人巨噬细胞中的 NLRP3 炎性小体（601530）。 Mabc 诱导的 IL1B、CAMP（600474） 和 DEFB4（DEFB4A; 602215） 表达需要 dectin-1 和 TLR2（603028）。 Dectin-1 依赖性 SYK 信号传导（而非 MYD88 信号传导）导致 CASP1 激活并通过钾流出依赖性 NLRP3/ASC 炎性体分泌 IL1B。 Mabc 诱导的 SQSTM1 表达也与 NLRP3 炎症小体激活密切相关。李等人（2012） 得出结论，NLRP3/ASC 炎性体对于 Mabc 感染的抗菌反应和先天免疫至关重要。
米什拉等人（2013） 用结核分枝杆菌菌株（见 607948）感染缺乏一氧化氮（NO） 合酶-2（NOS2A; 163730） 的小鼠，其生长可以外源控制。使用这些小鼠，他们发现 Ifng 和 NO 抑制体内细菌生长和 Nlrp3 炎症小体持续产生 Il1b，从而抑制持续的中性粒细胞募集并防止组织损伤。米什拉等人（2013） 得出结论，NO 在促进对结核分枝杆菌的抵抗力和调节炎症方面具有双重作用，这两者都是这种慢性感染的生存所必需的。
范德·瓦勒等人（2014） 表明，A20（191163） 骨髓细胞特异性敲除小鼠（A20（myel-KO）） 中的类风湿性关节炎（180300） 依赖于 Nlrp3 炎性体和 Il1 受体（IL1R; 147810） 信号传导。缺乏 A20 的巨噬细胞会增加基础和脂多糖诱导的炎症小体转换因子 Nlrp3 和 pro-Il1b 的表达水平（147720）。因此，巨噬细胞中 A20 的缺乏显着增强了 Nlrp3 炎性体介导的半胱天冬酶-1（CASP1; 147678） 的激活、焦亡和可溶性和结晶性 Nlrp3 刺激下的 Il1B 分泌。相反，Nlrc4（606831） 和 Aim2（604578） 炎症小体的激活没有改变。重要的是，Nlrp3 炎症小体激活的增加有助于体内类风湿性关节炎的病理学，因为 Nlrp3、Casp1 和 Il1 受体的缺失可显着防止 A20（myel-KO） 小鼠中类风湿性关节炎相关的炎症和软骨破坏。范德·瓦勒等人（2014） 得出结论，这些结果揭示了 A20 是 NLRP3 炎症小体激活的新型负调节因子，并将 A20（myel-KO） 小鼠描述为第一个研究炎症小体在类风湿性关节炎病理学中作用的实验模型。
Alu 衍生的 RNA 激活 P2X7（602566） 和 NLRP3 炎症小体，导致地图样萎缩（一种年龄相关性黄斑变性）中视网膜上皮细胞死亡（ARMD; 603075）。福勒等人（2014） 发现核苷逆转录酶抑制剂（NRTI） 抑制 P2X7 介导的 NLRP3 炎性体激活，与逆转录酶抑制无关。多种经批准且临床相关的 NRTI 可阻止 CASP1 激活，CASP1 是 Alu RNA 诱导的 NLRP3 炎性体的效应子。 NRTI 对地图样萎缩、脉络膜新生血管、移植物抗宿主病和无菌性肝脏炎症模型有效。福勒等人（2014） 得出的结论是，NRTI 可能对干性和湿性 ARMD 都有治疗作用，并且这些药物在这些系统中的 P2X7 水平上起作用。
Giguere 等人使用酵母 2-杂交筛选（2014） 将人类 NLRP3 鉴定为 GPSM3（618558） 相互作用蛋白。 NLRP3 的 C 端富含亮氨酸的重复结构域，尤其是最后一个富含亮氨酸的重复结构域，以及 GPSM3 的富含亮氨酸的基序对于相互作用至关重要。 GPSM3-NLRP3 复合物在整个细胞中形成点状结构。 GPSM3 与 NLRP3 的相互作用通过 NLRP3 的转录后调节抑制由 NLRP3 依赖性炎性体激活剂触发的 IL1-β 产生。免疫沉淀分析显示 HSPA8（600816） 也与 NLRP3 和 GPSM3 形成复合物。
阿博尔等人（2016） 发现 NLRP3 炎症小体在人 CD4 阳性 T 细胞中组装并启动 CASP1 依赖性 IL1B 分泌，从而以自分泌方式促进 IFNG 产生和 T 辅助细胞 1（Th1） 分化。 NLRP3 组装需要细胞内 C5（120900） 激活和 C5AR1（113995） 刺激，并且该过程受到 C5AR2（609949） 的负调控。 T 细胞中异常的 NLRP3 活性影响 CAPS 患者以及炎症和感染模型的炎症反应。阿博尔等人（2016） 得出结论，NLRP3 炎性体活性参与正常的适应性 Th1 反应以及先天免疫。
