钾通道，内向矫正，J 家族，成员 5； KCNJ5
心脏内向整流器； CIR
G 蛋白激活内向整流钾通道 4； GIRK4
内修钾通道 KIR3.4
KATP1
HGNC 批准的基因符号：KCNJ5
细胞遗传学位置：11q24.3 基因组坐标（GRCh38）：11:128,891,356-128,921,163（来自 NCBI）
▼ 说明
G 蛋白敏感的内向整流钾通道，例如 KCNJ5，通过其细胞质 N 和 C 末端与 G 蛋白的 β（参见 GNB1；139380）-γ（参见 GNG2；606981）子单元的直接相互作用而被激活。 KCNJ 蛋白包含 2 个围绕 P 区的跨膜结构域，其中包含钾离子选择性过滤器。 KCNJ5 可以与 KCNJ3（601534） 配对形成高活性异源多聚体，也可以形成低至中等活性的同源多聚体（He et al., 2002）。
▼ 克隆与表达
阿什福德等人（1994） 克隆了大鼠 Kcnj5 并分离了人类同源物。塔克等人（1995）指出KCNJ5的一级结构将其置于内向整流钾通道的J亚家族中（Bond等人，1994），其中包括KCNJ2（600681）和KCNJ4（600504）。
威克曼等人（1997）克隆了Girk4基因并报道了人类GIRK4的部分序列。他们表明 Girk4 几乎只在小鼠心脏中表达。
佩里等人（2008） 鉴定了下丘脑显着的 Girk4 表达，其中在腹内侧核、室旁核和弓状核以及与能量稳态有关的神经元群中表达最明显。
Yang 等人使用 4 名接受心脏瓣膜手术患者的心房和心内膜左心室组织样本（2010） 通过蛋白质印迹证明 Kir3.4 在人类心房和心室中表达。
国内等人（2014） 发现 KCNJ5 基因在人类骨骼肌中显着表达。
▼ 测绘
Tucker 等人通过 PCR 筛选体细胞杂交体、辐射杂交体和 YAC（1995） 将 KCNJ5 基因对应到染色体 11q24，大约 500 kb 端粒到 Friend 白血病病毒整合点位家族（193067）。 Wickman 等人使用人类/啮齿动物体细胞杂交体（1997） 将人类 KCNJ5 基因定位于染色体 11，这与之前将该基因定位于 11q23-ter 的研究一致。
Wickman 等人使用种间回交分析（1997） 将小鼠 Girk4 基因对应到染色体 9，与人类 GIRK4 到染色体 11 的映射一致。
▼ 基因功能
阿什福德等人（1994） 报道，大鼠 Kcnj5 在各种细胞系中表达时表现出天然心脏 ATP 敏感钾（KATP） 通道的所有基本特征。然而，克拉皮文斯基等人（1995） 发现大鼠 Kcnj5（他们称之为 Cir）在多种细胞系中表达时形成独特的钾通道，但它本身并不构成 KATP。他们证明，Kcnj5 与 Girk1（KCNJ3） 的共表达导致 G 蛋白门控内向整流钾电流显着增加，该电流显示出与心房钾通道 IKACh 相似的特性，IKACh 参与乙酰胆碱（ACh） 依赖性的钾电流减慢。心率。克拉皮文斯基等人（1995）提出心房IKACh是由GIRK1和CIR组成的异多聚体。随后，阿什福德等人（1994） 发表撤回声明，指出他们无法重复他们的发现，表明 Kcnj5 编码心脏 KATP 通道的子单元。
Corey 和 Clapham（1998） 发现，从牛心房纯化的 Girk4 中只有大约一半与异四聚体中的 Girk1 相关，而其余的 Girk4 形成了缺乏 Girk1 的高分子量、SDS 抗性复合物。他们指出，重组 Girk4 同源多聚体已被证明可以产生大的全细胞电流，且单通道开放时间长（Ji 等人，1998）。
Kennedy 等人在大鼠 Girk1 上使用细胞外表位标签（1999） 证明 Girk1 需要与 Girk4 结合才能进行细胞表面定位。 Girk4 在子单元合成期间或之后不久与 Girk1 结合，并允许 Girk1 子单元适当糖基化为天然心房组织中可见的形式。 Girk4 的 C 末端是细胞表面定位所必需的。 Girk1 出现在从 Girk4 敲除小鼠分离的心房肌细胞中，并且尚未成熟糖基化，这支持了 GIRK4 在体内 GIRK1/GIRK4 通道的加工和细胞表面定位中的重要作用。
