生精功能衰竭 29; SPGF29

有证据表明生精失败-29（SPGF29） 是由染色体 4q12 上 SPINK2 基因（605753） 的纯合突变引起的。据报道就有这样一个家庭。

▼ 说明

生精失败-29（SPGF29） 的特征是非梗阻性无精子症或少精子症。存在的精子不动并表现出异常形态，主要是顶体和头颈连接处的缺陷（Kherraf 等人，2017）。

有关生精失败的遗传异质性的讨论，请参见 SPGF1（258150）。

▼ 临床特征

赫拉夫等人（2017） 报道了 2 个不育的 46,XY 法国兄弟（Br1 和 Br2），他们是二表亲父母所生。精液分析显示 Br1 中不存在精子； Br2的精子浓度很低，所有精子都不动，形态异常，头部呈针状，顶体缺失，鞭毛脱落。此外，两兄弟的精液中都含有大量的生殖细胞，很可能相当于精子细胞，这与精子产生的严重缺陷相一致。从 Br1 中提取睾丸精子不成功，提示诊断为减数分裂后非梗阻性无精症。 Br1 生精小管组织的组织学检查显示管状结构紊乱；管腔充满未成熟的生殖细胞，表明生发上皮强烈脱落；圆形精子细胞数量减少，早期圆形精子细胞过多。兄弟有4个姐妹，其中3个有多个孩子；无法获得他们父亲的精子样本。作者还研究了一名无亲属关系的男性（P105），该男性在婚后经历了 5 年的不孕期，之后自然受孕，生下了一个健康的男孩。精液检查显示少精子症，逐渐活动的精子百分比减少。超过60%的精子形态异常，主要是顶体和头颈连接处的缺陷。

▼ 遗传

Kherraf 等人报道的 SPGF29 在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kherraf 等人在 2 名不育的法国兄弟中，他们的 AZF 位点 Y 染色体缺失呈阴性（2017） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 SPINK2 基因中的剪接位点突变（605753.0001）。他们的二表亲父母都是突变杂合子，ExAC 数据库中没有发现这种突变；父亲的精子样本无法用于分析。对另外 611 名少精子症或无精子症患者的 SPINK2 完整编码序列进行分析，发现 1 名少精子症患者（P105） 的起始密码子突变为杂合子；在五年不孕之后，他自然而然地生下了一个孩子。作者提出，SPINK2 的杂合突变可能会诱导外显率不完全的较温和表型。

▼ 动物模型

赫拉夫等人（2017）敲除小鼠中的 Spink2 基因，发现雄性纯合敲除小鼠完全不育，而雌性敲除小鼠则没有观察到生殖缺陷。与野生型小鼠相比，Spink2 -/- 小鼠的睾丸较小，睾丸/体重比也较小。对 Spink2 -/- 雄性生精小管的组织学研究表明，Spink2 的缺失并不影响精原细胞的存活，但会导致圆形精细胞阶段的精子发生受阻。通过电子显微镜对圆形精子细胞的超微结构进行分析表明，Spink2 -/- 小鼠中原顶体囊泡的融合受到阻碍，高尔基体破碎。这些小鼠的圆形精子细胞还显示出多泡体的存在，这是一种已知的微自噬生物标志物。然而，没有检测到细胞凋亡形态学标志的迹象，这表明在圆形精子细胞阶段 Spink2 的缺失不会激活细胞凋亡途径。