他等人（2016） 报道了 NEK7（606848） 的鉴定，NEK7 是哺乳动物 NIMA 相关激酶（NEK 蛋白）家族的成员，作为一种 NLRP3 结合蛋白，作用于钾流出下游，调节 NLRP3 寡聚化和激活。在缺乏 NEK7 的情况下，半胱天冬酶-1 的激活和 IL1-β 的释放被废除，以响应激活 NLRP3 的信号，但不会激活 NLRC4 或 AIM2 炎症小体。 NLRP3 激活刺激促进了 NLRP3-NEK7 相互作用，该过程依赖于钾流出。 NLRP3 与 NEK7 的催化结构域相关，但 NEK7 的催化活性对于 NLRP3 炎性体的激活来说不是可有可无的。活化的巨噬细胞形成高分子质量的 NLRP3-NEK7 复合物，该复合物与 ASC（606838） 寡聚化和 ASC 斑点形成一起，在 NEK7 缺失的情况下被消除。含有冷热蛋白相关周期性发热综合征（CAPS）相关NLRP3（R258W）激活突变的巨噬细胞需要NEK7来激活半天冬酶-1。用野生型、Nek7 -/- 或 Nlrp3 -/- 造血细胞重建的小鼠嵌合体表明，NEK7 是体内 NLRP3 炎性体激活所必需的。作者得出结论，NEK7 是一种重要蛋白，在钾流出下游发挥作用，介导 NLRP3 炎性体组装和激活。
卡梅尔等人（2017） 发现，对脂肪巨噬细胞的无偏全转录组分析表明，衰老会以 NLRP3 炎症小体依赖性方式上调控制儿茶酚胺降解的基因。衰老过程中 NLRP3 的缺失可通过下调生长分化因子 3（GDF3; 606522） 和单胺氧化酶 A（MAOA; 309850） 来恢复儿茶酚胺诱导的脂肪分解，已知单胺氧化酶 A 会降解去甲肾上腺素。与此一致的是，炎症体激活的巨噬细胞中 GDF3 的缺失通过降低 MAOA 和半胱天冬酶-1（CASP1; 147678） 的水平来改善脂肪分解。此外，MAOA 的抑制逆转了脂肪组织中与年龄相关的去甲肾上腺素浓度降低，并通过增加关键脂肪分解酶脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL 或 PNPLA2；609059）和激素敏感脂肪酶（HSL 或 LIPE）的水平恢复脂肪分解。 ；151750）。卡梅尔等人（2017） 的结论是，针对交感神经系统和巨噬细胞之间的神经免疫代谢信号传导可能提供新的方法来减轻慢性炎症引起的代谢损伤和功能衰退。
钟等人（2018） 证明，Toll 样受体参与后诱导的线粒体 DNA（mtDNA） 合成对于 NLRP3 信号转导至关重要。 Toll 样受体通过 MYD88（602170） 和 TRIF（607601） 转换因子发出信号，触发 CMPK2（611787） 的 IRF1（147575） 依赖性转录，CMPK2（611787） 是一种为 mtDNA 合成提供脱氧核糖核苷酸的限速酶。 CMPK2 依赖性 mtDNA 合成对于暴露于 NLRP3 激活剂后产生氧化 mtDNA 片段是必要的。胞浆氧化 mtDNA 与 NLRP3 炎性体复合物结合，是其激活所必需的。
Chen 和 Chen（2018） 表明，不同的 NLRP3 刺激会导致跨高尔基体网络（TGN） 的解体。 NLRP3 通过其保守多元区域与 dTGN 上带负电荷的磷脂酰肌醇 4-磷酸（PtdIns4P） 之间的离子键被招募到分散的 TGN（dTGN） 中。然后，dTGN 作为 NLRP3 聚集成多个点的支架，导致转换因子蛋白 ASC 聚合，从而激活下游信号级联。 dTGN 上 NLRP3 和 PtdIns4P 之间相互作用的中断会阻止 NLRP3 聚合和下游信号传导。 Chen 和 Chen（2018） 得出结论，NLRP3 招募到 dTGN 是一种早期常见的细胞事件，导致 NLRP3 聚集并激活以响应不同的刺激。
Murakami 等人使用免疫沉淀法（2019） 表明，在小鼠骨髓源性巨噬细胞中，Nlrp3 激活后，Gnb1（139380） 与 Nlrp3 的 PYD 相互作用。通过与 Nlrp3 的相互作用，Gnb1 通过抑制 Nlrp3 诱导的 Asc 寡聚化来负向调节 Nlrp3 炎症小体的激活。