He 等人使用生物化学和电生理学方法（2002） 发现 his64 和 leu268 介导人类 GIRK4 活性，并且这些位点的突变显着降低了 GIRK4 与 G-β-γ 二聚体的结合。在 GIRK4/GIRK1 异二聚体中，GIRK4 中的 his64 和 leu268 对 G 蛋白敏感性的贡献大于 GIRK1 相应的 his57 和 leu262 残基。 GIRK4 或 GIRK1 中这些残基的突变消除了所有 G 蛋白介导的电流。他等人（2002）指出GIRK4中的leu339或GIRK1中的leu333的突变消除了激动剂诱导的G蛋白介导的电流，但不能消除不依赖于激动剂的G蛋白介导的电流。
▼ 分子遗传学
长QT综合征
在一个患有常染色体显性长 QT 综合征的 4 代中国大家族中，对应到染色体 11q23.3-q23.4（LQT13; 613485），Yang 等人（2010） 对候选基因 KCNJ5 进行了测序，并鉴定了受影响个体中错义突变（G387R; 600734.0001） 的杂合性。该突变在 528 名种族匹配的对照中未发现，但在 2 名无症状家庭成员中也检测到，表明外显率不完全。膜片钳研究表明，该突变具有显性失活效应，导致与野生型相比通道活性几乎完全丧失。
家族性醛固酮增多症 III 型
崔等人（2011） 在 22 个产生醛固酮的肾上腺腺瘤中的 8 个中发现了 KCNJ5 选择性过滤器内及其附近的 2 个复发性体细胞突变：G151R（600734.0004） 和 L168R。此外，崔等人（2011） 在常染色体显性遗传性醛固酮增多症 III 型（HALD3; 613677） 家族中鉴定出 KCNJ5（T158A; 600734.0002） 错义突变的杂合性。这种突变导致钠电导增加、严重醛固酮增多症和大量双侧肾上腺增生。
在一对患有原发性醛固酮增多症的意大利母女中，Mulatero 等人（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中错义突变的杂合性（G151E; 600734.0005）。
Charmandari 等人患有严重醛固酮增多症，需要进行肾上腺全切除术（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中错义突变的杂合性（I157S; 600734.0006）。
穆尔蒂等人（2014） 分析了 251 例明显散发性原发性醛固酮增多症患者的 KCNJ5 基因，并鉴定了 3 个杂合错义突变：G247R（rs200170681; 600734.0003）、E246K（600734.0007） 和 R52H（rs144062083）。此外，251 名患者中有 12 名（5%） 携带罕见的 SNP E282Q（rs7102584），在 1000 名基因组队列中出现的人群频率为 2%。尽管远离 KCNJ5 选择性过滤器，但 4 种变体中的 3 种（E246K、R52H 和 E282Q）被证明可以改变 H295R 细胞系中的内向整流、Na+ 电流传导和血管紧张素 II（106150） 诱导的醛固酮释放，完善的人类肾小球带细胞模型。然而，G247R 通道的电生理分析结果与野生型通道的结果无法区分。
▼ 基因型/表型相关性
Scholl 等人在 4 个患有早发性原发性醛固酮增多症的不相关家庭的受影响成员中（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因错义突变的杂合性：G151R 出现在 2 个患有严重进行性醛固酮增多症和增生的家庭中，需要在儿童时期进行双侧肾上腺切除术以控制血压，而 G151E 出现在 2 个更容易控制高血压且没有肾上腺增生证据的家庭中。电生理分析表明，虽然两种突变都改变了通道的 K+ 选择性，但 G151E 突变导致的 Na+ 电导比 G151R 更大，从而导致快速的 Na（+） 依赖性细胞致死。绍尔等人（2012） 提出，与 G151E 突变相关的致死率增加限制了体内肾上腺皮质细胞质量和醛固酮增多症的严重程度，从而矛盾地导致这些患者的表型较温和。
