脂肪营养不良，家族性部分性，4 型； FPLD4
与 PLIN1 突变相关的家族性部分性脂肪营养不良
有证据表明家族性部分性脂肪代谢障碍 4 型（FPLD4） 是由染色体 15q26 上 PLIN1 基因（170290） 的杂合突变引起。
▼ 说明
家族性部分脂肪代谢障碍 4 型是一种常染色体显性代谢性疾病，其特征是儿童或年轻成人开始皮下脂肪组织丢失，主要影响下肢、胰岛素抵抗性糖尿病、高甘油三酯血症和高血压（Gandotra 等人总结，2011） 。其他特征可能包括肝脂肪变性、黑棘皮病、多囊卵巢综合征和肾脏疾病（Chen 等人，2018 年总结）。
有关家族性部分脂肪营养不良（FPLD） 的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 151660。
▼ 临床特征
甘多特拉等人（2011） 报道了 3 名不相关的法国白人血统成年女性先证者，患有部分脂肪营养不良。所有患者的脂肪萎缩主要影响臀部和下肢，但躯干和上肢皮下脂肪组织也有所减少。肌肉肥大，尤其是下肢肌肉肥大。面颈部脂肪组织正常，但 2 例患者出现库欣样外观。这种习性在童年时期就很明显。所有患者均患有胰岛素抵抗性糖尿病、黑棘皮病、高甘油三酯血症、高血压和肝脂肪变性。两名患者有卵巢功能障碍的证据，分别患有慢性月经稀发和高雄激素血症。脂肪组织活检显示脂肪细胞大小减少，巨噬细胞浸润增加，纤维化增加。
科祖斯科等人（2015） 报道了来自 2 个无关的澳大利亚家庭的 6 名 FPLD4 患者。这些患者年龄从15岁到56岁不等，患有影响四肢和股臀区的部分脂肪营养不良、向心性肥胖、严重胰岛素抵抗和2型糖尿病、极度高甘油三酯血症、血脂异常和非酒精性脂肪肝。 BMI范围为21.8至31.2。 2 名患者患有多囊卵巢综合征（PCOS），2 名患者患有胰腺炎，2 名患者患有心肌病。更多变化的特征包括高血压、妊娠期高血压和运动不耐受。 B家系先证者患有黑棘皮病；他受影响的母亲患有微量白蛋白血症。 A 家族的两名患者接受了胃绕道手术，代谢显着改善。值得注意的是，A家族中的个体II:3不携带该突变，但患有中心性肥胖、糖尿病和轻度高甘油三酯血症；此外，B家系先证者的父亲不携带该突变，肥胖且患有血脂异常，但不存在严重胰岛素抵抗的特征。后面这些个体可能代表表型。
陈等人（2018） 报道了一名 15 岁的中国女孩，她出现胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和蛋白尿。她还患有突出的小腿肌肉组织、黑棘皮病和多囊卵巢。肾脏检查显示肾小球滤过率增加，肾活检显示肾小球增大、继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、肾小球基底膜增厚和足突轻度消失。陈等人（2018） 假设 FSGS 是对超滤的适应性反应，是由肾脏血流动力学变化引起的，而不是原发性缺陷。然而，不能排除糖尿病肾病的影响。患者对 ACE 抑制剂反应良好。患者的母亲也携带该突变，患有妊娠期糖尿病、持续性胰岛素抵抗和血脂异常；她没有肾脏受累。母亲有类似特征的家族史，但这些家庭成员无法用于研究。
▼ 遗传
甘多特拉等人（2011） 发现 2 名患有部分脂肪营养不良的无关先证者影响了家庭成员：1 名患者有 2 个受影响的女儿，另一名患者有 1 名受影响的姐妹。遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Gandotra 等人在来自 3 个不相关家庭的 3 名患有常染色体显性部分脂肪营养不良型 4 型的法国患者中（2011） 在 PLIN1 基因中发现了 2 个不同的杂合突变（170290.0001-170290.0002）。前脂肪细胞的转染研究表明，突变蛋白正确定位于脂滴表面，但脂滴的尺寸比正常的要小。与野生型蛋白相比，突变蛋白不能抑制基础脂肪分解，也不能增加甘油三酯的积累。作者得出的结论是，他们的数据表明该表型是由单倍体不足引起的。
Kozusko 等人在来自 2 个不相关家庭的 6 名 FPLD4 患者中（2015） 在 PLIN1 基因（170290.0003） 的外显子 9 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失（c.1298delTG），导致了一个移码并从残基 439 开始（439fs） 掺入了 125 个异常氨基酸，产生了延长的序列563个氨基酸的蛋白质。该突变在两个家族中都与该疾病分离。与对照组相比，1 名患者的脂肪组织中 PLIN1 水平降低。 PLIN2（103195） 表达也有所增加。前脂肪细胞的体外表达研究表明突变蛋白可能被蛋白酶体降解。尽管保留了结合 ABHD5（604780） 的能力，但突变蛋白在这些细胞中的表达导致更小的脂滴和对基础脂肪分解的低效抑制。作者推测该蛋白表达的减少是发病机制的一个主要因素。
Chen 等人对一名患有 FPLD4 的 15 岁中国女孩和她的母亲进行了研究（2018） 在 PLIN1 基因（170290.0004） 中发现了一个杂合移码突变，导致 165 个异常氨基酸（Tyr401LeufsTer165） 和具有异常 C 末端的突变蛋白的合成。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会干扰与 ABHD5 的结合。先证者在肾活检中表现出部分脂肪代谢障碍、胰岛素抵抗、多囊卵巢、高甘油三酯血症、肝脂肪变性以及与继发性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）相关的蛋白尿。