Chen 等人使用小鼠、小鼠和人类细胞（2019） 表明半乳糖凝集素 3（LGALS3; 153619）（包括血清半乳糖凝集素 3）的分泌依赖于 NLRP3 炎性体的激活。外泌体途径不介导 NLRP3 炎性体驱动的 galectin-3 分泌。相反，gasdermin D（GSDMD; 617042） 使质膜穿孔，以允许半乳糖凝集素 3 的非外泌体释放。小鼠敲除分析表明，galectin-3 是一种 Nlrp3 炎性效应子，可使胰岛素信号传导脱敏。 Nlrp3 炎症小体介导的半乳糖凝集素 3 分泌加剧了小鼠的胰岛素抵抗。
萨米尔等人（2019） 表明，应激颗粒的诱导特异性抑制 NLRP3 炎性体激活、ASC（606838） 斑点形成和细胞焦亡。应激颗粒蛋白 DDX3X（300160） 与 NLRP3 相互作用以驱动炎症小体激活。应激颗粒的组装导致 DDX3X 的隔离，从而抑制 NLRP3 炎症小体的激活。应激颗粒和 NLRP3 炎症小体竞争 DDX3X 分子，以协调应激条件下先天反应的激活和随后的细胞命运决定。骨髓室中应激颗粒的诱导或 DDX3X 的丢失导致体内炎症小体依赖性细胞因子的产生减少。萨米尔等人的研究结果（2019） 表明巨噬细胞利用 DDX3X 的可用性来解释应激信号，并在促生存应激颗粒和焦亡 ASC 斑点之间进行选择。作者得出的结论是，他们的数据证明了 DDX3X 在驱动 NLRP3 炎症小体和应激颗粒组装中的作用，并提出了一种类似变阻器的机制范式，用于在应激条件下调节细胞的生死决定。
马古帕利等人（2020）表明NLRP3-和pyrin（MEFV; 608107）介导的炎症小体组装、半胱天冬酶（见147678）激活和IL1-β转化发生在小鼠和人类的微管组织中心（MTOC）细胞。在体外和小鼠体内，这些炎性小体的微管转移和组装都需要 HDAC6（300272）。作者指出，由于 HDAC6 可以将泛素化的病理聚集体转运至 MTOC 进行聚集体形成和自噬体降解，因此它在 NLRP3 和pyrin 炎症小体激活中的作用也提供了通过自噬下调这些炎症小体的内在机制。
奥雷基奥尼等人（2022） 表明，小鼠血管巨噬细胞表达 Olfr2 嗅觉受体，它是人 OR6A2（608495） 的直系同源物，可检测辛醛并激活 NLRP3 炎症小体，从而诱导 IL1B（147720） 分泌。人 OR6A2 mRNA 在单核细胞来源的巨噬细胞中增加，并且在人主动脉中检测到蛋白质，它与巨噬细胞标记 CD68（153634） 共定位。小鼠主动脉对血浆中的油酸进行过氧化，产生浓度足以激活 Olfr2 的辛醛，而补充辛醛会加剧易感小鼠模型中的动脉粥样硬化。纯合的 Ldlr（606945） 敲除小鼠在高胆固醇饮食下出现动脉粥样硬化，但 Ldlr/Olfr2 双敲除小鼠出现的主动脉病变约为仅 Ldlr 敲除小鼠的一半大小。作者提出，抑制 OR6A2 可能为治疗和预防动脉硬化提供一种策略。
▼ 分子遗传学
遗传性炎症性疾病
霍夫曼等人（2001） 在 3 个家族性寒冷诱发炎症综合征 1（FCAS1; 120200） 家族和 1 个 Muckle-Wells 综合征家族（MWS; 191900） 中鉴定出 CIAS1 基因外显子 3 中的 4 个不同错义突变。
多德等人（2002） 在 9 个不相关的 MWS 家族和 3 个不相关的 FCAS1 家族中发现了 CIAS1 突变，全部位于外显子 3，FCAS1 也称为家族性寒冷性荨麻疹（FCU），起源于法国、英国和阿尔及利亚。有五个突变是新颖的。
R260W 突变（606416.0005） 在 2 个不同种族的 MWS 家族和 2 个 FCAS1 家族中被发现，从而证明单个 CIAS1 突变可能导致这两种综合征。该结果表明修饰基因参与决定 MWS 或 FCAS1 表型。在无症状个体中发现 G569R 突变（606416.0006） 进一步强调了修饰基因（或多个基因）在确定疾病表型中的重要性。作者认为，修饰因子的鉴定可能对这些严重疾病具有重要的治疗意义。