▼ 动物模型
佩里等人（2008） 表明，Girk4 缺失小鼠易患迟发性肥胖（601665）。到 9 个月时，由于体脂较多，Girk4 缺失小鼠比野生型对照小鼠重约 25%。在出现超重之前，Girk4缺失小鼠表现出摄入更多食物的倾向，并且在操作性任务中更倾向于寻找食物。尽管静息心率和核心体温升高，但 Girk4 缺失的小鼠也表现出净能量消耗减少。这些数据表明含有 GIRK4 的通道参与了对能量稳态和体重至关重要的信号传导。
▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：
.0001 长 QT 综合征 13
KCNJ5、GLY387ARG
在患有常染色体显性长 QT 综合征（LQT13；613485）的一个第四代中国大家庭的受影响成员中，Yang 等人（2010） 鉴定了 KCNJ5 基因中 1473C-G 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 gly387 到 arg（G387R） 取代。该突变在 528 名种族匹配的对照中未发现，但在 2 名无症状家庭成员中也检测到，表明外显率不完全。在用 Kir3.4 和 Kir3.1（KCNJ3; 601534） 共转染的 HEK293 细胞中进行的膜片钳研究表明，与野生型相比，突变体具有显性负效应，导致内向电流急剧减少。此外，与野生型相比，共转染突变的HEK293细胞中Kir3.4和Kir3.1的质膜和细胞内表达水平显着降低。
国内等人（2014） 在一名 35 岁日本男性中发现了杂合 G387R 突变，该男性从 31 岁时开始出现与血清钾浓度降低相关的周期性肌肉麻痹。他没有心脏症状，但心电图显示发作期间可能有窦性停搏，并且在正常钾浓度下有明显的 U 波。尽管Kokunai等人（2014） 表明该表型类似于 Andersen-Tawil 综合征（170390），该患者没有畸形特征。有严重心律失常的强烈家族史，但没有详细的临床特征和家庭成员的 DNA。患者血清醛固酮未升高。该突变是通过对编码离子通道的 162 个基因进行外显子组捕获重测序分析发现的，并通过桑格测序证实，该突变在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与 KCNJ2 与野生型 KCNJ5 共表达观察到的结果相比，KCNJ2（600681） 与突变型 KCNJ5 共表达显着降低了内向整流钾电流。国内等人（2014） 的结论是，KCNJ2 功能丧失导致的电流减少是该患者周期性麻痹和心脏传导异常的根本原因。
.0002 醛固酮增多症，家族性，III 型
产生醛固酮的肾上腺腺瘤，包括体细胞
KCNJ5、THR158ALA
家族性醛固酮增多症 III 型
Choi 等人在一名患有 III 型醛固酮增多症（HALD3; 613677） 的父亲和 2 个女儿中（2011） 鉴定了 KCNJ5 基因中 A 到 G 转变的杂合性，导致密码子 158（T158A） 处苏氨酸到丙氨酸的取代。这种突变存在于受影响的家庭成员中，但在 900 个对照等位基因中未发现。 3名患者均在儿童时期患有大量肾上腺增生，需要进行双侧肾上腺切除术。苏氨酸-158 在 KCNJ5 直向同源物和其他内向整流子中是保守的，并且位于选择性过滤器和第二跨膜域之间的环路中。 T158A 突变消除了限制 KCNJ5 钾通道结构的氢键。
国内等人（2014） 在正常钾浓度下记录的心电图显示长期 QU 的患者中发现了 T158A 突变，该患者在 2 年后出现低钾性麻痹发作和原发性醛固酮增多症。该患者是 21 名日本患者中的一名，其表型类似于 Andersen-Tawil 综合征（170390），但不携带 KCNJ2 基因突变（600681）。
