溶质载体家族 8（钠钙交换剂），成员 A3； SLC8A3

钠钙交换剂3； NCX3

HGNC 批准的基因符号：SLC8A3

细胞遗传学位置：14q24.2 基因组坐标（GRCh38）：14:70,044,215-70,189,405（来自 NCBI）

▼ 说明

质膜钠钙交换器（例如 SLC8A3）是控制 Ca（2+） 稳态的可逆转运蛋白。正向钠钙交换利用 Na（+） 梯度和跨质膜的电势作为能源，挤出 1 个 Ca（2+） 换取 3 个细胞外 Na（+） 离子。

▼ 克隆与表达

尼科尔等人（1996） 克隆了大鼠 Slc8a3，他们将其命名为 Ncx3。推导的 927 个氨基酸的蛋白质包含 N 端信号肽、11 个跨膜片段、跨膜片段 5 和 6 之间的长细胞质环，以及交换蛋白特征的 α 和 β 重复序​​列。作者预测 N 末端在细胞外，C 末端在细胞内。 Slc8a3含有5个N-糖基化位点和4个磷酸化位点。对大鼠组织的 Northern 印迹分析仅在大脑和骨骼肌中检测到 6.0-kb 的转录物。

Gabellini 等人通过在数据库中搜索与大鼠 Slc8a3 相似的序列，然后对神经母细胞瘤细胞系总 RNA 进行 RT-PCR（2002）克隆了SLC8A3，他们将其命名为NCX3。推导的 921 个氨基酸的蛋白质包含 5 个跨膜结构域的 N 端簇和 5 个跨膜结构域的 C 端簇。这些簇被一个大的亲水性细胞内环分开。加贝里尼等人（2002） 鉴定了编码细胞内环的外显子中复杂的选择性剪接。在大脑和神经母细胞瘤细胞系中表达的形式具有 9 个外显子中的 7 个，缺乏外显子 3 和 5。除了这种亚型外，还有 2 种其他亚型在骨骼肌中表达：一种仅缺乏外显子 3，另一种缺乏外显子 3， 4和5，导致终止移码。预测的蛋白质大小范围为 68 至 100 kD。 SLC8A3 的编码区分别与 SLC8A1（182305） 和 SLC8A2（601901） 具有 68% 和 71% 的氨基酸同一性，与大鼠 Slc8a3 具有 97% 的同一性。

▼ 基因功能

尼科尔等人（1996） 确定将大鼠 Slc8a3 转染到幼仓鼠肾细胞中，Na（+） 梯度依赖性 Ca（2+） 吸收相对于对照细胞增加了 12 倍。

Gabellini 等人使用启动子-报告基因构建体（2002） 发现神经母细胞瘤细胞中 SLC8A3 启动子的表达受到视黄酸、脑源性神经营养因子（113505） 和 cAMP 水平升高的促进。 Ca（2+） 具有抑制性，且抑制作用是由 CAMK2（参见 114078）指导的 CREB ​​磷酸化（参见 123810）介导的。

▼ 基因结构

加贝里尼等人（2002） 确定 SLC8A3 基因包含 9 个外显子，跨度约为 150 kb。外显子 1 未翻译。

加贝里尼等人（2002）确定SLC8A3的启动子区域包含一个TATA框和几个GC框，表明组成型转录。它还包括大脑特异性 AP2（107580） 转录因子和肌肉特异性 MyoD（159970）、GATA2（137295） 和 GATA3（131320） 的结合位点。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Gabellini 等人（2002） 将 SLC8A3 基因定位到染色体 14q24.2。尼科尔等人（1996） 将小鼠 Slc8a3 基因对应到染色体 12。

▼ 动物模型

索科洛等人（2004） 培育了缺乏 Ncx3 的小鼠。 Ncx3缺陷的小鼠出现骨骼肌纤维坏死和神经肌肉传递缺陷，反映出肌纤维肌膜和神经肌肉接头处缺乏Ncx3。神经肌肉传递缺陷的特征是存在肌电图异常。研究结果表明，NCX3 在体内控制骨骼肌纤维和神经肌肉接头的 Ca（2+） 浓度方面发挥着重要作用。

莫利纳罗等人（2008） 证明，与对照组相比，小鼠 Ncx3 基因的纯合性消融增加了大脑中动脉闭塞后缺血性脑损伤的程度，特别是颞顶皮质。与野生型细胞相比，培养的 Ncx3 缺陷小鼠海马细胞在缺氧葡萄糖剥夺时细胞死亡显着增加。缺氧条件增加了野生型细胞中转运蛋白的反向模式，但这种反向电流在 Ncx3 缺陷细胞中显着降低。研究结果表明，由于 Ncx3 的缺失，Ca（2+） 和 Na（+） 稳态受损。莫利纳罗等人（2008）指出NCX3活性不依赖于ATP，因此即使在缺血条件下也能正常发挥作用，并表明野生型Ncx3可能通过在初始阶段降低细胞Na（+）含量而在缺氧条件下产生有益作用。