费尔德曼等人（2002） 在 7 个 CINCA 综合征家族的受影响成员中，鉴定出 CIAS1 基因的杂合错义突变（例如 606416.0007）（CINCA; 607115）。由于在一些 CINCA 综合征患者中观察到严重的软骨过度生长以及多形核细胞浸润对该综合征的皮肤和神经系统表现的影响，因此评估了 CIAS1 的组织特异性表达。研究发现 CIAS1 的高水平表达仅限于多形核细胞和软骨细胞。
Aksentijevich 等人在 13 名 CINCA 综合征患者中的 6 名中（2002） 发现了 CIAS1 基因的突变；全部都是外显子 3 中的杂合错义取代。在 4 个可获得亲本 DNA 的突变阳性病例中，发现父母双方的取代均为阴性，这表明这些病例中的突变是从头出现的。一名患者患有 asp303 至 asn 突变（606416.0008），此前曾在一名 MWS 患者和一名 CINCA 综合征患者中发现过该突变。
Hoffman 等人在 4 个患有 FCAS1 的北美大家庭中（2003） 在 CIAS1 基因的外显子 3 中发现了 leu353 到 pro 的突变（L353P; 606416.0010）。由于之前报道的所有 CIAS1 突变都发生在外显子 3 中，这一发现进一步证明中央 NBS 结构域对于冷吡蛋白功能至关重要。霍夫曼等人（2003） 指出，相关蛋白的 NBS 结构域也存在功能突变，例如 Blau 综合征（186580） 中的 NOD2（605956）。
Neven 等人在 13 名无关的 CINCA 综合征患者中进行了研究（2004） 在 CIAS1 基因中发现了 7 个新突变。他们根据当时描述的所有突变确定了 CIAS1 中的突变热点，并提供了基因型/表型相关性的证据。与 CIAS1 基因突变相关的 3 种病症——FCU、MWS 和 CINCA——作为显性遗传性疾病而遗传。 CIAS1 基因有近 50 个孤立突变，包括 Neven 等人鉴定的突变（2004），已被表征。所有突变都是影响外显子 3 的错义突变，并导致广泛的疾病表达。这些发现强烈表明，突变蛋白对野生型产物产生显性失活或功能获得效应，并且 1 个等位基因的无效突变可能不会产生任何影响，或者会因单倍体不足而导致不同的表型表达。
Nakanishi 等人在来自北美的 2 个患有常染色体显性遗传性耳聋 34（DFNA34; 617772） 的不相关家庭的受影响成员中（2017） 鉴定了 NLRP3 基因中的杂合错义突变（R918Q; 606416.0011）。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与两个家族中的疾病分离。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应。对受影响个体的实验室研究表明，与对照组相比，LPS 刺激导致 IL1B（147720） 分泌增加，并且炎症血清学标志物不同程度增加，表明存在功能获得效应。患者在影像学上还表现出耳蜗的病理性强化，表明存在耳蜗自身炎症。 LMG113 家族没有表现出炎症性疾病的显着附加特征，但 LMG446 家族受影响的成员确实表现出此类特征，包括周期性发烧、荨麻疹、淋巴结肿大、结膜炎、溃疡和关节痛。这些发现扩大了与 NLRP3 突变相关的表型。中西等人（2017）发现Nlrp3、Pycard、Casp1和Il1b在小鼠耳蜗中表达，并证明Nlrp3在耳蜗中的巨噬细胞样细胞中特异性表达。 LPS 刺激导致耳蜗组织中 IL1B 分泌增加，表明 Nlrp3 炎症小体的先天激活可以特异性地发生在耳蜗中，理论上会导致局部耳蜗损伤和听力损失。
遗传性一过性角化内皮炎
Turunen 等人对来自 11 个家族的 34 名患有一过性遗传性角化内皮炎（KEFH; 148200） 的芬兰患者进行了研究（2018） 鉴定了 NLRP3 基因（D21H; 606416.0012） 中的错义突变杂合性，该突变在测试的 3 个家族中与疾病分离。
与 NLRP3 基因变异的关联