产生醛固酮的肾上腺腺瘤
在来自意大利原发性醛固酮增多症患者的产生醛固酮的肾上腺腺瘤中，Mulatero 等人（2012） 鉴定了体细胞 c.472A-G 转变，导致 KCNJ5 基因中出现 thr158 至 ala（T158A） 突变。外周血种系 DNA 中不存在该突变。
.0003 意义未知的变体
KCNJ5，GLY247ARG（rs200170681）
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对心房颤动或醛固酮增多症的影响尚未得到证实。
卡洛等人（2007） 分析了 158 名记录有心房颤动（AF；参见 608583）随后恢复窦性心律的患者的候选基因 KCNJ5，并确定了一名 69 岁的女性，她曾有过一次 AF 发作，但 3 天后自然恢复；她是 739G-A 转变的杂合子，导致 Kir3.4 C 末端细胞质区域的高度保守残基发生 gly247 到 arg（G247R） 的取代。在她未受影响的 48 岁儿子的杂合性中也检测到了该突变，但在她的其他 4 个儿子、96 名对照者或 PharmGKB 或 NCBI SNP 数据库中未发现该突变。该患者 8 个其他已知 AF 相关基因的突变呈阴性。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析显示，与野生型相比，G247R 突变体的基础电流减少，并且与毒蕈碱乙酰胆碱受体 2 型（CHRM2；118493）共表达显示乙酰胆碱诱导的电流严重减少，表明 G247R 突变体干扰激活通过刺激性 G-β-γ 子单元。与野生型 Kir3.4 或 Kir3.1（KCNJ3; 601534） 通道共表达对基础电流水平和对毒蕈碱刺激的反应都有补偿作用，表明 Kir3.4-G247R 的功能在体内得到补偿，Calloe 等人对此进行了研究。（2007） 提出可能可以解释缺乏明确的临床表现。
穆尔蒂等人（2014） 在一名 38 岁时被诊断患有严重原发性醛固酮增多症的女性中发现了 G247R 突变（见 613677）。然而，非洲爪蟾卵母细胞的电生理学研究表明，高Na+浴液不会改变G247R通道的静息电位，突变体通道的通透性与高K+或高Na+浴液中的野生型相似，表现出典型的内向性。前者进行整流，而后者几乎没有可测量的电流。瞬时转染的 H295R 细胞的功能分析表明，G247R 的行为与野生型没有区别，显示基础或血管紧张素 II（106150） 诱导的醛固酮释放没有变化。穆尔蒂等人（2014） 得出的结论是，患者的醛固酮增多症还有另一个原因。
.0004 产生醛固酮的肾上腺腺瘤，体细胞
家族性醛固酮增多症，III 型，包括
KCNJ5、GLY151ARG
产生醛固酮的肾上腺腺瘤
Choi 等人在 22 例来自不相关的原发性醛固酮增多症（613677） 患者的产生醛固酮的肾上腺腺瘤（APA） 中，有 2 例发现了这种情况（2011） 在 KCNJ5 基因中的 Chr11:126,286,829 位置发现了体细胞 G 到 A 的转变，导致 gly151 到 arg（G151R） 的取代。
在来自维尔茨堡的原发性醛固酮增多症患者的 APA 中，Mulatero 等人（2012） 鉴定出体细胞 KCNJ5 G151R 突变。外周血种系 DNA 中不存在该突变。
家族性醛固酮增多症 III 型
在来自 2 个不相关家庭的早发性醛固酮增多症（HALD3; 613677） 受影响的个体中，Scholl 等人（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中 451G-A 转变的杂合性，导致 G151R 取代。在未受影响的家庭成员或 6,000 个对照染色体中未发现该突变。携带 G151R 突变的患者患有严重的螺内酯无反应性醛固酮增多症，这种醛固酮增多症随着年龄的增长而恶化，需要进行双侧肾上腺切除术。绍尔等人（2012） 指出，之前已在 86 个产生醛固酮的腺瘤（占所有 APA 的 23%）中检测到体细胞 G151R 突变。对转染的哺乳动物 293T 细胞进行的电生理分析表明，G151R 突变导致 Na+ 电导增加，但程度低于 G151E（600743.0005）。