维拉尼等人（2009） 使用候选基因方法鉴定了一组位于 NLRP3 下游染色体 1q44 预测调控区域的 SNP，这些 SNP 与克罗恩病相关。这些关联在欧洲血统个体的 4 个样本集中得到了一致的重复。在所有样本（710 个父母子三人组、239 个病例和 107 个对照）的综合分析中，这些 SNP 与克罗恩病的风险密切相关（P 组合 = 3.49 x 10（-9），比值比 = 1.78 ，置信区间 = 1.47-2.16（对于 rs10733113）。此外，维拉尼等人（2009） 观察到相关区域的 SNP 与 NLRP3 表达和 IL1-β（IL1B; 147720） 产生之间存在显着关联。由于 NLRP3 的突变导致 3 种罕见的自身炎症性疾病，因此这些结果表明 NLRP3 区域也与更常见的炎症性疾病（如克罗恩病）的易感性有关。 Villani 等人在 2 个健康捐献者的孤立样本中（2009） 还证明 rs6672995（G） 的风险等位基因与脂多糖诱导的 IL1-β 产生的减少相关，而 rs4353135（T） 的风险等位基因与基线 NLRP3 表达的减少相关。相关 5.3-kb 区域中的所有 3 个 SNP 在基因表达和功能水平上均影响 NLRP3。
埃克伦德等人（2014） 使用结核分枝杆菌（参见 607948）感染患有炎症性疾病和 NLRP3（met299 至 val（M299V） 或 gln705 至 lys（Q705K））或 NLRP3 和 CARD8（cys10 至 ter）相关多态性的个体的巨噬细胞（ C10X））。在具有 NLRP3 和 CARD8 组合变体的个体中，作者观察到细胞内细菌生长受到限制。这些变异体结合起来，导致 IL1B 的组成型分泌、感染后 IL1B 水平升高以及 CD63（155740） 阳性吞噬溶酶体融合增强。在两个基因（NLRP3 中的 Q705K 和 CARD8 中的 C10X）都有变异的健康献血者中也观察到生长受限，但在仅携带其中 1 个变异的献血者中则不然。埃克伦德等人（2014） 得出结论，NLRP3 中的功能获得性变异（即 M299V 或 Q705K）与 CARD8 中的 C10X 变异相结合，可以更好地控制结核分枝杆菌的生长。
▼ 动物模型
通过分析 Nlrp3 基因中携带 R258W 突变的小鼠的免疫反应，该突变相当于与 Muckle-Wells 综合征和家族性感冒自身炎症综合征相关的 R260W 突变（606416.0005），Meng 等人（2009） 发现，在没有 ATP 的情况下，突变小鼠的抗原呈递细胞在受到微生物成分刺激后会产生大量的 Il1b，这很可能是由于炎性体激活阈值降低，从而允许对少量激动剂做出反应。突变小鼠表现出以中性粒细胞浸润和 IL1b 依赖性 Th17（603149） 主导细胞因子反应为特征的皮肤炎症。孟等人（2009） 得出结论，R258W 突变模仿人类 Muckle-Wells 综合征，并导致炎症小体过度激活和 Th17 细胞主导的免疫病理学。
托马斯等人（2009） 发现缺乏 Casp1（147678） 或 Nlrp3 的小鼠在应对流感病毒感染时表现出显着增加的发病率。发病率增加与中性粒细胞和单核细胞募集减少以及细胞因子（尤其是 Il1 和 Il18）和趋化因子（包括 Mip2（CXCL2; 139110） 和 Kc（CXCL1; 155730））产生减少相关。然而，突变小鼠的适应性反应和病毒控制并未受损。受感染的突变小鼠早期上皮坏死更为严重，大量胶原蛋白沉积导致后来的呼吸系统受损，这表明冷热蛋白炎症小体在愈合反应中发挥着作用。托马斯等人（2009） 得出结论，NLRP3 和 CASP1 对于先天免疫和调节流感肺炎的肺部病理至关重要。
Hise 等人使用粘膜白色念珠菌感染的小鼠模型（2009） 表明 Tlr2（603028） 和 dectin-1（CLEC7A; 606264） 控制 Il1b 转录，而 Nlrp3、Asc 和 Casp1 调节 pro-Il1b 加工成活性、成熟的 17-kD 蛋白。 Tlr2、dectin-1 和 Nlrp3 炎性体对于体内防御播散性感染和死亡至关重要。缺乏 Il1r 的小鼠舌头中的真菌负担增加。海斯等人（2009） 得出结论，NLRP3 炎症小体和 IL1B 的产生在调节粘膜抗真菌宿主防御中具有重要作用。