.0005 醛固酮增多症，家族性，III 型
KCNJ5、GLY151GLU
在一对患有原发性醛固酮增多症的意大利母女中（HALD3; 613677），Mulatero 等人（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中 c.452G-A 转变的杂合性，导致选择性过滤器中的保守残基处发生 gly151-to-glu（G151E） 取代。转染 HEK 细胞的电生理分析表明，突变通道不再具有 K+ 选择性，但对 Na+ 和 K+ 具有类似的渗透性。通过 CT 扫描，两名患者的肾上腺表现正常，症状均通过药物得到控制。
Scholl 等人在来自 2 个患有早发性醛固酮增多症的不相关家庭的受影响个体中（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中 G151E 取代的杂合性。在未受影响的家庭成员或 6,000 个对照染色体中未发现该突变。携带G151E突变的患者对螺内酯有显着的反应，不需要进行肾上腺切除术； 1 名 G151E 携带者在使用螺内酯之前接受了肾上腺切除术，据报告肾上腺组织学正常。绍尔等人（2012） 指出，与 G151R 突变（600734.0004） 相比，在肾上腺腺瘤中未观察到 G151E，这表明 G151E 不能支持肾上腺细胞量增加的发展。转染哺乳动物293T细胞的电生理分析表明，G151E突变导致Na+电导比G151R大得多，从而导致快速Na（+）依赖性细胞致死。绍尔等人（2012）表明G151E突变致死率的增加限制了肾上腺皮质细胞质量和体内醛固酮增多症的严重程度，从而导致这些患者的表型较温和。
.0006 家族性醛固酮增多症，III 型
KCNJ5、ILE157SER
Charmandari 等人发现，一对患有严重醛固酮增多症（HALD3; 613677） 的母女需要进行肾上腺全切除术（2012） 鉴定了 KCNJ5 基因中 470G-T 颠换的杂合性，导致远离选择性过滤器的环 C 末端高度保守残基处的 ile157 到 Ser（I157S） 取代。共表达 Kir3.4 和 Kir3.1（KCNJ3; 601534） 通道的 HEK293T 细胞中的全细胞电压钳记录表明，与野生型相比，I157S 突变体 Kir3.4 通道选择性丧失且负反转电位较少。查曼达里等人（2012） 得出结论，通道孔附近的突变会导致 K+ 选择性丧失和 Na+ 电导增加，从而导致细胞膜去极化增加、Ca2+ 进入肾上腺球细胞的增加以及醛固酮合成增加。
.0007 醛固酮增多症，家族性，III 型
KCNJ5、GLU246LYS
Murthy 等人在一名 37 岁时被诊断患有原发性醛固酮增多症（HALD3; 613677） 的女性中，通过 CT 扫描和肾上腺静脉取样诊断出双侧肾上腺增生（2014） 鉴定了 KCNJ5 基因中 c.736G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 glu246 到 lys（E246K） 取代。非洲爪蟾卵母细胞的电生理学研究表明，高 Na+ 浴液中 E246K 通道显着去极化，而高 K+ 浴液中突变通道没有明显的校正；从高 K+ 浴溶液切换到高 Na+ 浴溶液显示 I-V 曲线几乎没有变化，证实了突变体通道中 K+ 选择性的显着损失。瞬时转染的 H295R 细胞中的功能分析表明，与野生型相比，E246K 突变体的血管紧张素 II（106150） 诱导的醛固酮释放增加了 2 至 3 倍。此外，转染E246K突变体的H295R细胞在培养48小时后表现出显着降低的活力。