蠕虫，例如血吸虫（参见 181460），对宿主免疫系统进行免疫调节的倾向是其生存的一个重要方面。里特等人（2010） 在用不同的 TLR 配体预刺激后，用可溶性血吸虫卵抗原（SEA） 刺激小鼠骨髓源性树突状细胞（BMDC），观察到 Tnf 和 Il6 的分泌受到抑制，并且 Nlrp3 依赖性 Il1b 的产生增加。 Il1b 的诱导不依赖于吞噬作用，但它需要活性氧的产生、钾流出和功能性 Syk 信号传导，表明炎症小体激活。与野生型 BMDC 相比，SEA 刺激缺乏 Fcrg（参见 146740）或 dectin-2（CLEC6A；613579）的 BMDC 导致 Il1b 产量显着减少，表明 SEA 触发 dectin-2，后者与 Fcrg 偶联以激活 Syk 激酶信号通路，控制 Nlrp3 炎性体激活和 Il1b 释放。用曼氏沙门氏菌感染缺乏 Nlrp3 或 Asc 的小鼠，寄生虫负荷没有差异，但肝脏病理学降低，Th1、Th2 和 Th17 适应性免疫反应下调。里特等人（2010） 得出结论，SEA 成分诱导 IL1B 产生，并且 NLRP3 在曼氏沙门氏菌感染过程中发挥着至关重要的作用。
赫内卡等人（2013） 发现，携带与家族性阿尔茨海默病（104300） 相关突变的 Nlrp3-null 或 Casp1-null 小鼠在很大程度上免受空间记忆丧失和与阿尔茨海默病相关的其他后遗症的影响，并表现出大脑半胱天冬酶-1 的减少和白细胞介素-1-β 激活以及增强的淀粉样蛋白-β（参见 APP，104760）清除。此外，NLRP3 炎性体缺陷使小胶质细胞偏向 M2 表型，并导致阿尔茨海默病 APP/PS1（104311） 模型中淀粉样蛋白-β 的沉积减少。赫内卡等人（2013） 的结论是，他们的结果表明 NLRP3/半胱天冬酶-1 轴在阿尔茨海默病的发病机制中发挥着重要作用。
切纳里等人（2019） 发现 Nlrp3 -/- 小鼠在日圆线虫感染期间表现出早期先天免疫细胞向肺部的募集增加，导致肺部出现保护性先天免疫反应，并增强肠道中的 2 型效应反应。早期先天免疫细胞募集的增加影响炎症的消退并导致肺损伤。肺损伤是由于 Nlrp3 -/- 小鼠在感染巴西奈瑟菌后由于 2 型免疫和修复反应失调而无法修复肺损伤所致。 Nlrp3 缺陷还导致巴西奈瑟菌感染期间肺中 Il4（147780） 和 Ym1 的表达升高，导致 Nlrp3 -/- 小鼠中巨噬细胞对 Il4r-α（IL4R; 147781） 信号传导的反应性增强。尽管 Nrlrp3 最常与炎症小体的形成相关，但在小鼠巴西奈瑟菌感染期间，由 Nlrp3 调节的肺部抗蠕虫反应是孤立于炎症小体的。
蝙蝠是唯一会飞的哺乳动物，是包括冠状病毒在内的各种 RNA 病毒的储存物种。 Ahn 等人使用共聚焦显微镜、流式细胞术和免疫印迹分析（2019） 表明，在细胞和体内，蝙蝠由于炎症反应减弱，特别是通过减少 Nlrp3 激活而耐受高病毒载量。相比之下，小鼠和人类 NLRP3 炎症小体的激活是对相同病毒刺激的反应。基因组分析显示，蝙蝠中存在外显子 7 跳跃剪接变异，而其他哺乳动物则不然，这导致蝙蝠中 Nlrp3 的激活受到抑制。安等人（2019） 得出的结论是，蝙蝠表现出增强的免疫耐受性，而不是增强的抗病毒防御能力，并提出抑制炎症小体激活也可能与蝙蝠的长寿有关。
Ising 等人使用 小鼠模型（2019） 表明，Nlrp3 炎症小体功能的丧失可通过调节 tau 激酶和磷酸酶来减少 tau（MAPT; 157140） 过度磷酸化和聚集。 Tau 激活 Nlrp3 炎症小体，脑内注射含有纤维状淀粉样蛋白-β 的脑匀浆以 Nlrp3 依赖性方式诱导 tau 病理学。伊辛等人（2019） 得出结论，NLRP3 炎性体激活在 tau 蛋白病发病机制中发挥重要作用。他们的发现支持了阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白级联假说，证明神经原纤维缠结是在淀粉样蛋白-β诱导的小胶质细胞激活的下游发展的。
李等人（2020） 生成了 Nlrp3 中 arg259-to-trp（R25W） 功能获得性突变的纯合猪，对应于与 CAPS 相关的人类 R260W 突变。一些突变猪死产，所有活产仔猪出生时体质虚弱，出现震颤和后腿无力。一些活产猪在一周内死亡，一些活猪表现出与患有 CAPS 的人类新生儿相似的症状。短命猪患有全身炎症，因为R259W突变显着增加了Nlrp3、半胱天冬酶-1以及炎症相关细胞因子和因子的表达。炎症导致多器官衰竭、心肌纤维化和突变猪死亡。大约一半的活产突变猪生长到成年时没有形态异常，有的甚至产下后代，但与野生型相比，突变体的体重明显减少，并且表现出更强的炎症。作者还通过 R259W 纯合雄性与野生型雌性自然交配，产生了 R259W 杂合猪。所有杂合猪均成活出生，大部分成活，但也有部分出生时体弱，2天内死亡。杂合猪表现出与其纯合突变父母相似的症状，但严重程度和发生概率降低。幸存的杂合猪表现出正常的体重增加。
▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：
.0001 家族性寒冷性自身炎症综合征 1
NLRP3、ALA439VAL
在 Shepard（1971）、Hoffman 等人之前报道的一个患有家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS1; 120100） 的 4 代家庭中（2001） 在 CIAS1 基因外显子 3 的核苷酸 1316 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致密码子 439（A439V） 处丙氨酸到缬氨酸的取代。
.0002 家族性寒冷性自身炎症综合征 1
NLRP3、VAL198MET
Vlagopoulos 等人之前报道过一个患有家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS1; 120100） 的家庭（1975），霍夫曼等人（2001） 在 CIAS1 基因外显子 3 的核苷酸 592 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致密码子 198（V198M） 处缬氨酸到甲硫氨酸的取代。
.0003 家族性寒冷性自身炎症综合征 1
NLRP3、GLU627GLY
在一个患有家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS1；120100）的家庭中，Wanderer（1979）之前报道过，Hoffman 等人（2001） 在 CIAS1 基因外显子 3 的核苷酸 1880 处鉴定出 A 到 G 的转变，导致密码子 627（E627G） 处谷氨酸到甘氨酸的取代。
.0004 穆克韦尔综合症
NLRP3、ALA352VAL
在一个患有 Muckle-Wells 综合征（MWS; 191900） 的家庭中，Hoffman 等人（2001） 在 CIAS1 基因外显子 3 的核苷酸 1055 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致密码子 352（A352V） 处丙氨酸到缬氨酸的取代。
.0005 穆克韦尔综合症
包括家族性寒冷性自身炎症综合征 1
NLRP3、ARG260TRP
Dode 等人在 2 个不同种族的 Muckle-Wells 综合征（MWS; 191900） 家庭和 2 个家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS1; 120100） 家庭中进行了研究（2002） 发现该疾病的原因是 CIAS1 基因中的 arg260-to-trp（R260W） 杂合突变。进行性感音神经性耳聋和肾淀粉样变性的发展是 MWS 与 FCAS 的区别特征。
.0006 穆克韦尔综合症
NLRP3、GLY569ARG
多德等人（2002） 描述了一个英国家庭，其中只有 1 名成员患有由 CIAS1 基因中的 gly569 到 arg（G569R） 突变引起的 Muckle-Wells 综合征（MWS; 191900）。母亲也有同样的突变，但没有症状。
.0007 CINCA 综合症
NLRP3、PHE573SER
Feldmann 等人在患有 CINCA 综合征（CINCA; 607115） 的患者中（2002） 在 CIAS1 基因的核苷酸 1718 处发现了 T 到 C 的转变，导致 phe573 到 Ser（F573S） 的取代。该患者的疾病有新生儿发病、皮肤损害、慢性脑膜炎、关节炎症、感觉器官损伤和畸形。
.0008 CINCA 综合症
穆克韦尔综合症，包括
NLRP3、ASP303ASN
CINCA综合征
费尔德曼等人（2002） 在患有 CINCA 综合征的女孩（CINCA; 607115） 中，鉴定出 CIAS1 基因中核苷酸 907 处的 G 到 A 转变，导致 asp303 到 asn（D303N） 替换。患者有新生儿发病、皮肤损害、慢性脑膜炎、关节炎症和感觉器官损伤。患者 12 岁时的一张照片显示其特征性的额头隆起和眼睛突出。她的父亲也受到了影响。
穆克尔-威尔斯综合症
多德等人（2002） 在一名符合 Muckle-Wells 综合征所有临床标准的患者中发现了 D303N 突变（MWS; 191900）。该患者的突变显然是从头发生的。
.0009 CINCA 综合征
NLRP3、PHE309SER
Feldmann 等人在患有 CINCA 综合征（CINCA; 607115） 的患者中（2002） 在 CIAS1 基因的第 926 位核苷酸处发现了 T 到 C 的转变，导致 phe309 到 Ser（F309S） 的取代。该患者的疾病特征是新生儿发病、皮肤损伤、慢性脑膜炎、关节炎症、放射学严重关节病、感觉器官损伤和畸形。 2.5 岁时的放射学变化包括双侧膝盖严重骨畸形，导致硬骨增大，但触诊时没有任何滑膜增厚的迹象。生长软骨“破裂”；并显示了髌骨的不规则混浊。
.0010 家族性寒冷性自身炎症综合征 1
NLRP3、LEU353PRO
Hoffman 等人在 4 个患有家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS1; 120100） 的北美大家庭中进行了研究（2003） 鉴定了 CIAS1 基因外显子 3 中的杂合 1058T-C 转变，导致 leu353 到 pro（L353P） 突变。他们确定其中 3 个家族具有异常大的 40 厘米单倍型。
.0011 耳聋，常染色体显性遗传 34，伴或不伴炎症
NLRP3、ARG918GLN
Nakanishi 等人在来自北美的 2 个不相关家族（家族 LMG113 和 LMG446）患有常染色体显性遗传性耳聋 34（伴或不伴炎症）的受影响成员中（DFNA34；617772）（2017） 在 NLRP3 基因的外显子 7 中鉴定出杂合的 c.2753G-A 转换（c.2753G-A, NM_001243133.1），导致 LRR 中的保守残基处的 arg918 至 gln（R918Q） 取代领域。该突变是通过连锁分析和候选基因测序在 LMG113 家族中发现的，在两个家族中都与该疾病分离。在 ExAC 数据库（2017 年 1 月 19 日）或 572 个对照染色体中未发现该基因。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应。对受影响个体的实验室研究表明，与对照组相比，LPS 刺激导致 IL1B（147720） 分泌增加，并且炎症血清学标志物不同程度增加，表明存在功能获得效应。没有对该变体进行直接功能研究。患者在影像学上还表现出耳蜗的病理性强化，表明存在耳蜗自身炎症。 LMG113 家族没有表现出炎症性疾病的显着附加特征，但 LMG446 家族受影响的成员确实表现出此类特征，包括周期性发烧、荨麻疹、淋巴结肿大、结膜炎、溃疡和关节痛。这些发现扩大了与 NLRP3 突变相关的表型。
.0012 角化内膜炎一过性遗传
NLRP3、ASP21HIS
Turunen 等人在来自 7 个患有一过性遗传性角化内皮炎（KEFH; 148200） 的芬兰家庭的受影响个体中，包括最初由 Ruusuvaara 和 Setala（1987） 报告的家庭，以及 4 名散发的芬兰患者（2018） 鉴定了 NLRP3 基因外显子 1 中 c.61G-C 颠换（c.61G-C, NM_004895.4） 的杂合性，导致高度保守残基处的 asp21-to-his（D21H） 取代。在接受测试的 3 个家庭的 7 名未受影响的成员中未发现该突变。 2017 年 9 月，该突变在 SISu 数据库中的次要等位基因频率（MAF） 为 0.023%，在 ExAC 数据库中，在非芬兰欧洲人群中的 MAF 为 0.0090%；它不存在于任何其他 ExAC 人群中。
